Keadaan Patologis yang Berhubungan dengan

Peningkatan Risiko Interaksi Obat yang Merugikan

Lakshman Delgoda Karalliedde, Simon FJ Clarke, Ursula Collignon, Janaka Karalliedde,

Niroshini Manthri Giles, Chulananda Goonasekera, and HMU Amila Jayasinghe

Seperti polimorfisme dan etnis, ada beberapa keadaan fisiologis dan penyakit patologis yang terkait
dengan perubahan dalam penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi dan dengan perubahan
respon organ target, misalnya reseptor.
Bagian ini menyoroti kondisi yang terkait dengan perubahan PK dan PD yang dapat meningkatkan risiko
ADI; memahami faktor-faktor ini diperlukan untuk mempromosikan resep yang lebih aman.

• Penyakit hati
• Penyakit ginjal
• Penyakit kardiovaskular
• Obesitas
• Malnutrisi
• Peradangan/infeksi

PENYAKIT HATI

Konsentrasi tertinggi sebagian besar sitokrom P450 yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat ada di hati
dan aktivitas enzim ini dapat berkurang pada penyakit hati. Secara khusus, CYP2C19 lebih sensitif terhadap penyakit
hati daripada sitokrom lainnya sementara enzim fase II paling tidak terpengaruh oleh penyakit hati.

Penyebab

Jenis penyakit hati yang dapat mempengaruhi metabolisme obat antara lain:

• Steatosis (penyakit hati berlemak) dan steatohepatitis—alkohol dan nonalkohol

• Hepatitis—menular dan tidak menular
• Sirosis dan sirosis bilier primer
• Karsinoma hepatoseluler

Keparahan penyakit hati, daripada keadaan penyakit tertentu, berkorelasi dengan tingkat metabolisme P450
yang berubah.

Patofarmakologi

Kelas obat menentukan obat mana yang paling terpengaruh oleh penyakit hati:

• Obat kelas I (kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi)—farmakokinetik ditentukan oleh metabolisme

enzimatik.
• Obat kelas II (permeabilitas tinggi, kelarutan rendah)—enzim dan transporter penting.
• Obat kelas III (kelarutan tinggi, permeabilitas rendah)—pengangkut lebih penting.

Obat kelas I paling terpengaruh oleh penyakit hati, kelas II terpengaruh sedang dan kelas III paling sedikit
terpengaruh (walaupun pembersihannya dapat diubah oleh insufisiensi ginjal, yang sering terjadi bersamaan
dengan gagal hati).

lxxxi
lxxxiii KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

Faktor patologis yang mempengaruhi farmakokinetik dengan adanya gagal hati dirangkum
dalam Tabel P.1.
Dosis obat pada pasien dengan penyakit hati adalah kompleks; misalnya, metabolisme hati antibiotik
seperti fluoroquinolones dan flukloksasilin terhambat oleh gagal hati, meskipun pengurangan setidaknya 90%
dari kapasitas metabolisme hati harus terjadi secara substansial mempengaruhi pembersihan obat. Ini
membutuhkan penilaian tingkat keparahan penyakit, PK obat, dan perubahan hemodinamik pada usus dan
hati. Sayangnya, penanda biokimia umum fungsi hati tidak secara langsung berhubungan dengan pembersihan
obat.

Penilaian Tingkat Keparahan Penyakit Hati

Ini paling baik diperoleh dari riwayat penyakit sesuai variabel seperti konsumsi alkohol, penggunaan
obat-obatan terlarang, paparan industri beracun, dan penggunaan obat-obatan (suplemen seperti zat
besi, vitamin A, dan pengobatan herbal). Riwayat penyakit keluarga (mis., defisiensi alfa-1 antitripsin,
penyakit penyimpanan zat besi, porfiria, dan diabetes mellitus) memperingatkan kemungkinan
gangguan hati.
Tanda-tanda klinis seperti ikterus, spider naevi, eritema palmaris, asites, distensi abdomen,
hepatomegali, splenomegali, caput medusa, dan ensefalopati juga membantu dalam menilai keparahan
penyakit hati.
Skor Child-Turcotte-Pugh dan skor MELD (Model for End-Stage Liver Disease) digunakan untuk menilai
perkembangan penyakit hati. Namun, mereka tidak dapat digunakan secara langsung untuk menghitung
penyesuaian dosis; tidak ada pengganti untuk pemantauan yang cermat terhadap efek perubahan dosis!

Implikasi klinis:

• Obat-obatan dengan indeks terapeutik yang luas dan eliminasi hati yang terbatas (<20%) paling sedikit dipengaruhi oleh
penyakit hati.
• Obat dengan rentang terapi luas yang mengalami metabolisme hepatik ekstensif harus digunakan dengan hati-
hati. Interval dosis harus ditingkatkan atau dosis total dikurangi (misalnya, carvedilol).
• Obat dengan indeks terapi sempit memerlukan penyesuaian dosis (dikurangi hingga 50%) dan pemantauan yang sering
(pada <48 jam).
• Bioavailabilitas oral obat dengan rasio ekstraksi hati yang relatif tinggi dapat meningkat untuk mencapai
konsentrasi toksik pada pasien dengan penyakit hati kronis; dosis yang dikurangi harus diberikan.
• Fraksi obat yang tidak terikat dengan ekstraksi hepatik rendah dan ikatan protein derajat tinggi (>90%)
dapat meningkat secara bermakna pada pasien dengan penyakit hati kronis. Evaluasi PK harus
didasarkan pada konsentrasi darah/plasma yang tidak terikat, dan penyesuaian dosis mungkin
diperlukan meskipun konsentrasi total darah/plasma berada dalam kisaran normal. Metode yang
tersedia untuk penentuan simultan total dan konsentrasi plasma obat bebas (Nilsson et al., 2001).

• Eliminasi obat yang sebagian diekskresikan dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal dapat terganggu
pada pasien dengan sindrom hepatorenal. Sadarilah bahwa perkiraan klirens kreatinin secara
signifikan melebih-lebihkan laju filtrasi glomerulus (GFR) pada pasien ini. Dosis yang dikurangi harus
diberikan.

