KEADAAN PATOLOGIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN PENINGKATAN

RESIKO INTERAKSI OBAT YANG MERUGIKAN

PENYAKIT HATI
Konsentrasi tertinggi sebagian besar sitokrom P450 yang bertanggung jawab untuk
metabolisme obat ada di hati dan aktivitas enzim ini dapat berkurang pada penyakit hati.
Secara khusus, CYP2C19 lebih sensitif terhadap penyakit hati daripada sitokrom lainnya
sementara enzim fase II paling tidak terpengaruh oleh penyakit hati.
 Penyebab
Jenis penyakit hati yang dapat mempengaruhi metabolisme obat antara lain:
• Steatosis (penyakit hati berlemak) dan steatohepatitis—alkohol dan nonalkohol
• Hepatitis—menular dan tidak menular
• Sirosis dan sirosis bilier primer
• Karsinoma hepatoseluler
 Patofarmakologi
Kelas obat menentukan obat mana yang paling terpengaruh oleh penyakit hati:
• Obat kelas I (kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi)—farmakokinetik ditentukan oleh
metabolisme enzimatik.
• Obat kelas II (permeabilitas tinggi, kelarutan rendah)—enzim dan transporter penting.
• Obat kelas III (kelarutan tinggi, permeabilitas rendah)—pengangkut lebih penting.
Obat kelas I paling terpengaruh oleh penyakit hati, kelas II terpengaruh sedang dan kelas III
paling sedikit terpengaruh (walaupun pembersihannya dapat diubah oleh insufisiensi ginjal,
yang sering terjadi bersamaan dengan gagal hati).
Dosis obat pada pasien dengan penyakit hati adalah kompleks; misalnya, metabolisme hati
antibiotik seperti fluoroquinolones dan flukloksasilin terhambat oleh gagal hati, meskipun
pengurangan setidaknya 90% dari kapasitas metabolisme hati harus terjadi secara substansial
mempengaruhi pembersihan obat.
 Penilaian Tingkat Keparahan Penyakit Hati
Implikasi klinis:
• Obat-obatan dengan indeks terapeutik yang luas dan eliminasi hati yang terbatas (<20%)
paling sedikit dipengaruhi oleh penyakit hati.
• Obat dengan rentang terapi luas yang mengalami metabolisme hepatik ekstensif harus
digunakan dengan hatihati. Interval dosis harus ditingkatkan atau dosis total dikurangi
(misalnya, carvedilol)
. • Obat dengan indeks terapi sempit memerlukan penyesuaian dosis (dikurangi hingga 50%)
dan pemantauan yang sering (pada <48 jam).
 • Bioavailabilitas oral obat dengan rasio ekstraksi hati yang relatif tinggi dapat meningkat
untuk mencapai konsentrasi toksik pada pasien dengan penyakit hati kronis; dosis yang
dikurangi harus diberikan.
• Fraksi obat yang tidak terikat dengan ekstraksi hepatik rendah dan ikatan protein derajat
tinggi (>90%) dapat meningkat secara bermakna pada pasien dengan penyakit hati kronis.
Evaluasi PK harus didasarkan pada konsentrasi darah/plasma yang tidak terikat, dan
penyesuaian dosis mungkin diperlukan meskipun konsentrasi total darah/plasma berada
dalam kisaran normal. Metode yang tersedia untuk penentuan simultan total dan konsentrasi
plasma obat bebas (Nilsson et al., 2001).
• Eliminasi obat yang sebagian diekskresikan dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal dapat
terganggu pada pasien dengan sindrom hepatorenal. Sadarilah bahwa perkiraan klirens
kreatinin secara signifikan melebih-lebihkan laju filtrasi glomerulus (GFR) pada pasien ini.
Dosis yang dikurangi harus diberikan.
 Transplantasi Hati
Transplantasi hati mungkin tidak segera menyelesaikan perubahan metabolisme pada
penerima. Pasien pasca transplantasi hati (PLT) memiliki kelainan cairan, elektrolit, , dan
nutrisi serta disfungsi saluran empedu.

