Tabel 6 Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Faktor

Tanggapan

-2/7

Lingkungan Lansia

Penurunan kecepatan metabolisme obat.

Pola Makan Merokok

Peningkatan laju metabolisme obat dengan pajanan terhadap insektisida Peningkatan laju metabolisme
obat Peningkatan laju metabolisme obat dengan protein tinggi/diet rendah karbohidrat Penurunan laju
metabolisme obat pada malnutrisi

Neonatus

Alkohol

Penelanan akut Penghambatan metabolisme obat Penelanan kronis Obat

Peningkatan kecepatan metabolisme obat Dapat meningkatkan atau menurunkan kecepatan

metabolisme
(induksi atau penghambatan enzim)

sirip, probenesid, dan salisilat dibawa melintasi sel tubulus ginjal melalui mekanisme transpor aktif
melawan gradien konsentrasi. Probenecid akan bersaing untuk mekanisme pembawa dengan penisilin,
sehingga menghambat klirens penisilin ginjal dan menyebabkan konsentrasi plasma meningkat.

Klirens ginjal beberapa obat dipengaruhi oleh pH urin. Hipotesis partisi pli telah dijelaskan di bagian
carlier.. Asam lemah seperti fenobarbiton dan salisil terionisasi oleh urin alkali. Hanya obat-obatan yang
tidak tergabung yang dapat diserap ke dalam tubuh melalui epitel tubulus ginjal. Demikian pula obat
dasar seperti amfetamin diekskresikan lebih cepat dalam urin asam. Urin dapat dibuat basa dengan
menggunakan natrium bikarbonat dan asam dengan amonium klorida, dan prinsip ini dapat membantu
dalam pengobatan overdosis obat,

Ekskresi billary obat-obatan

Obat dapat diekskresikan oleh sel hati ke dalam empedu. Mereka kadang-kadang diekskresikan tidak
berubah tetapi lebih sering kita konjugat (misalnya dengan asam glukuronat, sulfat atau glisin).
Asetilator metabolit polar. kemungkinan akan diekskresikan dalam empedu jika berat molekul mereka
melebihi 4181. Ekskresi empedu dapat berfungsi sebagai alternatif ekskresi ginjal pada pasien yang
fungsi ginjalnya terganggu, tetapi memang demikian. tidak mungkin bahwa ekskresi dalam empedu akan
sepenuhnya mengkompensasi sintetase asam defi-amino inevulinic, ciencies dalam ekskresi ginjal.

Beberapa obat diekskresikan dalam empedu dan kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik.
Misalnya, etiny steroid kontrasepsi. loestradiol diserap dari usus kecil membentuk konjugat sulfat dan
glukuronida di dinding usus dan hati. Sebagian besar metabolit ini diekskresikan melalui empedu ke
usus. Flora bakteri menghidrolisis konjugat ini untuk membebaskan etiniloestradiol bebas yang
kemudian tersedia untuk reabsorpsi; dengan demikian resirkulasi enterohepatik dapat dilihat sebagai
mekanisme untuk memperpanjang aksi obat.

Farmakogenetik
respon obat oleh pengaruh herediter. Tabel 8 menunjukkan bahwa

beberapa contoh melibatkan metabolisme obat sementara yang lain melibatkan a

variasi respon terhadap obat. Interaksi antara genetik

dan pengaruh lingkungan pada respon adalah salah satu peningkatan

Tabel 7 Obat yang diketahui dapat menghambat atau menginduksi metabolisme obat pada hunan

Inhibitor

allopurinol simetidin

Kloramfenikol Fenilbutazon

Barbiturat Carbamazepine Glutethimide

Fenitoin

Rifampisin
Sulthium

minat. Telah dihitung bahwa untuk fenilbutazon setidaknya dua pertiga dari variasi tingkat metabolisme
adalah karena pengaruh genetik dan sisanya karena pengaruh lingkungan. Contoh lain yang menarik
adalah bahwa sekitar 5 persen orang di Inggris Raya adalah bydroxylators of debrisoquine yang buruk
dan ketidakmampuan untuk memetabolisme obat ini memiliki dasar genetik. Pada populasi lain,
proporsi individu yang lebih kecil adalah metabolizer debrisoquine yang buruk (lihat asetilasi lihat di
bawah). Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa jika seseorang memiliki metabolisme debrisoquine yang
buruk, ia juga akan menjadi metabolisme lambat metoprolol, encainide dan phenformin. Nampaknya
hidroksilasi semua obat ini dilakukan oleh bentuk yang sama dari sitokrom P450 di hati. Kepentingan
klinis dari temuan ini belum sepenuhnya dieksplorasi, setidaknya sebagian, karena belum ada obat yang
menyiratkan