Transplantasi Hati

Transplantasi hati mungkin tidak segera menyelesaikan perubahan metabolisme pada penerima. Pasien
pasca transplantasi hati (PLT) memiliki kelainan cairan, elektrolit, dan nutrisi serta disfungsi saluran empedu.
Kemungkinan perubahan PK pada pasien PLT ditunjukkan pada Tabel P.2.
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO
Tabel P.1 faktor Predisposisi interaksi pada Penyakit Hati
Perubahan Terkait Penuaan
Penyerapan
peningkatan pH lambung
Pengosongan lambung yang tertunda
Portal-sistemik shunting
Massa hati bagian bawah
Distribusi
peningkatan ruang ketiga tubuh (asites dan
edema)
albumin serum berkurang
meningkat α Glikoprotein 1 asam
Metabolisme
penurunan aliran darah hati dan massa hati secara
keseluruhan.
penyakit hati fibrotik—sirosis
penyakit hati berlemak nonalkohol
Disfungsi hati yang disebabkan oleh
• infeksi (berhubungan dengan kolestasis
atau cedera hepatoseluler)
• hepatitis iskemik (syok hati
melalui hipoperfusi)
• Hemolisis
• Kerusakan langsung dari obat-obatan
hepatotoksik—dicerminkan oleh ↑
enzim hati, bilirubin, dan amonia,
atau ↓ sintesis faktor koagulan
Sirosis bilier primer, steatohepatitis
alkoholik, dan pasien sirosis
Pengeluaran
berkurangnya aliran darah ginjal—terlihat
pada penyakit hati sedang hingga berat
ekskresi bilier berkurang
Transporter
eflux (Pgp) dan influx (oAtP) yang terpengaruh
pada keadaan kolestatik
lxxxiii
Efek
Penyerapan obat oral yang tertunda. perhatikan bahwa meskipun tingkat
penyerapan mungkin tidak terpengaruh, ada peningkatan waktu untuk
mencapai Cmaksimal
Mengurangi eliminasi presistemik (yaitu, first-pass effect) obat
ekstraksi tinggi (misalnya, propranolol, labetalol, lidokain,
salisilamida, meperidine, pentazocine, nicardipine) setelah
pemberian oral
itu Vd obat hidrofilik (misalnya, digoksin) ↑ pada pasien dengan edema dan/atau
asites—memerlukan dosis pemuatan yang lebih tinggi dan mungkin
penurunan perfusi hati
Vd obat yang sangat terikat protein (> 90%) cenderung ↑ pada pasien
dengan hipoalbuminemia atau asites. peningkatan fraksi bebas dari
obat asam yang sangat terikat protein
Penurunan fraksi bebas obat dasar (misalnya
propranolol, morfin, oxazepam, vankomisin)
Metabolisme lintas pertama dan metabolisme fase i yang kurang efektif
↓ Level CyP1A2, CyP2e1, CyP2C19, dan CyP3A4 CyP2D6
tidak terpengaruh
Aktivitas mikrosomal CyP1A2, CyP2D6, dan CyP2e1, dan CyP3A4
berkurang—berkorelasi dengan perkembangan penyakit. Mungkin
dimediasi oleh peningkatan tnfα dan iL-1β
Ekspresi mrnA CyP2A6, CyP2b6, dan CyP2C9 mikrosomal meningkat
—sekali lagi berkorelasi dengan perkembangan penyakit. Dapat
dimediasi oleh peningkatan kadar produk peroksidasi lipid (akibat
stres oksidatif)
meningkatkan level CyP2A6 increased secara signifikan
CyP3A4 tidak terpengaruh oleh kolestasis tetapi dapat menurun dengan
cedera hepatoseluler
mengurangi aktivitas CyP1A2 dan CyP3A4.
meningkatkan level CyP2A6 increased secara signifikan
• gangguan eliminasi ginjal dari obat dan metabolit yang larut
dalam air terutama pada sindrom hepatorenal
• resiko dari ↑ toksisitas obat nefrotoksik yang diketahui
(aminoglikosida, nsAiDs) setelah interaksi yang ↑ kadar plasma
mereka
pada ikterus kolestatik—obat dan metabolit aktifnya yang bergantung pada
ekskresi bilier untuk pembersihan akan mengganggu eliminasi. kerusakan
lebih lanjut mungkin terjadi jika senyawa diekskresikan sebagai
glukuronida dan mengalami sirkulasi enterohepatik
lihat bagian “pengangkut”
lxxxiv KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

Tabel P.2 faktor Predisposisi interaksi setelah transplantasi hati

Pasca-Hati
Transplantasi-
Perubahan Terkait Efek
Penyerapan PLt—penyerapan oral obat lipofilik (misalnya, siklosporin) dapat ditingkatkan secara
dramatis.
Ikatan protein Dibandingkan dengan pasien penyakit hati kronis, ikatan protein asam salisilat dan
diazepam lebih besar karena penghilangan protein pengikat endogen. konsentrasi dariα
Glikoprotein 1-asam meningkat dan tetap meningkat setelah satu bulan mengakibatkan
konsentrasi obat bebas yang lebih rendah yang mengikat protein ini (misalnya, lidokain).
Pembersihan hati Metabolisme yang berubah diamati pada periode pasca transplantasi segera dapat terjadi
karena cedera pelestarian, awalnya penurunan aliran darah hati, dan induksi atau
penghambatan enzim oleh imunosupresan.
metabolisme lintas pertama diubah dalam transisi ke fungsi hati normal.
Disfungsi bilier menyebabkan konsentrasi tinggi metabolit siklosporin dalam darah. Aktivitas
sitokrom P450 awalnya tertekan dan pulih selama beberapa bulan pertama. ekspresi gen
mrnA untuk CyP3A4, 3A5, 2e1 (seringkali pada bulan pertama), dan 1A2 meningkat secara
signifikan dari waktu ke waktu. obat substrat CyP2e1 mungkin memerlukan penyesuaian
dosis. Polimorfisme gen donor lebih penting daripada polimorfisme gen penerima.

tidak ada laporan perubahan metabolisme fase ii.

eliminasi ginjal dari konjugat dan metabolit acetaminophen sering terganggu.
Ekstraksi tinggi vs. untuk obat ekstraksi rendah—pengaruh perubahan ikatan protein plasma dan klirens hepatik
ekstraksi rendah intrinsik menghasilkan peningkatan konsentrasi obat dalam keadaan tunak bebas dan total.
narkoba contoh: propranolol + 300% (CyP2D6); eritromisin, propoksifen
+ 100% (CyP3A4); dihidrokodein + 70% (CyP2D6); oxprenolol + 100% (CyP2D6).

REFERENSI DAN SUMBER INFORMASI

Bedogni G dkk. Prevalensi dan faktor risiko penyakit hati berlemak nonalkohol: Nutrisi Dionysos dan
studi hati. Hepatologi 2005;42:44–52.
Craig DF dkk. Perubahan enzim sitokrom P450 hati pada manusia dengan tahap progresif nonalco-
penyakit hati berlemak holistik. Metabolisme dan Disposisi Obat 2009;37:2087–2094.
Huang HL dkk. Sindrom metabolik terkait dengan steatohepatitis nonalkohol pada subjek yang sangat gemuk.
Bedah Obesitas 2007;17:1457–1463.
Kock K, Brouwer KL. Perspektif tentang protein transportasi penghabisan di hati.Farmakologi Klinis &
Terapi 2012;92:599–612.
Malinchoc M dkk. Sebuah model untuk memprediksi kelangsungan hidup yang buruk pada pasien yang menjalani portosis transjugularintrahepatik
shunt tema. Hepatologi 2000;31:864–871.
Nilsson LB dkk. Penentuan simultan konsentrasi plasma obat total dan bebas dikombinasikan dengan
penyesuaian pH batch-bijaksana untuk penentuan konsentrasi bebas. Jurnal Analisis Farmasi
dan Biomedis 2001;24:921–927.
Taman GR. Mekanisme molekuler metabolisme obat pada penyakit kritis.Jurnal Anestesi Inggris
1996;77:32–49.
Pelkonen O dkk. Penghambatan dan induksi enzim sitokrom P450 manusia: Status saat ini.Arsip dari
Toksikologi 2008;82:667–715.
Perianez-Parraga L dkk. Rekomendasi dosis obat pada pasien dengan penyakit hati kronis.Revista espanola
de enfermedades digestivas 2012;104:165–184. Prescott LF dkk. Metabolisme obat pada penyakit hati.
Jurnal Patologi Klinis—Suplemen (Royal College
ahli patologi) 1975;9:62–65.
Tsunedom R et al. Pola ekspresi gen sitokrom P450 dalam perkembangan virus hepatitis C terkait
terkait karsinoma hepatoseluler. Jurnal Internasional Onkologi 2005;27:661–667. Verbeek RK.
Farmakokinetik dan penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi hati.Jurnal Eropa
Farmakologi Klinis 2008;64:1147–1161. Villeneuve JP, Pichette V. Sitokrom P450 dan penyakit hati.
Metabolisme Obat Saat Ini 2004;5:273–282.
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO lxxxv

Yang LQ dkk. Perubahan yang berbeda dari isoform sitokrom P450 3A4 dan ekspresi gennya di hati
pasien dengan penyakit hati kronis. Jurnal Anestesiologi Dunia 2003;9:359–363.

GAGAL GINJAL

Gagal ginjal akut dan atau kronis mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat. Hal
ini akan menyebabkan peningkatan konsentrasi obat bebas yang, pada gilirannya, membuat ADI lebih mungkin
terjadi.

• Penurunan eliminasi obat oleh ginjal diperkirakan terjadi pada gagal ginjal.
• Insufisiensi ginjal secara signifikan menurunkan reaksi fase I dan fase II mungkin karena efek
penghambatan toksin uremik pada metabolisme enzim.
• Demikian pula, tindakan pengangkut juga dapat dihambat.

Satu penelitian besar (Marquito et al., 2014) melihat profil farmakologis dari 1651 resep yang dikeluarkan
untuk 850 pasien dengan penyakit ginjal kronis:

• 1.364 DIs potensial diidentifikasi (82,6%).