GAGAL GINJAL
Gagal ginjal akut dan atau kronis mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, dan
eliminasi obat.
Relevansi klinis:
Gagal ginjal telah terbukti meningkatkan konsentrasi plasma
• Nimodipin (alkilasi CYP3A4)—87%
• Verapamil (demetilasi CYP3A4)—34%
• Deakilasi/sulfasi Metotclopramide (CYP2D6)—66%
• Desmethyldiazepam (hidroksilasi CYP2C9)—50%
• Hidroksilasi Warfarin CYP2C9—50%
Pada manusia, gagal ginjal dikaitkan dengan penurunan klirens nonrenal dari
beberapa obat:
• Kaptopril 50%
• Morfin 40%
• Prokainamid 60%
• Imipenem 58%
 PENYAKIT KARDIOVASKULAR
Gagal jantung dikaitkan dengan sejumlah perubahan pada metabolisme dan
transportasi protein:
• Gagal jantung diekspresikan CYP11B1 dan 11B2 (tidak terdeteksi pada jantung manusia
normal). Peningkatan CYP11B2 mRNA jantung dikaitkan dengan peningkatan fibrosis
miokard dan keparahan disfungsi ventrikel kiri pada pasien dengan gagal jantung.
• Peningkatan regulasi pada ekspresi gen CYP2J2, 1B1, 2E1, 4A10, dan 2F2 dilaporkan pada
gagal jantung.
• Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar TNF-alfa dan IL-6 dalam sirkulasi
pada pasien dengan gagal jantung kongestif berbanding terbalik dengan aktivitas CYP2C19
dan CYP1A2.1
• Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan regulasi selektif yang bergantung pada penyakit
dari transporter karnitin berafinitas tinggi, OCTN2, pada pasien dengan kardiomiopati
dilatasi, sedangkan OCT(N) lainnya tidak terpengaruh.
• Pelepasan sitokin jantung dapat mempengaruhi ekspresi OCTN2 selama kardiomiopati yang
berhubungan dengan inflamasi
Polimorfisme genetik DME umumnya dikaitkan dengan gagal jantung dan hipertensi.
Sebuah studi pada subjek Jepang melaporkan bahwa pembawa tipe liar CYP2C9 memiliki
tekanan darah sistolik yang lebih rendah setelah terapi losartan (yang dimetabolisme menjadi
metabolit aktif EXP3174) daripada terapi PMs.

KEGEMUKAN
Obesitas adalah adanya kelebihan jumlah lemak tubuh.
Kriteria yang berbeda digunakan untuk mendefinisikan obesitas:
• Indeks massa tubuh (BMI)
• Lingkar pinggang
• Pada anak-anak
• Berat > persentil ke-95
• Persentase lemak tubuh di atas 25% pada anak laki-laki dan di atas 32% pada anak
perempuan
• Berat badan setidaknya 20% lebih tinggi dari kisaran berat badan yang sehat untuk anak
atau remaja dengan tinggi tersebut
Implikasi klinis:
Tidak ada parameter dosis (misalnya, air tubuh total [TBW], BSA) yang dapat
mengontrol berat badan secara optimal untuk obat-obatan bahkan dari kelas yang sama.
 Prinsip-prinsip peresepan yang lebih aman meliputi:
• Dosis yang direkomendasikan didasarkan pada data farmakokinetik yang diperoleh dari
individu dengan berat badan normal
• Perlu diketahui bahwa penyakit penyerta pada penderita obesitas dapat mempengaruhi
fungsi organ yang terlibat dalam eliminasi obat (ginjal, hati).
• Dosis obat yang larut dalam lemak pada berat badan sebenarnya (remifentanil adalah
pengecualian).
• Dosis obat yang larut dalam air pada berat badan ideal (BBLR) atau berat badan tanpa
lemak (BBLR).
 Perubahan PK setelah Bedah Bariatrik
Peningkatan permintaan untuk operasi bariatrik telah eksponensial (~ 180.000 operasi
dilakukan setiap tahun di Amerika Serikat). Prosedur bervariasi, misalnya,
• Restriktif (ikatan lambung, gastroplasti)
• Restriktif dengan keterbatasan kapasitas pencernaan (gastrektomi lengan)
• Restriktif/malabsorptif (bypass lambung)
• Murni malabsorpsi (pengalihan biliopankreatik, jejunoileal bypass-jib)
Mereka yang terkait dengan pengalihan usus mengganggu penyerapan obat karena
perubahan pH usus dan hampir semua agen oral diserap secara maksimal di usus kecil.
Prosedur yang paling umum dilakukan adalah bypass lambung Roux-en-Y. Perubahan PK
yang terjadi pasca operasi bariatrik antara lain sebagai berikut.
• Meningkatkan pH lambung seharusnya
• Meningkatkan kelarutan obat yang lebih basa (menjadi kurang terionisasi)
• Menurunkan kelarutan obat yang lebih asam (lebih terionisasi)
• Mengurangi disintegrasi bentuk sediaan padat dari beberapa obat. Pengurangan substansial
dapat terjadi, yang mungkin memerlukan peningkatan dosis yang diberikan
• Penurunan motilitas lambung yang mengurangi pencampuran lambung, yang penting untuk
disintegrasi obat:
o Obat dengan sifat disolusi lambat (pelepasan berkelanjutan atau preparat salut
enterik) lebih mungkin menunjukkan ↓ penyerapan.
• Bypass usus halus proksimal mengurangi bioavailabilitas beberapa oba:.
o Pencampuran terbatas obat yang sangat lipofilik dengan asam empedu
o Peningkatan pengaruh relatif Pgp (ekspresi Pgp meningkat dari usus halus
proksimal ke distal)
• Perhatikan bahwa sebagian besar efek ini cenderung mengurangi kadar obat dalam darah
yang akan menyebabkan kegagalan terapi daripada DDI. Namun, ADI dapat terjadi jika
tingkat obat yang menginduksi metabolisme obat lain berkurang (menghasilkan peningkatan
konsentrasi obat kedua); juga, banyak prosedur baratric akhirnya dibalik, yang dapat
menyebabkan peningkatan kosentrasi beberapa obat.
 MALNUTRISI
Kekurangan energi protein (KEP) mempengaruhi proporsi yang tinggi dari bayi dan
pra-anak, terutama di negara berkembang (Afrika, Asia, Amerika Latin, dan wilayah
Karibia). Spektrum klinis berkisar dari kurus, marasmus, dan marasmic-kwashiorkor hingga
kwashiorkor. Lansia di wilayah ini juga sangat rentan terhadap KEP. Sekitar 70% dari anak-
anak kurang gizi di dunia tinggal di Asia. Hampir 11 juta anak (di bawah 5 tahun) di negara
berkembang meninggal setiap tahun karena penyakit. PEM secara langsung atau tidak
langsung menyumbang sekitar setengah dari kematian ini. Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) memperkirakan bahwa pada tahun 2015, prevalensi KEP di seluruh dunia akan
menjadi 17,6%—dengan sebagian besar pada orang yang tinggal di negara berkembang di
Asia selatan dan Afrika sub-Sahara.
Biaya malnutrisi terkait penyakit lebih dari £13 miliar per tahun di Inggris
berdasarkan angka prevalensi malnutrisi tahunan dan biaya terkait perawatan kesehatan dan
sosial. Setiap saat, lebih dari 3 juta orang di Inggris berisiko kekurangan gizi dengan hampir
93% tinggal di masyarakat.
 Farmakokinetik pada Malnutrisi
Anak dengan gizi buruk memasuki keadaan fisiologis yang dikenal sebagai adaptasi
reduktif. Proses penghematan energi ini menyebabkan fungsi jantung, ginjal, dan
metabolisme menurun 25% dari normal. Malnutrisi menyebabkan perubahan tak terduga
pada konsentrasi obat bebas yang berkontribusi signifikan terhadap ADI
Relevansi klinis:
1. Seringkali ada kebutuhan untuk mengurangi dosis obat karena due ↓ kadar CYP
mikrosomal hati.
2. ↑ V d obat yang larut dalam air menghasilkan konsentrasi darah puncak yang lebih rendah.
3. Pengurangan massa adiposa dan massa tubuh tanpa lemak ↑ konsentrasi obat yang larut
dalam lemak pada target organ.
4. Edema berat (lebih dari 30% berat badan) dan syok dapat menurunkan bioavailabilitas
obat intramuskular (IM).
5. Albumin plasma dan fraksi glikoprotein untuk pengikatan obat menurun, menghasilkan
peningkatan substansial dalam fraksi obat bebas plasma dari obat yang sangat terikat protein
dengan kemungkinan risiko peningkatan toksisitas obat.