Cated dapat dianggap sebagai obat lini pertama dalam terapi. Pentingnya terapi variasi genetik dalam
konjugasi

dapat dilihat pada beberapa contoh yang ditunjukkan pada Tabel 8. Sejumlah obat seperti isoniazid,
procainamide dan hydralazine, dimetabolisme dengan asetilasi. Proses ini dilakukan oleh isoniazid yang
diwariskan secara autosomal resesif dan distribusi histograin menunjukkan pola bimodal. Pada populasi
Aukasia 60 persen populasi adalah asetilator, tetapi papan kejadiannya turun menjadi 10 persen.
Namun, dalam ras kimg Kanada hampir 100) persen populasi adalah asetat cepat, alasan variasi
geografis ini tidak diketahui. sekarang jelas bahwa asetilator lambat isoniazid lebih mungkin
mengembangkan efek toksik seperti neuropati perifer daripada asetilator cepat. Di sisi lain, pasien
tuberkulosis, yang menggunakan asetilator cepat, mungkin berespon kurang baik terhadap isoniazid jika
obat tersebut diberikan dua kali seminggu. Asetilator cepat tampaknya lebih mungkin mengembangkan
kerusakan hati setelah penggunaan isoniazid karena toksisitas ini disebabkan oleh metabolit
asetilhidrazin; asetilator cepat akan menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dari zat ini. Asetilator
lambat dari procainamide dan hydralazine lebih rentan untuk mengembangkan lupus eritematosus
sistemik daripada yang cepat.
Porfiria intermiten akut yang dipicu oleh obat-obatan seperti fenobarbiton. Penyakit ini diwariskan
sebagai autosomal dominan dan disebabkan oleh inducibility abnormal dari enzim &

Sekitar 100 juta orang di dunia berisiko mengembangkan hemolisis yang diinduksi obat karena
kekurangan glukosa 6-fosfat dehidrogenase dalam sel darah merah. Hemolisis dapat dipicu oleh
berbagai obat seperti primakuin, nitrofurantoin dan sulfonamid (lihat Tabel 9). Kondisi ini dibahas secara
rinci di Bagian 19. Hipertermia maligna adalah kondisi yang baru diketahui yang terjadi pada sekitar 1
dari 20.000 anestesi dan mungkin disebabkan oleh kelainan pengikatan kalsium oleh sarkolema otot.
Setelah penggunaan obat bius seperti halothane, suxamethonium atau nitrous oxide, suhu tubuh dapat
naik 2"C atau lebih per jam.

iklan I

10

Fi

Penggunaan terapeutik mengukur plasma

konsentrasi obat-obatan

Premis mendasar dalam farmakologi adalah bahwa intensitas dan durasi respons obat ditentukan oleh
konsentrasi obat di tempat kerja, yaitu reseptor. Karena konsentrasi obat dalam plasma biasanya dapat
diukur, penting untuk mengetahui apakah perubahan ini mencerminkan perubahan konsentrasi pada
reseptor. Untuk obat yang bekerja secara reversibel, pembentukan kompleks reseptor obat mengikuti
hukum aksi massa. Dengan demikian:

Kompleks Obat + Reseptor Obat-Reseptor

Pada kesetimbangan, laju pembentukan dan disosiasi kompleks reseptor obat adalah sama. Namun
demikian, banyak contoh ketika efek farmakologis tidak berhubungan dengan kadar plasma. dari obat.
Ada beberapa kemungkinan alasan untuk ini. Pertama, a

konsentrasi plasma adalah panduan yang lebih baik untuk efikasi dan potensi toksisitas daripada
pengamatan klinis murni walaupun hal ini harus selalu memainkan peran yang sangat penting dalam
penyesuaian dosis.