• 5 (0,4%) interaksi disebabkan oleh pemberian obat bersamaan yang diketahui dikontraindikasikan.
• DI parah termasuk blokade ganda dari sistem renin-angiotensin (RAS) (22% dari DDI parah) dan
resep inhibitor RAS dengan inhibitor xanthine oksidase (allopurinol).
• Probabilitas terjadinya DI meningkat 2,5 kali lipat untuk setiap obat yang ditambahkan ke resep.

Studi lain melihat prevalensi DIs pada pasien CKD dengan menganalisis 205 resep. Sebanyak 474
kombinasi dengan potensi interaksi terdeteksi, dengan rata-rata 2,7 interaksi per resep.
Kemungkinan terjadinya DDI meningkat 4,7 kali lipat pada pasien dengan stadium 5 CKD bila
dibandingkan dengan individu dengan CKD stadium 1 dan 2. DIs parah yang melibatkan obat
kardiovaskular terlihat pada 19,6% kasus.
FDA merekomendasikan studi PK pada pasien ginjal untuk obat dengan indeks terapi sempit yang
dibersihkan terutama oleh mekanisme nonrenal (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM204959.pdf). Ini harus mencakup setidaknya
satu studi PK yang disingkat pada pasien penyakit ginjal stadium akhir (ESRD).
Faktor patologis yang mempengaruhi farmakokinetik dengan adanya gagal ginjal dirangkum
dalam Tabel P.3.

Relevansi klinis:
Gagal ginjal telah terbukti meningkatkan konsentrasi plasma

• Nimodipin (alkilasi CYP3A4)—87%

• Verapamil (demetilasi CYP3A4)—34%
• Deakilasi/sulfasi Metotclopramide (CYP2D6)—66%
• Desmethyldiazepam (hidroksilasi CYP2C9)—50%
• Hidroksilasi Warfarin CYP2C9—50%

Pada manusia, gagal ginjal dikaitkan dengan penurunan klirens nonrenal dari beberapa obat:

• Kaptopril 50%
• Morfin 40%
• Prokainamid 60%
• Imipenem 58%
lxxxvi KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO
Tabel P.3 faktor Predisposisi interaksi pada Penyakit Ginjal
Kerusakan Ginjal–Perubahan Terkait
Penyerapan
peningkatan pH lambung (terkait dengan terapi)
pengikat fosfat, antasida, H2-antagonis
reseptor, dan PPi pada pasien ini)
Pengosongan lambung yang tertunda
Distribusi
retensi cairan
peningkatan jaringan adiposa dan pengecilan
otot Hipoalbuminemia (sindrom nefrotik)
meningkat α Glikoprotein 1 asam
Perubahan pengikatan jaringan pada CKD stadium 5
Akumulasi metabolit, toksin (misalnya toksin
uremik) dan zat endogenogenous
Metabolisme
toksin uremik yang menghambat enzim
metabolisme termasuk indoksil sulfat (is)
dan asam 3-karboksi-4-metil-5-propil-2-
furan-propanoat (CMPf)
peningkatan kadar hormon paratiroid
Pengeluaran
Sekitar sepertiga dari obat yang digunakan secara klinis dieliminasi oleh ginjal.
filtrasi glomerulus berkurang
pengurangan sekresi dengan transpor aktif
reabsorbsi pasif berkurang
Akumulasi metabolit aktif yang diekskresikan
melalui ginjal
Efek
Penyerapan obat oral yang tertunda. perhatikan bahwa
meskipun tingkat penyerapan mungkin tidak terpengaruh, ada
peningkatan waktu untuk mencapai Cmaksimal
meningkat Vd obat hidrofilik (misalnya, pravastatin, fluvastatin,
morfin, kodein); dapat menyebabkan penurunan
konsentrasi serum
dikurangi Vd dengan peningkatan konsentrasi serum
meningkatkan fraksi obat bebas obat asam yang sangat
terikat albumin (penisilin, sefalosporin, fenitoin,
furosemid, salisilat)
Penurunan fraksi bebas obat dasar (misalnya
propranolol, morfin, oxazepam, vankomisin)
Vd berkurang 50% menyebabkan peningkatan konsentrasi
plasma digoxin
Ikatan kompetitif dengan obat meningkatkan konsentrasi plasma
dari beberapa obat (misalnya, digoxin, warfarin, fenitoin, asam
valproat, penghambat saluran kalsium dihidropiridin, nsAiDs).
berkurangnya aktivitas pengangkut obat: menurunkan Pgp
~ 65%, oAtP ~ 83%, AbCb1 ~ 41%, MrP2 ~ 61%, dan
protein MrP3 ~ 35%
Penurunan metabolisme P450 hati dan usus sebesar
40%-85% (khususnya CyP2C9, 2C11, 2C19, 2D6, 3A2, dan
3A4). catatan:
• Aktivitas tidak meningkat secara signifikan pada pasien esrD
dialisis
• Model hewan dari Arf dan Crf telah menunjukkan penurunan aktivitas CyP
tetapi dengan kerentanan yang dipertahankan terhadap induksi
Reaksi fase ii (misalnya, glukuronidasi dan asetilasi) juga
dihambat:
• Zidovudine—AuC digandakan (glukuronidasi melalui
uGt2b7)
• Glukuronidasi morfin melalui uGt2b7 berkurang 40%
• tPMt* sulfoksidasi kaptopril menurun 50%
• nAt-2 penurunan asetilasi procainamide sebesar 60%
• Dehidropeptidase imipenem menurun 58%
Downregulation ekspresi protein CyP3A2 dan CyP2C11
sekitar 60%, efek dibalikkan oleh adsorpsi serum
menggunakan antibodi anti-PtH
Penurunan Gfr menghasilkan waktu paruh eliminasi obat bebas yang
berkepanjangan
misalnya, ampisilin, furosemide, penisilin G, dopamin,
trimetoprim
misalnya aspirin, litium. kecepatan eliminasi ginjal
tergantung pada Gfr, sekresi tubulus ginjal, dan
reabsorpsi
Penyesuaian dosis mungkin diperlukan untuk obat-
obatan tertentu untuk mencegah toksisitas dari
metabolit aktif
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO lxxxvii

• Nimodipin 87%
• Verapamil 54%
• Metoklopramid 66%
• Desmetildiazepam 63%
• Warfarin 50%

SUMBER INFORMASI

Bowman L, Luppa J. Prinsip dosis obat pada gangguan ginjal. Dalam: Cheng S et al., Eds.,Nefrologi. Itu
Panduan Washington, edisi ke-3 Philadelphia, PA: Wolters Kluwer, 2012, Bab 27.
Dreisbach AW, Letora JJL. Efek gagal ginjal kronis pada metabolisme obat dan transportasi.Ahli
Opini tentang Metabolisme & Toksikologi Obat 2008;4:1065–1074.
Marquito AB dkk. Ringkasan efek fisiologis dan farmakologis CRF pada metabolisme obat dan
mengangkut. Jornal Brasileiro de Nefrologia 2014;36 São Paulo Jan./Mar. Sun H dkk. Efek gagal ginjal
pada transportasi obat dan metabolisme.Farmakologi & Terapi 2006;
109:1–11.

PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Pasien dengan gagal jantung berada pada risiko khusus ADI:

• Mereka telah mengurangi cadangan fisiologis sehingga hanya sedikit perubahan dalam aksi obat yang dapat menyebabkan gejala.

• Mereka sering mengonsumsi banyak obat (pasien gagal jantung rata-rata mengonsumsi 10 obat).
• Pasien “berisiko tinggi” ini sering memerlukan obat “berisiko tinggi”, sehingga margin kesalahan baik
karena dosis atau akibat ADI akan memiliki implikasi yang serius.
• Sejumlah besar obat kardiovaskular, termasuk -blocker, calcium channel blocker, dan
antagonis reseptor angiotensin, dimetabolisme secara signifikan oleh enzim CYP.