PENYAKIT PERAWATAN DAN INFEKSI

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa metabolisme dan transportasi obat

terganggu selama infeksi terutama karena penurunan ekspresi gen dari enzim dan transporter
terkait. Proses inflamasi mempengaruhi metabolisme, distribusi, dan eliminasi obat tertentu.
• Perubahan ekspresi, aktivitas transporter obat, dan enzim metabolisme dalam sel epitel hati
dan usus mempengaruhi bioavailabilitas.
• Perubahan kadar sitokrom P450 dan pengangkut obat (seperti Pgp) setelah peradangan di
otak, usus, dan plasenta memengaruhi terapi obat dalam berbagai pengaturan klinis. Obat-
obatan yang paling terpengaruh adalah mereka yang sepenuhnya bergantung pada P450 atau
Pgp atau pada kedua jalur disposisi, terutama bila diberikan kepada individu dengan beberapa
gangguan karena adanya metabolisme alel. Dalam skenario ini, pemberian obat berulang atau
terus menerus seringkali dapat melebihi kapasitas metabolisme tubuh yang mengakibatkan
konsentrasi obat bebas yang lebih tinggi, sering terjadinya manifestasi toksik, dan
peningkatan risiko DDI.
 Infeksi Gram-Positif
• Pasien yang menderita bakteremia gram positif (misalnya, pseudomonasomo atau
Stafilokokus menulartions) mengalami peningkatan dalam V d, sehingga pengenceran agen
antimikroba dalam plasma dan ECF dapat terjadi, memerlukan pemantauan yang
cermat/sering dari rejimen dosis.
• Komponen bakteri gram positif: asam lipoteichoic menurunkan regulasi ekspresi gen dari
beberapa DME fase I dan fase II pada tikus.

• Streptokokus pneumonia menurunkan klirens benzokain (antipirin)