Kepatuhan pasien Salah satu masalah yang paling sulit dalam terapi adalah memutuskan apakah pasien
meminum obatnya sesuai resep. Sementara rezim dosis tertentu (misalnya, dosis tiga atau empat kali
sehari) dan karakteristik pasien tertentu (yang tua, mereka yang memiliki hubungan dokter/pasien yang
buruk) mempengaruhi kepatuhan yang buruk, banyak aspek dari area penting ini belum dieksplorasi.
Jika pasien berespon buruk terhadap suatu obat, akan berguna untuk memantau konsentrasinya dalam
cairan biologis, mis. plasma atau urin. Jika suatu obat memiliki waktu paruh yang relatif panjang dan
volume distribusi yang rendah dan tidak ada obat yang dapat dideteksi dalam plasma beberapa jam
setelah pemberian dosis, sulit untuk menghindari kesimpulan bahwa pasien belum meminum obat
tersebut.

Pengukuran obat (atau metabolit) dalam urin membantu membedakan antara pasien yang
memetabolisme obat dengan cepat dan yang tidak patuh. Yang pertama, konsentrasi metabolit urin
dalam waktu tertentu (misalnya 24 jam) harus memperhitungkan jumlah obat yang tertelan yang
ditentukan dan dapat diprediksi. Dalam beberapa situasi, perhatian kini difokuskan pada pengukuran
konsentrasi obat dalam air liur sebagai prosedur 'non-invasif'. Secara umum, konsentrasi obat dalam
saliva mencerminkan konsentrasinya yang tidak terikat dalam plasma, dan kadar saliva telah berhasil
digunakan dalam pemantauan terapi dengan difenilhidantoin, fenobarbiton, teofilin, dan isoniazid. Salah
satu kelemahan dari metode ini adalah jika obat memiliki efek pada aliran saliva, interpretasi
konsentrasi suliv-ari mungkin sulit. Konsentrasi saliva dapat, tentu saja, juga digunakan dalam
pemantauan berulang meskipun dalam bidang kepatuhan obat teknik ini mungkin paling banyak
digunakan. 1
Pasien dengan disfungsi ginjal atau hati Pada pasien dengan peningkatan disfungsi ginjal tetapi
membutuhkan terapi obat, obat yang diekskresikan terutama oleh ginjal dapat menimbulkan masalah
toksikologi. Contohnya adalah antibiotik aminoglikosida (menyebabkan penyakit telinga bagian dalam
dan juga disfungsi ginjal lebih lanjut) dan digoksin (menyebabkan mual, muntah, dan aritmia).

Penanganan banyak obat pada pasien hepatitis atau sirosis dapat diubah oleh penyakit, terutama jika
obat ini mengalami metabolisme fase 1. Jadi klirens teofilin dan fenitoin (obat dengan indeks terapeutik
rendah) berkurang pada siri. hosis dan pemantauan adalah wajib.

Overdosis obat Jika prosedur definitif seperti hemodialisis atau dialisis peritoneal harus dilakukan untuk
intoksikasi dengan obat-obatan seperti fenobarbiton atau salisilat, sebaiknya periksa kemanjuran
nanoeuvre, c.g. pemantauan konsentrasi plasma. Dalam kasus keracunan dengan parasetamol,
konsentrasi plasma di atas 200 pg/ml pada 4 jam atau 50 pg/ml pada 12 jam setelah menelan overdosis
merupakan indikasi untuk pemberian antagonis spesifik seperti n-asetil sistein (Gbr.8) .

Obat yang konsentrasi plasmanya harus dipantau

Antikonvulsan

Fenitoin adalah obat yang sulit digunakan karena kapasitas metabolismenya yang terbatas, yaitu jika
dosis digandakan, konsentrasi plasma dapat meningkat enam kali lipat. Sekarang sudah mapan bahwa
pemantauan