Gagal jantung dikaitkan dengan sejumlah perubahan pada metabolisme dan transportasi protein:

• Gagal jantung diekspresikan CYP11B1 dan 11B2 (tidak terdeteksi pada jantung manusia normal). Peningkatan
CYP11B2 mRNA jantung dikaitkan dengan peningkatan fibrosis miokard dan keparahan disfungsi ventrikel
kiri pada pasien dengan gagal jantung.
• Peningkatan regulasi pada ekspresi gen CYP2J2, 1B1, 2E1, 4A10, dan 2F2 dilaporkan pada gagal jantung.
• Penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar TNF-alfa dan IL-6 dalam sirkulasi pada pasien dengan
gagal jantung kongestif berbanding terbalik dengan aktivitas CYP2C19 dan CYP1A2.1
• Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan regulasi selektif yang bergantung pada penyakit dari transporter karnitin
berafinitas tinggi, OCTN2, pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi, sedangkan OCT(N) lainnya tidak terpengaruh.

• Pelepasan sitokin jantung dapat mempengaruhi ekspresi OCTN2 selama kardiomiopati yang berhubungan dengan
inflamasi.

Polimorfisme genetik DME umumnya dikaitkan dengan gagal jantung dan hipertensi. Sebuah studi pada
subjek Jepang melaporkan bahwa pembawa tipe liar CYP2C9 memiliki tekanan darah sistolik yang lebih
rendah setelah terapi losartan (yang dimetabolisme menjadi metabolit aktif EXP3174) daripada terapi
PMs.
lxxxviii KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

REFERENSI

1. Goreng RF dkk. Kadar plasma TNF-alpha dan IL-6 berbanding terbalik dengan metabolisme obat yang
bergantung pada sitokrom P 450 pada pasien dengan gagal jantung kongestif.Jurnal Gagal Jantung
2002;8:315–319.

KEGEMUKAN

Obesitas adalah adanya kelebihan jumlah lemak tubuh. Saat ini lebih dari 30% populasi dunia-
tion kelebihan berat badan, dan angka ini meningkat menjadi lebih dari 65% untuk orang dewasa di Amerika Serikat.

Kriteria yang berbeda digunakan untuk mendefinisikan obesitas:

• Indeks massa tubuh (BMI)

• Lingkar pinggang
• Pada anak-anak

• Berat > persentil ke-95

• Persentase lemak tubuh di atas 25% pada anak laki-laki dan di atas 32% pada anak perempuan

• Berat badan setidaknya 20% lebih tinggi dari kisaran berat badan yang sehat untuk anak atau remaja dengan tinggi tersebut

Obesitas dapat mempengaruhi keempat aspek farmakokinetik (Tabel P.4). Meskipun dokter cenderung
"mengurangi dosis" individu-individu ini, risiko toksisitas meningkat, yang memerlukan pemantauan obat
terapeutik (TDM).

Implikasi klinis:
Tidak ada parameter dosis (misalnya, air tubuh total [TBW], BSA) yang dapat mengontrol berat badan secara optimal untuk
obat-obatan bahkan dari kelas yang sama. Perhatikan bahwa penyesuaian dosis mungkin tidak sesederhana menggandakan
dosis antibiotik karena pasien mengalami obesitas yang tidak sehat.Sekali lagi, tidak ada pengganti untuk titrasi dosis obat yang
hati-hati dengan pemantauan ketat terhadap efek dan penggunaan TDM bila tersedia!
Prinsip-prinsip peresepan yang lebih aman meliputi:

• Sadarilah bahwa dosis yang direkomendasikan didasarkan pada data farmakokinetik yang diperoleh dari individu dengan berat badan
normal; individu obesitas mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi.
• Perlu diketahui bahwa penyakit penyerta pada penderita obesitas dapat mempengaruhi fungsi organ yang terlibat dalam
eliminasi obat (ginjal, hati).
• Dosis obat yang larut dalam lemak pada berat badan sebenarnya (remifentanil adalah pengecualian).
• Dosis obat yang larut dalam air pada berat badan ideal (BBLR) atau berat badan tanpa lemak (BBLR).
• Ada pedoman khusus untuk dosis obat yang berbeda:
• The American Society of Clinical Oncology merekomendasikan bahwa dosis kemoterapi berbasis berat badan
penuh digunakan dalam pengobatan pasien obesitas dengan kanker.
• Tersedia pedoman dosis obat yang digunakan selama anestesi pada pasien obesitas—dosis induksi
propofol harus dihitung menggunakan IBW sedangkan dosis pemeliharaan harus menggunakan TBW
atau IBW+ (0,4 × kelebihan berat badan); untuk midazolam, TBW harus digunakan untuk dosis awal dan
IBW dalam dosis berkelanjutan.

Perubahan PK setelah Bedah Bariatrik

Peningkatan permintaan untuk operasi bariatrik telah eksponensial (~ 180.000 operasi dilakukan
setiap tahun di Amerika Serikat). Prosedur bervariasi, misalnya,

• Restriktif (ikatan lambung, gastroplasti)

• Restriktif dengan keterbatasan kapasitas pencernaan (gastrektomi lengan)
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO lxxxix

Tabel P.4 Faktor Predisposisi Interaksi pada Pasien Obesitas

Perubahan Terkait Obesitas Efek

Penyerapan

Data tentang efek penyerapan obat dan obesitas terbatas

peningkatan luas permukaan tubuh (bsA) dan peningkatan
curah jantung dengan peningkatan perfusi usus
Distribusi
peningkatan rasio jaringan adiposa terhadap massa tubuh tanpa lemak
Pengikatan protein yang diubah
Metabolisme
obesitas mungkin mempengaruhi jalur yang berbeda dengan mekanisme
yang berbeda untuk berbagai derajat
Eliminasi
ada bukti yang bertentangan tentang efek obesitas pada
fungsi ginjal secara keseluruhan; Namun, ada beberapa
bukti bahwa obesitas dikaitkan dengan↑
sekresi tubulus dan ↓ reabsorpsi tubulus
Penyakit penyerta dapat menyebabkan perubahan
tambahan pada fungsi ginjal (misalnya, nefropati diabetik
dan hipertensi)
Kemungkinan peningkatan penyerapan obat oral
(peningkatan pengosongan lambung); namun, tidak terbukti
menghasilkan peningkatan bioavailabilitas
meningkat Vd untuk obat yang larut dalam lemak (ini cenderung
berkorelasi positif dengan peningkatan waktu paruh)
peningkatan akumulasi obat lipofilik di toko lemak,
mengurangi Cmaksimal
Afinitas pengikatan protein plasma dapat berubah pada
obesitas tanpa perubahan konsentrasi protein
Obat asam terutama terikat oleh albumin (misalnya,
thiopental, fenitoin)—tidak ada perbedaan yang
relevan secara klinis ditemukan
obat dasar yang mengikat r1-acid glycoprotein (AAG) dan yang
mengikat lipoprotein bervariasi pada orang gemuk. studi
tidak memberikan hasil yang konklusif:
• signifikan ↑s dalam konsentrasi AAG menurunkan
fraksi bebas propranolol karena ↑ mengikat
• Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa penurunan
kadar AAG tidak menghasilkan perubahan dalam fraksi bebas
plasma triazolam dan verapamil, obat yang terutama terikat
pada AAG
peningkatan aktivitas CyP1A, CyP2b, CyP2e, CyP3A, dan
CyP4A pada tikus gemuk
Peningkatan yang konsisten dalam aktivitas CyP2e1 pada manusia
gemuk
Jalur konjugasi fase ii (glukuronidasi dan sulfasi) dapat
terpengaruh ke berbagai tingkat: glukuronidasi
mungkin ↑ secara signifikan, sulfasi ke tingkat yang
lebih rendah, dengan jalur asetilasi relatif tidak
terpengaruh
efek variabel pada eliminasi; catatan bersihan kreatinin
yang dihitung dan diukur berkorelasi buruk pada
obesitas

• Restriktif/malabsorptif (bypass lambung)

• Murni malabsorpsi (pengalihan biliopankreatik, jejunoileal bypass-jib)

Mereka yang terkait dengan pengalihan usus mengganggu penyerapan obat karena perubahan pH usus
dan hampir semua agen oral diserap secara maksimal di usus kecil. Prosedur yang paling umum
dilakukan adalah bypass lambung Roux-en-Y. Perubahan PK yang terjadi pasca operasi bariatrik antara
lain sebagai berikut.