 Infeksi Gram-Negatif
• Endotoksin lipopolisakarida (LPS) menurunkan regulasi ekspresi dan aktivitas DME hati,
usus, dan ginjal utama pada beberapa spesies hewan, bergantung pada rute pemberian.
• Data terbaru dari Jaringan Keamanan Kesehatan Nasional AS menunjukkan bahwa bakteri
gram negatif bertanggung jawab atas lebih dari 30% infeksi yang didapat di rumah sakit.
• Di unit perawatan intensif (ICU) di Amerika Serikat, bakteri gram negatif menyumbang
sekitar 70% dari infeksi ini.
• Injeksi LPS pada hewan dan manusia mengubah parameter PK (↑ C maksimal), (↑ AUC) (↓
pembersihan) dari beberapa obat seperti cisplatin, benzokain (antipirin), teofilin,
hexobarbital, gentamicin, dan vankomisin.
 Infeksi virus
• Sering merangsang sistem kekebalan tubuh, melepaskan berbagai mediator inflamasi dari
sel-sel kekebalan.
• ↓ Tingkat CYP1A2 hati terdeteksi pada anak-anak dengan infeksi virus saluran pernapasan
atas.
• Bukti penurunan regulasi ekspresi dan aktivitas CYP2E1 ginjal dan CYP3A2 dan CYP2C11
hati, dan induksi ekspresi protein CYP4A.
• Pasien terinfeksi HIV yang memakai ART yang terdiri dari banyak obat dilaporkan telah
menyebabkan induksi dan penekanan pengangkut obat.
 Peradangan
Metabolisme
• Enzim sitokrom P450 hati dan usus diregulasi oleh sitokin proinflamasi (misalnya, TNF, IL-
1, IL-2, dan IL-6), amina vasoaktif (histamin), dan peptida (bradikinin).
• Stres oksidatif juga berperan dalam penurunan regulasi enzim CYP (CYP3A11, 1A1, dan
2E1).
Distribusi
• Perubahan selama SSP lokal dan respon inflamasi sistemik dikaitkan dengan hilangnya
ekspresi protein transporter obat Pgp dalam sawar darah-otak. Hal ini memungkinkan tingkat
obat yang biasanya diangkut keluar dari otak oleh Pgp meningkat dan menyebabkan
toksisitas SSP. Pengangkut penghabisan obat Pgp adalah komponen utama dari penghalang
permeabilitas obat darah-otak yang membatasi akumulasi beberapa obat di SSP. Pengurangan
fungsi Pgp dapat meningkatkan risiko DIs berbahaya atau toksisitas yang dihasilkan oleh obat
kerja SSP, seperti morfin dan metabolit aktif biologisnya.
Eliminasi
• Fungsi fisiologis, seperti GFR dan ekskresi Na+ diubah seperti aliran darah ke organ
ekskresi utama (hati, ginjal), yang menyebabkan penurunan klirens obat.
Farmakodinamika
• Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa peradangan tidak mempengaruhi PD obat
meskipun ada dugaan perubahan fungsi reseptor atau pengikatan ligan reseptor. Peningkatan
permeabilitas imipenem cenderung menyebabkan kejang (lebih jarang atau tidak ada dengan
penisilin).
1. Signifikansi klinis lebih besar untuk obat dengan indeks terapeutik rendah. Epidemi
influenza tahun 1980 di Seattle mengakibatkan beberapa anak kecil yang menerima teofilin
setiap hari sebagai pengobatan profilaksis untuk asma dirawat dengan toksisitas obat yang
parah (kejang-kejang, anomali konduksi jantung). Mediator inflamasi yang diproduksi
sebagai respons terhadap virus menyebabkan hilangnya metabolisme teofilin yang dimediasi
CYP1A2 secara dramatis, menghasilkan toksisitas yang signifikan.
2. Khasiat prodrugs berkurang (diaktifkan oleh P450).
 Perubahan PK pada Penyakit Kritis
Volume Distribusi ( V d)
• Sepsis, syok, luka bakar, pankreatitis, dan perubahan pengaruh pengikatan protein plasma V
d.
• Sepsis dan terutama syok septik ditandai dengan vasodilatasi dan ↑ permeabilitas vaskular
menyebabkan sindrom kebocoran kapiler. Ini menggeser cairan dari kompartemen
intravaskular ke ruang interstisial yang menyebabkan edema.
• Fenomena third-spacing ini ditingkatkan oleh tekanan onkotik yang disebabkan oleh
protein plasma yang bergerak melalui kebocoran kapiler.
Pengikatan Protein
• Hipoalbuminemia sering terjadi selama penyakit kritis.
• > 40% pasien yang dirawat di ICU memiliki konsentrasi albumin serum ≤25 g/dL pada
awal. • Ikatan protein relevan secara klinis bila agen antimikroba sangat terikat dengan
protein (>85%–90%) dan sebagian besar dibersihkan oleh filtrasi glomerulus, misalnya
ertapenem, daptomycin, ceftriaxone, dan teicoplanin. Hipoalbuminemia memerlukan interval
dosis yang lebih pendek.
Metabolisme Obat
• Sistem enzim sitokrom P450 di hati bergantung pada aliran darah dan/atau rasio ekstraksi
obat di hati untuk aktivitas enzimatik yang optimal.
• Penyakit kritis mempengaruhi konsentrasi protein plasma, aktivitas enzim hati, dan aliran
darah. Selanjutnya, obat yang digunakan pada pasien sakit kritis dapat menginduksi atau
menghambat aktivitas isoenzim, termasuk sitokrom P450s.
Eliminasi
• Penyakit kritis dapat ↑ atau ↓ pembersihan ginjal.
• ↑ Pembersihan ginjal terjadi selama sepsis, luka bakar, atau penggunaan agen inotropik.
• Cedera ginjal akut akan ↓ izin.
SOAL DAN JAWABAN