Gbr. 8 Hubungan antara konsentrasi parasetamol rencana pada waktu setelah menelan kerusakan hati
setelah overdosis parasetamol. Pengobatan dengan senyawa sulphydryl seperti -acetyl cysteine
ditunjukkan dengan nilai di atas garis padat. (Setelah Prescou, L. F. (1981). Overdosis obat dan
keracunan. Dalam Terapi obat, edisi ke-2 (ed. G. S. Avery). p. 263. Adis Press, Sydney.)
konsentrasi plasma fenitoin sangat membantu secara klinis dan menyesuaikan dosis untuk membawa
konsentrasi plasma ke kisaran 10-20 µg/ml akan mengurangi frekuensi fit pada sebagian besar pasien
dan akan mengurangi toksisitas obat. Beberapa pasien epilepsi akan memiliki kontrol epilepsi yang baik
pada konsentrasi plasma di luar kisaran ini (misalnya pasien gagal ginjal, lihat di atas). Masalah utama
dengan plicnytoin mungkin adalah underdosis. Pekerja di Swedia menunjukkan pada serangkaian pasien
epilepsi yang menggunakan fenitoin bahwa lebih dari 50 persen memiliki konsentrasi plasma di bawah
kisaran terapeutik, baik karena kepatuhan yang buruk atau metabolisme yang cepat.

Tidak ada bukti persuasif bahwa pemantauan kadar plasma fenobarbiton memiliki nilai klinis. Kasus
dapat dibuat untuk memantau kadar karbamazepin dalam plasma (rentang terapeutik 2-6 jm/ml, efek
toksik terlihat di atas 8 pg/ml), meskipun keberadaan metabolit aktif dapat membuat data tersebut lebih
sulit untuk ditafsirkan. Ethosuximide (konsentrasi plasma terapeutik 40-80 pg/ml, efek toksik di atas 100
g/ml) juga dipantau meskipun diperlukan pengalaman yang lebih luas untuk memastikan nilainya (Tabel
10).

Obat kardiovaskular

Untuk memeriksa kepatuhan dan menyesuaikan dosis pada pasien dengan gagal ginjal, pemantauan
konsentrasi plasma digoksin telah dilakukan

zat terapeutik dapat bertindak setidaknya sebagian melalui metabolit, mis. aktivitas siklofosfamid, agen
sitoksik, mendaur ulang dalam satu atau lebih metabolit yang terbentuk dari zat induk oleh sistem enzim
mikrosomal hati. a-Methyldopa, agen antihipertensi bekerja melalui a-methylnoradrenaline yang
merupakan dua langkah yang dikeluarkan dari obat induk. Procainamide, agen antiaritmia, memiliki
metabolit aktif N-acetyl procainamide. Kedua, obat dapat bekerja secara ireversibel, yaitu jumlah obat
aktif yang melekat pada reseptor tidak berhubungan dengan konsentrasi plasma keadaan tunak. Obat-
obatan semacam itu sering menempel pada reseptornya dan kemudian berikatan secara kovalen
dengannya. Sejumlah kecil obat tetap menempel di tempat ini lama setelah sisa obat hilang dari tubuh.
Obat-obatan tertentu bekerja secara non-reversibel tanpa berikatan secara kovalen, tetapi obat-obat
tersebut terikat begitu erat pada reseptor sehingga obat-obatan tersebut tetap berada di tempatnya
setelah konsentrasi obat yang tidak terikat menurun ke tingkat yang tidak dapat diukur dengan teknik
analitik kami saat ini. Obat-obatan yang tidak dapat dibalik secara inheren berbahaya karena efeknya
cenderung menumpuk meskipun obatnya mungkin tidak. Ketiga, metode pengujian untuk konsentrasi
obat dalam plasma mungkin tidak sensitif untuk mencerminkan kumpulan obat yang penting, seperti
untuk guanethidine yang disimpan dalam saraf adrenergik. Dalam kasus seperti itu mungkin berguna
untuk analisis kinetik berdasarkan konsentrasi obat plasma dan memeriksa ekskresi urin karena
mencerminkan kinetika obat dalam plasma.

Jadi ada beberapa prasyarat untuk menggunakan konsentrasi plasma Pada pasien dengan penyakit yang
mengganggu pengikatan protein plasina

konsentrasi obat untuk memantau efek klinis.

1. Obat harus bekerja dengan mekanisme reversibelu.

2. Obat tidak boleh memiliki metabolit aktif. 3. Konsentrasi obat yang tidak terikat dalam plasma harus
mencerminkan konsentrasi obat yang tidak terikat pada tempat reseptor. Untuk obat-obatan dengan
volume distribusi kecil yang tampak, masuk akal untuk menggambarkan konsentrasi plasma yang
mewakili jumlah obat dalam tubuh. Untuk obat dengan volume distribusi yang besar, hubungan antara
kadar plasma dan total obat mungkin lebih renggang dan sulit dipastikan. Tingkat jaringan obat mungkin
lebih penting sebagai penentu efek.