• Meningkatkan pH lambung seharusnya

• Meningkatkan kelarutan obat yang lebih basa (menjadi kurang terionisasi)
• Menurunkan kelarutan obat yang lebih asam (lebih terionisasi)
xc KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

• Mengurangi disintegrasi bentuk sediaan padat dari beberapa obat. Pengurangan substansial dapat terjadi, yang
mungkin memerlukan peningkatan dosis yang diberikan
• Penurunan motilitas lambung yang mengurangi pencampuran lambung, yang penting untuk disintegrasi obat: obat
dengan sifat disolusi lambat (pelepasan berkelanjutan atau preparat salut enterik) lebih mungkin menunjukkan ↓
penyerapan.
• Bypass usus halus proksimal mengurangi bioavailabilitas beberapa obat:
• Pencampuran obat yang sangat lipofilik dengan asam empedu secara terbatas
• Peningkatan pengaruh relatif Pgp (ekspresi Pgp meningkat dari usus halus proksimal
ke distal)
• Perhatikan bahwa sebagian besar efek ini cenderung mengurangi kadar obat dalam darah yang akan
menyebabkan kegagalan terapi daripada DDI. Namun, ADI dapat terjadi jika tingkat obat yang menginduksi
metabolisme obat lain berkurang (menghasilkan peningkatan konsentrasi obat kedua); juga, banyak
prosedur baratric akhirnya dibalik, yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi beberapa obat.

SUMBER INFORMASI

Blouin R, Warren G. Pertimbangan farmakokinetik pada obesitas. Jurnal Ilmu Farmasi

1999;88:Tidak. 1.
De Baerdemaeker Luc EC dkk. Farmakokinetik pada pasien obesitas.Melanjutkan Pendidikan di Anestesi,
Perawatan & Nyeri Kritis 2004;4:152–155.
Hijau B, Dufffull SB. Apa deskriptor ukuran terbaik yang digunakan untuk studi farmakokinetik pada orang gemuk?Inggris
Jurnal Farmakologi Klinis Agustus 2004;58:119–133.
Hanley MJ dkk. Pengaruh obesitas pada farmakokinetik obat pada manusia.Farmakokinetik Klinis
2010;49(2):71–87.
Padwal R dkk. Tinjauan sistematis penyerapan obat setelah operasi bariatrik dan implikasi teoretisnya
tion. Ulasan Obesitas 2010; 11:41–50.
Shane P dkk. Obesitas dan resistensi terhadap kemoterapi kanker: Peran peradangan dan metabolisme yang saling berinteraksi
disregulasi. Farmakologi & Terapi Klinis 2014;96:458–463.
Velissari D dkk. Perubahan farmakokinetik dan modifikasi dosis aminoglikosida pada obesitas yang sakit kritis
pasien: Sebuah tinjauan literatur. Jurnal Penelitian Kedokteran Klinis 2014; 6:227–233.

MALNUTRISI

Malnutrisi energi protein (KEP) mempengaruhi proporsi yang tinggi dari bayi dan pra-anak,
terutama di negara berkembang (Afrika, Asia, Amerika Latin, dan wilayah Karibia). Spektrum klinis
berkisar dari kurus, marasmus, dan marasmic-kwashiorkor hingga kwashiorkor. Lansia di wilayah
ini juga sangat rentan terhadap KEP. Sekitar 70% dari anak-anak kurang gizi di dunia tinggal di
Asia. Hampir 11 juta anak (di bawah 5 tahun) di negara berkembang meninggal setiap tahun
karena penyakit. PEM secara langsung atau tidak langsung menyumbang sekitar setengah dari
kematian ini. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan bahwa pada tahun 2015,
prevalensi KEP di seluruh dunia akan menjadi 17,6%—dengan sebagian besar pada orang yang
tinggal di negara berkembang di Asia selatan dan Afrika sub-Sahara.
Biaya malnutrisi terkait penyakit lebih dari £13 miliar per tahun di Inggris berdasarkan
angka prevalensi malnutrisi tahunan dan biaya terkait perawatan kesehatan dan sosial.
Setiap saat, lebih dari 3 juta orang di Inggris berisiko kekurangan gizi dengan hampir 93%
tinggal di masyarakat. Ini mempengaruhi lebih dari

• 1/3 orang baru-baru ini dirawat di panti jompo

• 1/2 orang dewasa yang dirawat di rumah sakit
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO xci

• ~1/5 klien saat masuk ke unit perawatan mental

• Hingga 1/5 pasien yang datang ke departemen rawat jalan rumah sakit
• 1/10 orang yang menghadiri praktik dokter umum

Mereka yang berisiko tinggi adalah pasien dengan PPOK dan penyakit ganas; pasien yang lanjut usia, lemah, dan tidak
dapat bergerak; dan pasien yang mengalami depresi dan/atau gila (tidak termasuk mereka yang memiliki masalah
sosial).
Ukuran kekurangan gizi yang berguna adalah BMI—lihat Lampiran J. Memiliki BMI kurang dari 18,5 dapat
menunjukkan bahwa Anda berisiko tinggi mengalami kekurangan gizi, meskipun Anda juga dapat dianggap
berisiko jika BMI Anda antara 18,5 dan 20.

Farmakokinetik pada Malnutrisi

Anak dengan gizi buruk memasuki keadaan fisiologis yang dikenal sebagai adaptasi reduktif. Proses
penghematan energi ini menyebabkan fungsi jantung, ginjal, dan metabolisme menurun 25% dari normal.
Malnutrisi menyebabkan perubahan tak terduga pada konsentrasi obat bebas yang berkontribusi
signifikan terhadap ADI; ini diringkas dalam Tabel P.5.

Tabel P.5 Faktor Predisposisi Interaksi pada Pasien Malnutrisi

Perubahan Terkait Malnutrisi Efek

Penyerapan

Diare dan muntah sering terjadi
Penurunan waktu transit Gi
mengurangi aliran darah ke saluran Gi.
malabsorpsi usus (terkait dengan atrofi vili
mukosa jejunum)
Distribusi
tbW meningkat sebanding dengan derajat
malnutrisi
peningkatan cairan ekstraseluler (eCf)
pengurangan massa adiposa dan massa tubuh tanpa lemak
(dalam marasmus, marasmic-kwashiorkor)
bioavailabilitas obat oral yang berkurang:
misalnya karbamazepin, klorokuin,
sulfadiazin, kloramfenikol, dan obat HAArt
meningkat Vd obat yang larut dalam air
Mengubah yang tampak Vd obat-obatan
Distribusi ke dalam jaringan adiposa obat yang larut dalam lemak
berkurang dalam PeM, meningkatkan konsentrasi obat yang larut
dalam lemak pada jaringan target—memperpanjang kerja obat

Albumin plasma dan fraksi glikoprotein untuk peningkatan fraksi obat bebas plasma dari obat yang sangat
pengikatan obat menurun terikat protein dengan kemungkinan risiko peningkatan
toksisitas obat.

Metabolisme

Hepatomegali terjadi dengan tes fungsi hati normal
tetapi gangguan metabolisme obat hati
60% -80% supresi mikrosomal hati tingkat CyP 1A2
dan CyP2C11
40%–50% penurunan level CyP2e1 dan CyP3A1/2
Aktivitas bilirubin-uridildifosfat (uDP) dilaporkan
menurun
tingkat total semua yang terlibat dalam metabolisme obat mikrosomal
— berkurang secara signifikan pada hewan yang kekurangan gizi

Eliminasi
Gfr dan aliran darah ginjal berkurang terutama pada dampak yang relevan untuk obat yang terutama diekskresikan oleh
dehidrasi; seringkali nitrogen urea darah dan kreatinin ginjal, misalnya, metotreksat memiliki eliminasi waktu paruh yang
normal berkepanjangan. berat relatif, dan bukan bsA atau berat badan, yang
akan digunakan untuk dosis obat
xcii KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

Relevansi klinis:

1. Seringkali ada kebutuhan untuk mengurangi dosis obat karena due ↓ kadar CYP mikrosomal hati.
2. ↑ Vd obat yang larut dalam air menghasilkan konsentrasi darah puncak yang lebih rendah.
3. Pengurangan massa adiposa dan massa tubuh tanpa lemak ↑ konsentrasi obat yang larut dalam lemak pada target
organ.
4. Edema berat (lebih dari 30% berat badan) dan syok dapat menurunkan bioavailabilitas obat
intramuskular (IM).
5. Albumin plasma dan fraksi glikoprotein untuk pengikatan obat menurun, menghasilkan peningkatan
substansial dalam fraksi obat bebas plasma dari obat yang sangat terikat protein dengan kemungkinan risiko
peningkatan toksisitas obat.