1. Obat yang paling terpengaruh oleh penyakit hati adalah...

a. Obat kelas I
b. Obat kelas II
c. Obat kelas III
d. Obat kelas IV
2. Obat kardiovaskuler adalah obat yang memperbaiki kelainan jantung dan pembuluh
darah. Salah satu penyakit kardiovaskuler adalah hipertensi. Salah satu efek samping
dari obat hipertensi yang bersifat khusus misalanya kaptopril adalah ....
a. Mual
b. Sembelit
c. Batuk kering
d. Asma
3. Malnutrisi adalah kondisi dimana tubuh dimana tubuh kekurangan makronutrien yang
merupakan sumber energi, termaksud protein. Gelajah yang di timbulkan dari
penyakit ini dapat berupa, kecuali ...
a. Lalah dan lemas
b. Nafsu makan bertambah
c. Berat badan di bawah normal dengan indeks < 18,5 kg/m2
d. Penyusutan otot atau atrofi otot, dan lemak tubuh

4. Beberapa penyakit yang berdampak pada kerusakan ginjal,kecuali ....

a. Alergi
b. Tekanan darah tinggi
c. Tekanan darah rendah
d. Tekanan autoimun
5. Bagian ini menyoroti kondisi yang terikat dengan perubahan PK dan PD yang dapat
meningkatkan resiko ADIs, kecuali...
a. Penyakit hti
b. Malnutrisi
c. Obesitas
d. Malaria
POPULASI KHUSUS DENGAN RESIKO TINGGI INTERAKSI OBAT YANG
MERUGIKAN

ORANG TUA
Penuaan mempengaruhi semua aspek perjalanan obat melalui tubuh—penyerapan,
distribusi, metabolisme, dan ekskresi (PK), dan efek obat pada struktur target (PD). Di
negara-negara kaya, secara keseluruhan, harapan hidup meningkat karena ketersediaan lebih
banyak obat, termasuk obat bebas (OTC) dan herbal dan obat tradisional lainnya. Namun
seiring dengan semakin banyaknya orang tua yang mengonsumsi obat-obatan, kemungkinan
besar kejadian ADI pada kelompok ini akan meningkat secara proporsional.
 Efek samping obat yang mempengaruhi orang tua meliputi :
• Polifarmasi lebih umum, membuat DDI lebih mungkin terjadi.
• Diperkirakan 20% penerima manfaat Medicare memiliki lima atau lebih kondisi kronis dan
50% menerima lima atau lebih obat.
• Rata-rata penghuni panti jompo AS menggunakan tujuh sampai delapan obat yang berbeda
setiap bulan, dan sekitar sepertiga penduduk memiliki rejimen obat bulanan sembilan atau
lebih obat.
• Polifarmasi (jumlah minimum yang tepat dari obat yang digunakan untuk mendefinisikan
"polifarmasi" berkisar antara 5 sampai 10) meningkat dari 14% pada wanita yang lebih tua
pada tahun 1998 menjadi 49% pada tahun 2006.
• Prevalensi DDI pada pasien yang lebih tua berkisar antara 35% sampai 60% dan mendekati
100% pada pasien yang memakai delapan atau lebih obat.
• Cadangan fisiologis berkurang, yang membuat DDI lebih mungkin signifikan secara klinis,
misalnya reaksi ortostatik yang diinduksi obat (frekuensi 5%–33%) dengan peningkatan
risiko sinkop (~11% disebabkan oleh obat).
• 90% hilangnya distensibilitas pembuluh darah dari 20 hingga 80 tahun, peningkatan
ketebalan intima, dan disfungsi endotel/kehilangan miosit.
• Respons denyut jantung yang diperantarai barorefleks terhadap rangsangan hipotensi.
• Dehidrasi relatif.
• Perubahan farmakokinetik dan farmako
Implikasi klinis:
• Pasien yang dirawat dengan efek toksik digoxin adalah 12 kali lebih mungkin untuk diberi
resep klaritromisin dalam seminggu sebelum masuk.
• Pasien dengan ACE inhibitor yang dirawat dengan hiperkalemia 20 kali lebih mungkin
diberi diuretik hemat kalium pada minggu sebelumnya.
• Rawat inap untuk hipoglikemia adalah enam kali lebih mungkin pada pasien yang
menerima kotrimaksazol dengan glyburide.
• ↑ Risiko sindrom serotonin pada orang dewasa yang lebih tua dikaitkan oleh beberapa
peningkatan risiko bunuh diri pada kelompok usia ini.
• Penggunaan probenesid untuk meningkatkan konsentrasi beta-laktam harus dihindari pada
pasien yang lebih tua dan pada pasien dengan disfungsi ginjal atau riwayat kejang karena
peningkatan risiko kejang akibat antibiotik.