4. Perkembangan toleransi pada tempat reseptor seharusnya tidak menjadi masalah penting seperti
pada barbiturat dan etil alkohol. 5. Efek farmakologi obat harus dicatat secara akurat. Meskipun
pengukuran kadar obat dapat menimbulkan masalah teknis tertentu, hal ini biasanya dapat larut.
Pertanyaan pengukuran efek obat jauh lebih menantang. Untuk obat-obatan psikotropika, 'skala
peringkat yang menggunakan penilaian subjektif dan objektif mungkin harus digunakan. Timbangan
analog visual untuk obat-obatan seperti analgesik atau obat antiradang juga dapat digunakan (lihat
Gambar 7). Bahkan pengukuran a

titik akhir fisiologis seperti tekanan darah dapat menimbulkan masalah

lem. Haruskah tekanan darah berbaring atau berdiri digunakan, sistolik atau

diastolik dan jika yang terakhir, bunyi Korotkoff plase 4 atau fase 5?

Apa yang diukur-konsentrasi plasma total atau bebas

konsentrasi? Pada prinsipnya, itu adalah obat bebas (tidak terikat) yang berada dalam kesetimbangan
akan situs reseptor. Ada variasi dalam pengikatan obat dengan protein plasma, meskipun ini biasanya
kecil dibandingkan dengan perbedaan yang terjadi pada tingkat metabolisme obat, menunjukkan bahwa
dalam banyak kasus pengukuran konsentrasi obat total

memadai. Namun, ada beberapa batasan untuk ini.

Ketika lebih dari satu obat diberikan Perpindahan satu obat dengan yang lain mengarah pada
peningkatan (walaupun sementara) konsentrasi obat bebas dan ketika ini dipantau, korelasi yang lebih
baik diperoleh antara konsentrasi bebas daripada konsentrasi total dan efek.

Fraksi yang tidak terikat dari diphenylhydantoin secara nyata meningkat pada uremia. Telah ditemukan
bahwa penderita epilepsi dengan uremia berespon baik secara terapeutik maupun dalam hal efek
samping pada konsentrasi plasma total diphenylhydantoin yang jauh lebih rendah daripada penderita
epilepsi tanpa penyakit ginjal.

Obat-obatan tertentu cenderung terlokalisasi di dalam sel darah merah Propranolol am chlorthalidone
memiliki konsentrasi di dalam sel darah merah jauh lebih tinggi daripada di plasma, sedangkan klorokuin
secara ekstensif terkonsentrasi di sel darah putih. Apakah efek-untuk-obat seperti ini lebih terkait
dengan tingkat darah total daripada tingkat plasma masih harus dieksplorasi dalam banyak kasus.

Indikasi untuk pemantauan obat dalam plasma

Pemantauan terapi Untuk beberapa obat, lebih sulit menilai efek klinis obat daripada memantau
konsentrasi plasma. Hal ini tidak berlaku untuk obat-obatan seperti agen antihipertensi, antikoagulan,
dan agen hipoglikemik di mana pengamatan klinis (tekanan darah) atau tes laboratorium sederhana
(waktu proth rombin atau gula darah) harus selalu menjadi dasar penyesuaian deskripsi. Untuk obat-
obatan yang memiliki rasio terapeutik sempit (e.p lithium) atau menunjukkan kinetika tergantung dosis
(misalnya diphenylhdantoin).

Prinsip farmakologi klinis dan terapi

bagaimana menjadi berharga. Ada banyak kontroversi tentang bagaimana konsentrasi digoksin plasma
harus diukur dalam praktek klinis rutin. Digitoxin, tidak seperti digoksin, dimetabolisme oleh ver, bukan
diekskresikan oleh ginjal. Di pusat-pusat se ini digunakan sebagai alternatif digoksin pada pasien dengan
gagal ginjal. Peran glikosida digitalis dalam penatalaksanaan jangka panjang gagal jantung kongestif
adalah sumber perdebatan yang berkelanjutan, meskipun pandangan konsensus sekarang tampaknya
bahwa terapi digoksin jangka panjang pada pasien dengan ritme sian memang meningkatkan curah
jantung dan kapasitas olahraga. Pada pasien dengan fibrilasi atrium tidak ada pertanyaan tentang
nilainya tetapi ketika pasien berada dalam ritme sinus, terapi diuretik mungkin lebih tepat untuk
monoterapi jangka panjang.