SUMBER INFORMASI

Heiken GT. Bagaimana kita dapat meningkatkan perawatan anak-anak yang kekurangan gizi parah di Afrika?Obat PLoS
2007;4:e45.
Heikens GT dkk. Manajemen kasus anak yang terinfeksi HIV dengan gizi buruk: Tantangan di bidang
prevalensi tertinggi. Lanset 2008;371:1305–1307.
Musoke PM dkk. Pertumbuhan, tanggapan kekebalan dan virus pada anak-anak Afrika yang terinfeksi HIV yang menerima sangat aktif
terapi antiretroviral: Sebuah studi kohort prospektif. BMC Pediatri 2010;10:56. Muller O, Krawinkel
M. Gizi buruk dan kesehatan di negara berkembang.CMAJ 2005 2 Agustus;173:279–286. Alat Skrining
Universal Malnutrisi (HARUS); Asosiasi Nutrisi Parenteral dan Enteral Inggris
(BAPEN). Tersedia di: www.bapen.org.uk.
Man CJE, Startton RJ. Menghitung biaya malnutrisi terkait penyakit di Inggris pada tahun 2007 (pengeluaran publik
ture only) di: Memerangi malnutrisi: Rekomendasi untuk tindakan: Laporan dari Kelompok Penasehat tentang malnutrisi
yang dipimpin oleh BAPEN 2009.
Naidoo R dkk. Pengaruh status gizi terhadap tanggapan terhadap ART pada anak terinfeksi HIV di Selatan
Afrika. Jurnal Penyakit Menular Anak 2010;29:511–513.
Nijs KA dkk. Pengaruh waktu makan gaya keluarga terhadap kualitas hidup, kinerja fisik, dan berat badan
penghuni panti jompo: Cluster uji coba terkontrol secara acak. BMJ 2006;332:1180–1184.
Oshikoya KA, Senbanjo IO. Perubahan patofisiologi yang mempengaruhi disposisi obat pada malnutrisi energi protein
anak-anak bergizi. Nutrisi & Metabolisme 2009;6:50.
Prendergast A dkk. Rawat inap untuk malnutrisi parah di antara anak terinfeksi HIV yang memulai antiretroviral
terapi. AIDS 2011;25:951–956.
Rasheed S, Woods RT. Malnutrisi dan kualitas hidup pada orang tua: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Ulasan Penelitian Penuaan 2012;12:561–566.
Russell CA, Elia M. Malnutrisi di Inggris: Dari mana asalnya? Prosiding Masyarakat Gizi
2010;69:465–469.

PENYAKIT PERAWATAN DAN INFEKSI

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa metabolisme dan transportasi obat terganggu
selama infeksi terutama karena penurunan ekspresi gen dari enzim dan transporter terkait. Proses
inflamasi mempengaruhi metabolisme, distribusi, dan eliminasi obat tertentu.

• Perubahan ekspresi, aktivitas transporter obat, dan enzim metabolisme dalam sel epitel hati dan usus
mempengaruhi bioavailabilitas.
• Perubahan kadar sitokrom P450 dan pengangkut obat (seperti Pgp) setelah peradangan di otak, usus,
dan plasenta mempengaruhi terapi obat dalam berbagai pengaturan klinis. Obat-obatan yang paling
terpengaruh adalah mereka yang sepenuhnya bergantung pada P450 atau Pgp atau pada kedua jalur
disposisi, terutama bila diberikan kepada individu dengan beberapa gangguan karena adanya
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO xciii

metabolisme alel. Dalam skenario ini, pemberian obat berulang atau terus menerus seringkali dapat
melebihi kapasitas metabolisme tubuh yang mengakibatkan konsentrasi obat bebas yang lebih
tinggi, sering terjadinya manifestasi toksik, dan peningkatan risiko DDI.

Infeksi Gram-Positif

• Pasien yang menderita bakteremia gram positif (misalnya, pseudomonasomo atau Stafilokokus menular-
tions) mengalami peningkatan dalam Vd, sehingga pengenceran agen antimikroba dalam plasma dan ECF dapat
terjadi, memerlukan pemantauan yang cermat/sering dari rejimen dosis.
• Komponen bakteri gram positif: asam lipoteichoic menurunkan regulasi ekspresi gen dari beberapa
DME fase I dan fase II pada tikus.
• Streptokokus pneumonia menurunkan klirens benzokain (antipirin).

Infeksi Gram-Negatif

• Endotoksin lipopolisakarida (LPS) menurunkan regulasi ekspresi dan aktivitas DME hati, usus, dan
ginjal utama pada beberapa spesies hewan, bergantung pada rute pemberian.
• Data terbaru dari Jaringan Keamanan Kesehatan Nasional AS menunjukkan bahwa bakteri gram negatif
bertanggung jawab atas lebih dari 30% infeksi yang didapat di rumah sakit.
• Di unit perawatan intensif (ICU) di Amerika Serikat, bakteri gram negatif menyumbang sekitar 70% dari
infeksi ini.
• Injeksi LPS pada hewan dan manusia mengubah parameter PK (↑ Cmaksimal), (↑ AUC) (↓ pembersihan)
dari beberapa obat seperti cisplatin, benzokain (antipirin), teofilin, hexobarbital, gentami-
cin, dan vankomisin.

Infeksi virus

• Sering merangsang sistem kekebalan tubuh, melepaskan berbagai mediator inflamasi dari sel-sel kekebalan.

• ↓ Tingkat CYP1A2 hati terdeteksi pada anak-anak dengan infeksi virus saluran pernapasan atas.
• Bukti penurunan regulasi ekspresi dan aktivitas CYP2E1 dan CYP3A2 dan CYP2C11 ginjal,
dan induksi ekspresi protein CYP4A.
• Pasien terinfeksi HIV yang memakai ART yang terdiri dari banyak obat dilaporkan telah menyebabkan
induksi dan penekanan pengangkut obat.

Peradangan

Metabolisme

• Enzim sitokrom P450 hati dan usus diregulasi oleh sitokin proinflamasi (misalnya, TNF, IL-1,
IL-2, dan IL-6), amina vasoaktif (histamin), dan peptida (bradikinin).
• Stres oksidatif juga berperan dalam penurunan regulasi enzim CYP (CYP3A11, 1A1, dan 2E1).

Distribusi

• Perubahan selama SSP lokal dan respon inflamasi sistemik dikaitkan dengan hilangnya ekspresi protein
transporter obat Pgp dalam sawar darah-otak. Hal ini memungkinkan tingkat obat yang biasanya diangkut
keluar dari otak oleh Pgp meningkat dan menyebabkan toksisitas SSP. Pengangkut penghabisan obat Pgp
adalah komponen utama dari penghalang permeabilitas obat darah-otak yang membatasi akumulasi
beberapa obat di SSP. Pengurangan fungsi Pgp dapat meningkatkan risiko DIs berbahaya atau toksisitas
yang dihasilkan oleh obat kerja SSP, seperti morfin dan metabolit aktif biologisnya.
xciv KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO

Eliminasi

• Fungsi fisiologis, seperti GFR dan ekskresi Na+ diubah seperti halnya aliran darah ke organ ekskresi
utama (hati, ginjal), yang menyebabkan penurunan klirens obat.