BAYI DAN MASA KECIL

 Penyerapan Obat
Rute Lisan
Pada periode neonatus, baik transpor pasif maupun aktif menjadi matang sepenuhnya pada
usia sekitar 4 bulan.
• pH intragastrik relatif meningkat (>4) karena due ↓ keluaran asam basal dan ↓ volume total
sekresi lambung yang menyebabkan ↓ bioavailabilitas asam lemah (misalnya, fenobarbital),
jadi ↑ dosis oral diperlukan untuk mencapai kadar plasma terapeutik.
• Ditandai ↑ dalam pengosongan lambung selama minggu pertama kehidupan. Tingkat
penyerapan sebagian besar obat lebih lambat pada neonatus dan bayi muda dibandingkan
anak yang lebih tua.
• Perubahan terkait usia dalam aliran darah splanknikus selama 2-3 minggu pertama
kehidupan mempengaruhi tingkat penyerapan dengan mengubah gradien konsentrasi
melintasi mukosa usus.
Rute Perkutan
• ↑ Penyerapan perkutan selama masa bayi — stratum korneum yang lebih tipis pada
neonatus prematur dan ↑ perfusi kulit dan hidrasi epidermis (relatif terhadap orang dewasa).
Meskipun ketebalan kulit serupa pada bayi dan orang dewasa, tingkat perfusi dan hidrasi
berkurang dari bayi hingga dewasa.
• Rasio total luas permukaan tubuh terhadap massa tubuh pada bayi dan anak kecil lebih
besar daripada pada orang dewasa. Paparan sistemik relatif pada bayi dan anak-anak terhadap
obat topikal (misalnya kortikosteroid, antihistamin, antiseptikk) dapat↑ risiko efek toksik.
Rute Intramuskular
• ↓ Aliran darah otot rangka dan kontraksi otot yang tidak efisien (↓ dispersi obat) cenderung
menghasilkan a ↓ dalam tingkat penyerapan obat yang diberikan IM pada neonatus. Namun,
efek ini dapat diimbangi dengan kepadatan kapiler otot rangka yang relatif lebih besar pada
bayi dibandingkan pada anak yang lebih tua. Penyerapan IM agen spesifik (misalnya,
amikasin dan sefalotin) lebih efisien pada neonatus dan bayi dibandingkan pada anak yang
lebih besar.
 Distribusi Obat
• ↓ Kadar obat dalam plasma (terutama obat hidrofilik) setelah pemberian berdasarkan berat
badan. Dalam 6 bulan pertama kehidupan, terdapat peningkatan TBW dan air ekstraseluler
yang nyata (dinyatakan sebagai % dari total berat badan dibandingkan dengan bayi yang
lebih tua dan orang dewasa). Relatif↑ Ruang ekstraseluler dan TBW ECF pada neonatus dan
bayi muda dibandingkan dengan orang dewasa bersama dengan aditoko pose memiliki ↑
perbandingan air dengan lipid. Pengaruh usia pada V d tidak mudah terlihat untuk obat
lipofilik yang terutama didistribusikan dalam jaringan.
• Perubahan komposisi dan jumlah protein plasma yang bersirkulasi seperti albumin dan
glikoprotein asamasam dapat mempengaruhi distribusi obat yang sangat terikat.
• Mengurangi jumlah protein plasma total (termasuk albumin) pada neonatus dan bayi muda,
meningkatkan fraksi bebas obat.
• Albumin janin memiliki ↓ afinitas pengikatan untuk asam lemah dan ↑ dalam zat endogen
(misalnya, bilirubin dan asam lemak bebas) yang mampu menggantikan obat dari tempat
pengikatan albumin selama periode neonatal berkontribusi pada ↑ fraksi bebas obat yang
sangat terikat protein pada neonatus.
• Variabilitas aliran darah regional, perfusi organ, permeabilitas membran sel, perubahan
keseimbangan asam-basa, dan curah jantung yang berhubungan dengan perkembangan dan
penyakit juga mempengaruhi pengikatan dan distribusi obat.
 Transporter
• Ekspresi dan lokalisasi Pgp di SSP dari neonatus yang lahir pada usia kehamilan 23-42
minggu menunjukkan pola lokalisasi yang serupa dengan pola lokalisasi pada orang dewasa
pada akhir kehamilan dan aterm. Namun, tingkat ekspresi↓ dibandingkan dengan orang
dewasa. Difusi pasif obat ke dalam SSP bergantung pada usia. Misalnya, progresif↑ dalam
rasio fenobarbital otak terhadap fenobarbital plasma dari usia kehamilan 28 hingga 39
minggu; ↑ transportasi fenobarbital ke otak menunjukkan perubahan aliran darah dan
kepadatan pori daripada ukuran pori.
 Metabolisme
• Aktivitas isoform sitokrom P450 dan isoform UGT sangat rendah selama 2 bulan pertama
kehidupan. Keterlambatan maturasi enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan toksisitas
obat yang nyata pada usia yang sangat muda.
• Aktivitas CYP2E1 melonjak setelah lahir.
• CYP2D6 menjadi terdeteksi segera setelah itu.
• CYP3A4 dan CYP2C (CYP2C9 dan CYP2C19) muncul selama minggu pertama