Procainamide lebih sedikit digunakan sebagai obat antiaritmia dibanding sebelumnya. Meskipun
konsentrasi plasma terapeutik telah disarankan, keberadaan metabolit aktif N-acetyl procainamile
dalam plasma mempertanyakan nilai pengukuran hanya obat yang tidak berubah. Reservasi serupa
berkaitan dengan lignocaine. Pentingnya metabolit aktif masih harus diklarifikasi dalam pemantauan
terapi rutin.

Bronkodilator

Banyak penelitian telah mengkonfirmasi nilai pemantauan konsentrasi teofilin plasma pada pasien asma,
terutama pada anak-anak. Dengan perhatian untuk menjaga konsentrasi plasma dalam kisaran yang
ditentukan, teofilin semakin terbukti sebagai obat lini pertama yang paling berharga dalam terapi asma.
Kisaran terapeutik adalah antara 10 dan 20 pg/ml.

Obat sistem saraf pusat

Litium, yang digunakan dalam penatalaksanaan mania dan psikosis manik-depresif, memiliki indeks
terapeutik yang rendah. Ditangani oleh tubuh dengan cara yang mirip dengan natrium, pemantauan
konsentrasi plasma telah terbukti wajib untuk penggunaan yang optimal. (Kisaran terapeutik adalah 0,5-
1,5 mmol/l.) Penggunaan bersama diuretik telah terbukti menyebabkan gangguan konsentrasi plasma.
Ada kemungkinan kuat lebih lanjut bahwa terapi jangka panjang dengan lithium dapat menyebabkan
disfungsi ginjal membuat pemantauan kadar plasma menjadi lebih penting.

Meskipun beberapa penyelidikan penelitian berkualitas tinggi telah menunjukkan nilai pengukuran
konsentrasi plasma nortriptyline, hal ini belum mencapai status rutin. Masalah dengan pemberian
antilepresan adalah kisaran tingkat metallisme antar-individu yang luas, kurangnya pemantauan efek
klinisnya, durasi yang lama (kadang-kadang tiga atau empat minggu) sebelum respons optimal diperoleh
setelah memulai terapi. dan jendela terapeutik yang relatif sempit di mana manfaat maksimal terlihat.
Antibiotik

Seperti disebutkan di atas, antibiotik aminoglikosida, mis. gentamisin, diekskresikan oleh ginjal. Pada
gagal ginjal, akumulasi dapat menyebabkan ototoksisitas dan kerusakan ginjal lebih lanjut kecuali
dilakukan penyesuaian dosis yang tepat.

Obat yang diminum overdosis

Faracetamol menyebabkan kerusakan hati ketika dikonsumsi secara berlebihan. Sebuah nomogram
telah dibuat (Gbr. 8) menggunakan konsentrasi plasma relatif terhadap waktu setelah pemberian dosis
sebagai dasar untuk memutuskan apakah pemberian antagonis, mis. n-asetil sistein atau metionin, harus
diberikan untuk mencegah hepatotoksisitas,

Efek penyakit pada respon obat

Sebagian besar studi awal obat baru dilakukan pada sukarelawan dan hasilnya kemudian diterapkan
pada pasien yang mungkin memiliki berbagai penyakit seringkali sangat berbeda dari obat yang
dirancang untuk itu. Dalam beberapa kasus, adanya penyakit dapat mengubah daya tanggap jaringan
terhadap obat: misalnya, hipokalemia g meningkatkan toksisitas digitalis, obat mirip morfin memiliki
efek depresan SSP yang lebih besar pada pasien dengan sirosis hati.

hati. Namun, informasi yang paling andal di bidang ini adalah reiste

efek penyakit pada farmakokinetik obat.