Farmakodinamika

• Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa peradangan tidak mempengaruhi PD obat meskipun ada
dugaan perubahan fungsi reseptor atau pengikatan ligan reseptor. Peningkatan permeabilitas imipenem
cenderung menyebabkan kejang (lebih jarang atau tidak ada dengan penisilin).

1. Signifikansi klinis lebih besar untuk obat dengan indeks terapeutik rendah. Epidemi influenza tahun 1980 di Seattle
mengakibatkan beberapa anak kecil yang menerima teofilin setiap hari sebagai pengobatan profilaksis untuk asma
yang dirawat dengan toksisitas obat yang parah (kejang-kejang, anomali konduksi jantung). Mediator inflamasi yang
diproduksi sebagai respons terhadap virus menyebabkan hilangnya metabolisme teofilin yang dimediasi CYP1A2
secara dramatis, menghasilkan toksisitas yang signifikan.
2. Khasiat prodrugs berkurang (diaktifkan oleh P450).

Perubahan PK pada Penyakit Kritis

Penyerapan

• Syok mengurangi aliran darah regional dan pengosongan lambung yang tertunda motilitas dan ↓ penyerapan.
• Vasopresor yang memulihkan tekanan darah arteri tidak akan menormalkan aliran untuk meningkatkan penyerapan karena efek
yang berbeda pada aliran ke organ, misalnya aliran darah splanknik.
• Syok atau penggunaan vasopresor menurunkan aliran darah kulit ↓ penyerapan sc.
• Pemberian obat intravena biasanya dianjurkan selama penyakit kritis.

Volume Distribusi (Vd)

• Sepsis, syok, luka bakar, pankreatitis, dan perubahan pengaruh pengikatan protein plasma Vd.
• Sepsis dan terutama syok septik ditandai dengan vasodilatasi dan ↑ permeabilitas vaskular
menyebabkan sindrom kebocoran kapiler. Ini menggeser cairan dari kompartemen intravaskular ke ruang
interstisial yang menyebabkan edema.
• Fenomena third-spacing ini ditingkatkan oleh tekanan onkotik yang disebabkan oleh protein plasma yang bergerak
melalui kebocoran kapiler.

Pengikatan Protein

• Hipoalbuminemia sering terjadi selama penyakit kritis.

• > 40% pasien yang dirawat di ICU memiliki konsentrasi serum albumin ≤25 g/dL pada awal.
• Ikatan protein relevan secara klinis bila agen antimikroba sangat terikat dengan protein (>85%–90%) dan
sebagian besar dibersihkan oleh filtrasi glomerulus, misalnya ertapenem, daptomycin, ceftriaxone, dan
teicoplanin. Hipoalbuminemia memerlukan interval dosis yang lebih pendek.

Metabolisme Obat

• Sistem enzim sitokrom P450 di hati bergantung pada aliran darah dan/atau rasio ekstraksi obat
di hati untuk aktivitas enzimatik yang optimal.
• Penyakit kritis mempengaruhi konsentrasi protein plasma, aktivitas enzim hati, dan aliran darah. Selanjutnya,
obat yang digunakan pada pasien sakit kritis dapat menginduksi atau menghambat aktivitas isoenzim,
termasuk sitokrom P450s.
KEADAAN PATOLOGIS YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN RISIKO xcv

Eliminasi

• Penyakit kritis dapat ↑ atau ↓ pembersihan ginjal.

• ↑ Pembersihan ginjal terjadi selama sepsis, luka bakar, atau penggunaan agen inotropik.
• Cedera ginjal akut akan ↓ izin.

Pertimbangan lainnya

• Sekitar 40%-50% pasien sakit kritis mengalami infeksi selama mereka dirawat di ICU.
• Pada 100 pasien ICU bedah dengan sepsis gram negatif, Vd dan konsentrasi serum aminogli-
cosides diselidiki. Vd dulu ↑ sebesar 36% -70%, memerlukan dosis pemuatan yang lebih besar untuk mencapai
konsentrasi target yang diinginkan. Klinisi harus menyadari bahwa PK dari antimikroba hidrofilik dapat
dipengaruhi oleh adanya sepsis karena distribusi jaringan yang terbatas biasanya ke CES—
pengenceran terjadi setiap kali cairan intravaskular keluar ke jaringan. Hampir semua agen ini
biasanya dibersihkan melalui jalur ginjal. Perubahan fungsi ginjal pada pasien sepsis dapat↑ atau ↓
tingkat eliminasi. Antimikroba lipofilik kurang terpengaruh oleh patofisiologi sepsis karena ini
didistribusikan di dalam sel, dan pengenceran tidak terjadi dari CES. Selanjutnya, sebagian besar
dibersihkan melalui hati, yang fungsinya sering kurang signifikan selama sepsis.

SUMBER INFORMASI

Blot S dkk. Apakah dosis vankomisin kontemporer mencapai target terapeutik dalam klinis yang heterogen?
kohort pasien sakit kritis? Data dari Studi DALI multinasional.Perawatan kritis 2014;18:R99. Blot SI,
Pea F, Lipman J. Pengaruh patofisiologi pada farmakokinetik pada pasien yang sakit kritis—
Konsep dinilai dengan contoh agen antimikroba. UlasanPengiriman Obat Lanjutan 2014;77:11. Cha
R dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik antimikroba dalam pengobatan gram nosokomial
infeksi negatif. Kemajuan dalam Farmakoepidemiologi dan Keamanan Obat 2012. doi:ID4172/2167-1052
S1-005.
Taccone FS dkk. Konsentrasi beta-laktam yang tidak mencukupi pada fase awal sepsis berat dan syok septik.
Perawatan kritis 2010;14:R126.
T
Ini ppaaggee iinntteennttiioonnaallllyy lleefftt bbllaannkk
 Populasi Khusus dengan Risiko Tinggi
Interaksi Obat yang Merugikan

Andrea Corsonello, Giuseppe Maltese, Chulananda Goonasekera,

dan Niroshini Manthri Giles

Populasi pasien tertentu berisiko terkena ADI karena berbagai alasan:

• Cadangan fisiologis yang berbeda

• Aktivitas yang berbeda dalam memetabolisme dan mengangkut protein
• Pola patologi yang berbeda membutuhkan perawatan yang berbeda

Bagian ini berfokus pada kelompok-kelompok berikut:

• Orang tua
• Anak-anak
• Kehamilan

ORANG TUA

Penuaan mempengaruhi semua aspek perjalanan obat melalui tubuh—penyerapan, distribusi,

metabolisme, dan ekskresi (PK), dan efek obat pada struktur target (PD). Di negara-negara kaya, secara
keseluruhan, harapan hidup meningkat karena ketersediaan lebih banyak obat, termasuk obat bebas (OTC) dan
herbal dan obat tradisional lainnya. Namun seiring dengan semakin banyaknya orang tua yang mengonsumsi
obat-obatan, kemungkinan besar kejadian ADI pada kelompok ini akan meningkat secara proporsional.
Dalam sebuah penelitian terhadap 1601 pasien rawat jalan lansia yang tinggal di enam negara Eropa, 46% pasien
memiliki setidaknya satu DDI yang signifikan secara klinis, dan 10% dari interaksi ini dianggap sebagai tingkat
keparahan yang tinggi. Davies dan rekan menemukan bahwa 25% dan 11% pasien di bangsal psikiatri lanjut usia
memiliki potensi DDI yang relevan secara klinis yang melibatkan sitokrom 2D6 dan 3A4, masing-masing. Hanlon dan
rekan menemukan bahwa 6% dari pasien rawat inap lanjut usia memiliki DDI dengan hasil yang merugikan terdeteksi
dan bahwa 20% dari pasien ini memiliki interaksi obat-penyakit yang sebenarnya. Peneliti Australia melaporkan bahwa
interaksi obat-penyakit yang sebenarnya dua sampai tiga kali lebih sering daripada DDI yang sebenarnya.
Efek samping obat yang mempengaruhi orang tua meliputi:

• Polifarmasi lebih umum, membuat DDI lebih mungkin terjadi.