kehidupan. • CYP1A2 adalah CYP hati terakhir yang muncul (1–3 bulan kehidupan).
• Fungsi CYP3A4 dan CYP3A5 . hati ↑ selama 3 bulan pertama kehidupan. Pembersihan
karbamazepin tergantung pada CYP3A4; aktivitas pada anak-anak lebih tinggi daripada pada
orang dewasa, memerlukan dosis yang disesuaikan dengan berat badan yang lebih tinggi
untuk mencapai tingkat plasma terapeutik.
• Waktu paruh fenitoin (bergantung pada CYP2C9 dan, pada tingkat lebih rendah, CYP2C19)
diperpanjang (sampai kira-kira 75 jam) pada bayi prematur, tetapi ↓ kira-kira sampai 20 jam
pada bayi cukup bulan selama minggu pertama kehidupan dan sampai ~8 jam setelah minggu
kedua kehidupan. Metabolisme yang bergantung pada konsentrasi tidak muncul sampai usia
~ 10 hari, menunjukkan akuisisi perkembangan aktivitas CYP2C9. Dosis fenitoin
mencerminkan aktivitas CYP2C9 dengan nilai 14 mg/kg per hari pada bayi menurun menjadi
8 mg/kg per hari pada remaja.
• Glukuronidasi asetaminofen (substrat untuk UGT1A6 tingkat lebih rendah, UGT1A9) lebih
sedikit pada bayi baru lahir dan anak kecil dibandingkan dengan remaja dan dewasa.
• Glukuronidasi oleh UGT2B7 dari morfin terdeteksi pada bayi prematur semuda usia
kehamilan 24 minggu. Pembersihan morfin berkorelasi positif dengan usia pascakonsepsi dan
empat kali lipat antara 27 dan 40 minggu usia pascakonsepsi, memerlukan↑ dalam dosis
morfin untuk analgesia yang efektif.
 Pengeluaran
• Pematangan fungsi ginjal yang dimulai selama organogenesis janin selesai pada masa
kanak-kanak awal. ↑ di GFR bergantung pada nefrogenesis normal, dimulai pada usia
kehamilan 9 minggu dan selesai pada usia kehamilan 36 minggu, diikuti oleh perubahan
postnatal pada aliran darah ginjal dan intrarenal.
• GFR kira-kira 2–4 mL/menit/1,73 m2 pada neonatus cukup bulan (0,6–0,8 mL/menit/1,73
m2 pada neonatus prematur). GFR meningkat dengan cepat selama 2 minggu pertama
kehidupan dan kemudian meningkat lebih stabil. Nilai dewasa dicapai pada usia 8-12 bulan.
• Sekresi tubulus belum matang saat lahir mencapai kapasitas dewasa selama tahun pertama
kehidupan.
• Ceftazidime dan famotidine yang diekskresikan terutama oleh glomeruli menunjukkan
korelasi antara klirens obat plasma dan perubahan maturasi fungsi ginjal.
• Tobramycin dieliminasi terutama melalui filtrasi glomerulus, yang memerlukan interval
pemberian dosis 36-48 jam pada bayi baru lahir prematur dan 24 jam pada bayi baru lahir
cukup bulan.
• Kegagalan untuk menyesuaikan rejimen dosis aminoglikosida dapat mengakibatkan bayi
terpapar kadar serum yang berpotensi toksik dari obat ini.
• Obat-obatan yang terutama dieliminasi oleh ginjal memerlukan rejimen pengobatan
individual dengan cara yang sesuai dengan usia terkait dengan perubahan maturasi fungsi
ginjal.
Implikasi klinis:
• Dosis obat spesifik usia saat ini didasarkan pada kemungkinan efek ontogenesis pada
disposisi obat. Namun, persamaan ini, meskipun memberikan rentang dosis untuk obat, tidak
bermanfaat mengenai frekuensi pemberian karena tidak mempertimbangkan pembersihan
obat atau peran farmakodinamik pada dosis.
• Beberapa obat diketahui mempengaruhi pematangan organ yang akan mempengaruhi PK;
contohnya termasuk isotretinoin, asam valproat, dan karbamazepin.
• Ketika fentanil digunakan untuk sedasi pada neonatus, konsentrasi plasma yang diperlukan
untuk sedasi yang memuaskan terus meningkat, mungkin menunjukkan perkembangan
toleransi yang cepat terhadap efek sedasi fentanil.
 KEHAMILAN
Banyak perubahan fisiologis terjadi selama kehamilan yang memodulasi
farmakokinetik obat. Parameter farmakokinetik dasar yang mengatur absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi obat tidak dapat diasumsikan konstan, dan berubah selama
kehamilan.
 Perubahan Kardiovaskular
Selama trimester pertama, curah jantung mulai meningkat, karena kombinasi dari denyut
jantung dan volume sekuncup yang lebih tinggi, dan akhirnya mendatar pada 30%-50% dari
yang ditemukan pada individu yang tidak hamil. Curah jantung tetap tinggi selama kehamilan
dan disertai dengan perubahan resistensi perifer. Awalnya, resistensi perifer menurun,
menyebabkan periode hipotensi yang mencapai puncaknya sekitar 20-24 minggu. Kemudian
tekanan darah mulai meningkat dan mendekati tingkat sebelum hamil. Volume darah total