Penyerapan obat pada penyakit

Proses penyerapan obat biasanya sangat efisien sehingga penyakit jarang memiliki banyak efek. Jika
pengosongan lambung tertunda, kecepatan absorpsi obat akan melambat tetapi jumlah dra yang
diserap tidak akan berubah. Ini mungkin berarti penundaan efek obat, tetapi sedikit perubahan efek
secara keseluruhan. Pengosongan gtrik yang tertunda dapat menyebabkan kegagalan terapeutik dengan
kebocoran sebagian karena obat dimetabolisme di lambung, dinding meninggalkan lebih sedikit untuk
diserap oleh transpor aktif di usus kecil. Pada pasien dengan sindrom malabsorpsi, absorpsi obat
mungkin tertunda, tetapi tampaknya penyakit ini harus sangat parah sebelum terjadi perubahan
signifikan secara klinis pada absorpsi keseluruhan. Dalam beberapa kasus sindrom malabsorpsi karena
kasus celiac d sebenarnya dapat menyebabkan peningkatan penyerapan obat dan toksisitas yang lebih
besar. Misalnya, etinil estradiol terkonjugasi secara ekstensif di dinding usus dengan sulfat dan kapasitas
konjugasi ini berkurang pada penyakit coeline. Dengan demikian, metabolisme lintas pertama obat ini
oleh dinding usus berkurang pada penyakit celiac yang menyebabkan peningkatan bioavailabilitas
sistemik.

Distribusi obat pada penyakit

Seperti dijelaskan di atas, distribusi obat ke tempat kerja, penyimpanan atau eliminasi terutama
dipengaruhi oleh karakteristik fisik kimia obat dan flok darah regional. distribusi obat yang pk-nya
mendekati pk plasma. Ini dapat berkontribusi pada efek yang berkurang dan penyerapan lignokain oleh
miokard dalam keadaan asidosis. Pengurangan aliran darah pada gagal jantung atau setelah infark
jantung juga dapat mempengaruhi distribusi obat.

Pengikatan protein juga dipengaruhi oleh penyakit. Pada hipoalemia berat, seperti yang mungkin terjadi
pada pasien dengan sindrom nefrotik, atau dengan sirosis, pengikatan obat asam dalam plasma akan
berkurang. Pengikatan protein obat asam juga berkurang pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Ketika hal ini menjadi berkurang: jumlah senyawa endogen dipertahankan dalam plasma bersaing
dengan obat untuk tempat pengikatan pada albumin plasma Obat-obatan seperti fenitoin, warfarin,
fenilbutazon, sulphona mides dan salisilat, menunjukkan penurunan pengikatan albumin pada pasien
dengan gangguan ginjal . Salah satu implikasi dari temuan ini adalah dalam interpretasi data konsentrasi
plasma. Fenitoin diukur dalam plasma sebagai konsentrasi total (yaitu ikatan bebas! yang konsentrasi
bebasnya adalah bagian yang aktif secara farmakologis. Jika dalam kondisi normal konsentrasi plasma
total diinginkan 15 pg/m2, maka konsentrasi bebas akan menjadi sekitar 1 pg/ml. Namun, pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal, konsentrasi bebas 1 pg/ml dapat dicapai pada konsentrasi plasma total
hanya 7,5 pg/ml atau kurang. Dalam keadaan ini,

jelas penting untuk mengurangi dosis yang diberikan. Pengikatan protein obat dasar tidak terganggu
pada gagal ginjal. Namun, pada keadaan inflamasi, obat dasar (misalnya propranolol, klorpromazin,
kuinidin, atau imipramin) akan terikat lebih luas karena peningkatan konsentrasi glikoprotein dalam
plasma.
Metabolisme obat pada penyakit

Karena hati adalah organ utama metabolisme, tidak terlalu mengejutkan untuk menemukan bahwa
penyakit hati menyebabkan gangguan metabolisme obat. Secara umum, penyakit hati perlu cukup
ekstensif sebelum metabolisme obat dipengaruhi karena kapasitas cadangannya yang besar. Sekarang
diketahui bahwa metabolisme obat pada keadaan sakit akan sangat bergantung pada karakteristik
farmakokinetik obat. Dalam hal izin bepatik mereka. obat-obatan dapat memiliki sifat klirens tinggi atau
klirens rendah. Rasio ekstraksi di seluruh hati obat klirens tinggi i besar dan kemampuan hati untuk
eliminasi