meningkat 30%-40% (1500-1800 mL), sementara volume ekstravaskular meningkat selama
trimester kedua dan ketiga. Sebagai akibat dari perubahan tekanan darah ini, pasien yang
sedang dirawat karena gangguan kardiovaskular, seperti hipertensi, harus dipantau secara
hati-hati selama kehamilan.
 Perubahan Ginjal
Mulai 6-8 minggu, dan meningkat sampai minggu 32, volume darah ibu meningkat
50%.Natrium dan air dipertahankan untuk memberikan hipervolemia, yang dapat melindungi
ibu dari kehilangan darah pada saat kelahiran. Sebagai akibat dari volume darah yang lebih
tinggi ini, obat-obatan hidrofilik (obat-obatan dengan V d), yang sebagian besar berpartisi ke
dalam plasma, memiliki konsentrasi plasma yang lebih rendah dari yang diperkirakan pada
pasien hamil. Jadi obat hidrofilik membutuhkan dosis awal dan pemeliharaan yang lebih
tinggi. Namun, peningkatan volume darah tidak disertai dengan peningkatan albumin serum.
Oleh karena itu, konsentrasi albumin efektif dalam darah turun. Hal ini dapat memiliki efek
besar pada obat yang sebagian besar terikat oleh albumin serum, dengan obat yang sangat
terikat pada pasien tidak hamil memiliki fraksi obat aktif yang jauh lebih tinggi daripada
pasien hamil. Fenomena ini diketahui mempengaruhi aktivitas digoksin, midazolam, dan
fenitoin.
Selama trimester ketiga, aliran darah ginjal meningkat 30%-50% dan GFR sekitar
50%. Hal ini meningkatkan tingkat pembersihan obat, yang dapat memiliki efek dramatis
pada waktu paruh obat. Misalnya, tingkat clearance lithium dua kali lipat selama trimester
ketiga. Dengan demikian, obat yang dieekskresikan melalui ginjal akan memiliki tingkat
ekskresi yang jauh lebih tinggi selama periode ini. Kehamilan adalah suatu kondisi yang
diketahui menyebabkan perubahan hiperdinamik, dan GFR meningkat hingga 1/3 selama
awal kehamilan dibandingkan dengan nilai sebelum hamil.
 Perubahan Pernafasan
Peningkatan kadar hormon selama kehamilan menyebabkan peningkatan vaskularisasi
dan edema pada saluran pernapasan bagian atas. Ini sangat penting bagi wanita hamil yang
menderita asma, karena mereka dianggap berisiko lebih tinggi selama kehamilan. Secara
teoritis, perubahan seperti itu dalam fisiologi paru dapat mempengaruhi tingkat penyerapan
obat yang dihirup, seperti agonis beta dan steroid yang digunakan untuk pengobatan asma.
Ada beberapa studi klinis tentang pengambilan obat pada wanita hamil, tetapi pedoman klinis
merekomendasikan pemantauan fungsi paru-paru yang sering dan penyesuaian obat asma
sesuai kebutuhan.
 Perubahan Metabolik
Perubahan kadar hormon juga mengakibatkan perubahan ekspresi enzim fase I dan fase II
yang terlibat dalam metabolisme obat. Peningkatan aktivitas telah dilaporkan untuk
CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, dan UGT1A4, sementara aktivitas CYP1A2 dan
CYP2C19 menurun. Perubahan farmakokinetik obat ini dapat dimodelkan dan dosis obat
disesuaikan jika parameter farmakokinetik yang mendasarinya sudah mapan.
Obat-obatan yang terpengaruh (sehingga memerlukan penyesuaian dosis/pemantauan
ketat terhadap kemanjuran obat) termasuk:
• Amoksisilin
• Midazolam
• Fenitoin
• Indinavir
• Gliburid
• Takrolimus
• Digoksin
• Metformin
SOAL DAN JAWABAN
1. Pada periode neonatus, baik transpor pasif maupun aktif menjadi matang sepenuhnya
pada usia sekitar ?
a. Usia sekitar 2 bulan
b. Usia sekitar 3 bulan
c. Usia sekitar 4 bulan
d. Usia sekitar 5 bulan
2. Istilah yang tepat untuk keperawatan lansia adalah ...
a. Gerontologi
b. Geriatrik
c. Geriatrik
d. Farmakoterapi
3. Salah satu obat-obatan yang terpengaruh (sehingga memerlukan penyesuaian
dosis/pemantauan ketat terhadap kemanjuran obat), kecuali ....
a. Amoksisilin
b. Midazolam
c. Meftormin
d. Paracetamol
4. Selama trimester ketiga, aliran darah ginjal meningkat sebanyak ...
a. 30%-50%
b. 20%-50%
c. 40 %-50%
d. 50%-50%
5. Peningkatan kadar hormon selama kehamilan menyebabkan peningkatan vaskularisasi
dan edema pada saluran pernapasan bagian atas. Ini sangat penting bagi wanita hamil
yang menderita asma, karena mereka dianggap berisiko lebih tinggi selama
kehamilan, penjelasan diatas merupakan penjelasan dari...
a. Perubahan metabolik
b. Perubahan pernapasan
c. Penakit hati
d. Metabolime