• Diperkirakan 20% penerima manfaat Medicare memiliki lima atau lebih kondisi kronis dan 50%
menerima lima atau lebih obat.
• Rata-rata penghuni panti jompo AS menggunakan tujuh hingga delapan obat berbeda setiap bulan, dan sekitar
sepertiga penduduk memiliki rejimen obat bulanan yang terdiri dari sembilan obat atau lebih.
• Polifarmasi (jumlah minimum yang tepat dari obat yang digunakan untuk mendefinisikan "polifarmasi" berkisar antara 5 sampai 10)
meningkat dari 14% pada wanita yang lebih tua pada tahun 1998 menjadi 49% pada tahun 2006.
• Prevalensi DDI pada pasien yang lebih tua berkisar antara 35% sampai 60% dan mendekati 100% pada pasien yang
memakai delapan atau lebih obat.
• Cadangan fisiologis berkurang, yang membuat DDI lebih mungkin signifikan secara klinis, misalnya reaksi
ortostatik yang diinduksi obat (frekuensi 5%–33%) dengan peningkatan risiko sinkop (~11% disebabkan oleh
obat).
• 90% hilangnya distensibilitas pembuluh darah dari 20 hingga 80 tahun, peningkatan ketebalan intima, dan
disfungsi endotel/kehilangan miosit.
• Respons denyut jantung yang diperantarai barorefleks terhadap rangsangan hipotensi.
• Dehidrasi relatif.
• Perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik (lihat Tabel P.6).

xcvii
xcviii
Tabel P.6 faktor Predisposisi interaksi di Lansia
Perubahan Fisiologis
Penyerapan
↓ peristaltik esofagus
↓ kecepatan pengosongan lambung
↓ aliran darah splanknik
↓ permukaan penyerapan
penurunan volume hati
Penurunan aliran darah hati
Distribusi
konten tbW ↓ sebesar 10%-15%
hingga usia 80
↑ lemak tubuh total cenderung terjadi (dari 18%
menjadi 36% pada pria dan dari 33% menjadi
45% pada wanita)
Metabolisme
↓ dalam ukuran hati di usia tua (25% -35%
dari retikulum endoplasma adalah ,
ruang ekstraseluler hepatik ).
↓ aliran darah hati sekitar 40%,
↓ aliran empedu
Terkait usia (20%) dalam aktivitas
CyP2D6
Enzim fase ii tampaknya tidak
berubah
POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN
Efek
↓ tingkat penyerapan—konsentrasi puncak
yang lebih rendah menunda waktu ke
puncak
↑ waktu kontak dengan mukosa
lambung dengan ↑ efek ulserogenik
absorpsi obat yang lebih lambat bergantung
pada mekanisme transpor yang dimediasi
pembawa—konsentrasi puncak yang lebih
rendah; waktu tunda untuk mencapai puncak
↓ penyerapan usus, penyerapan obat
lebih lambat tergantung pada
mekanisme transportasi yang
dimediasi pembawa
↓ metabolisme lintas pertama;
bioavailabilitas mungkin ↑ obat dengan
metabolisme lintas pertama yang ekstensif
1. ↓ Vd obat hidrofilik-↑
Cmaksimal obat yang larut dalam air
(perlu dosis awal yang lebih rendah)
2. ↑ Efek samping diuretik. Diuretik↑
risiko hipovolemia, hipokalemia
(lebih banyak pada wanita)
> 65 tahun), hiponatremia,
azotemia prerenal dengan
tiazid dalam kombinasi
dengan diuretik loop
↑ Vd untuk obat lipofilik (lebih banyak pada
pria daripada wanita). menghasilkan
↑ setengah hidup, ↑ waktu untuk
mencapai serum kondisi mapan
konsentrasi dengan dosis obat
berulang
Pembersihan metabolik dari
beberapa obat ↓ sebesar 20%
-40%, terlepas dari enzim CyP
mana yang terlibat.
Pengurangan tergantung usia
Obat-obatan yang menunjukkan ekstraksi
tinggi menunjukkan hubungan usia ↓ dalam
pembersihan metabolik
↑ Cmaksimal dari
1. Obat Cvs—hipotensi,
bradikardia.
2. tCA—↑ efek antimuskarinik
3. Fenotiazin—Cns
depresi, jatuh
Beberapa Obat Terpengaruh
indometasin, prazosin, digoksin
nsAiDs, bifosfonat
Kalsium, zat besi, vitamin, gabapentin,
beberapa obat nukleosida
Kalsium, zat besi, vitamin, gabapentin,
beberapa obat nukleosida, vitamin b12
↑ ketersediaan hayati:
• Propranolol
• Labetalol
1. Aspirin, tubokurarin,
edrophonium, famotidine, litium,
etanol.
2. ↑ Efek samping dan ADis dengan
diuretik. ↓ pembersihan ginjal
loop dan diuretik thiazide—↑
kadar plasma dan toksisitas
sistemik, ↓ efek diuretik dan
natriuretik
Amiodaron, diazepam,
teicoplanin, dan verapamil
Antipirin dan teofilin
Amitriptyline, imipramine, lidokain,
morfin, petidin, propranolol,
verapamil
1. peningkatan efek inhibitor
(misalnya, amiodarone)
2. ↑ efek terapi substrat (misalnya,
metoprolol, amitriptyline,
diphenhydramine)
(Lanjutan)
POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN xcix

Tabel P.6 (Lanjutan) faktor Predisposisi interaksi di Lansia

Perubahan Fisiologis Efek Beberapa Obat Terpengaruh

Eliminasi
Setelah usia 40 tahun, terjadi
perkembangan progresif
glomerulosklerosis
1. ↓ glomerulus yang berfungsi. Gfr↓
sebesar 25%–50% antara 20 dan 90
2. sekresi tubulus ↓ sebanding dengan
hilangnya glomerulus
3. ↓ aliran darah ginjal (sebesar ~ 1%
per tahun)—karena ↑ kadar
angiotensin-ii dan endotelin, ↓
konsentrasi prostaglandin
Farmakodinamika
Downregulated -adrenoseptor; ↓
sensitivitas miokardium
terhadap katekolamin
Penurunan izin total diharapkan
untuk semua obat
terutama dieliminasi oleh ginjal.
eliminasi ginjal dari sebagian
besar obat — berkorelasi erat
dengan bersihan kreatinin
endogen
↓ Efek antihipertensi dari
-blocker mungkin terkait dengan tingkat
renin yang lebih rendah pada orang tua.
↑ kadar beberapa obat dalam darah,
misalnya, ↑ Cmaksimal amantadin, digoksin (
↑ risiko toksisitas digoksin),
metotreksat (↓ ekskresi ginjal dan
sekresi tubulus). ↓ sekresi tubular
kotrimoksazol, ciprofloxacin. ↑
efek obat antihipertensi, diuretik,
risiko perdarahan dengan
antikoagulan, iritasi Gi dengan
nsAiDs
-pemblokir

↓ jumlah neuron dopaminergik Menyebabkan gejala

dan reseptor dopamin D2
↓ jumlah neuron kolinergik
↓ jumlah reseptor muskarinik.
↓ jumlah reseptor yang terlibat
dalam fungsi kognitif
ekstrapiramidal ketika ambang
batas tertentu dari kehilangan
saraf tercapai
Lebih sensitif terhadap efek Cns dari antihistamin generasi pertama
antihistamin penenang. melewati bbb dengan mudah
Pusing, sedasi, risiko jatuh,
demensia pada mereka dengan ↓
fungsi kognitif, delirium,
halusinasi
Kebingungan akut, delerium, oxybutynin, amitryptiline,
disorientasi, halusinasi, delusi, paroxetine, diphenhydramine,
dan gangguan memori. procyclidine, trixehyphenidyl
Antimuskarinik perifer
efek-konstipasi, penglihatan
kabur, mulut kering, ragu-
ragu/retensi urin, glaukoma
akut
Dapat menghambat fungsi intelektual Obat psikotropika,
dan koordinasi motorik antikonvulsan, antihipertensi
kerja sentral

• Penurunan aliran darah ginjal, hati, dan otak.

• Gangguan nutrisi lebih sering terjadi (lihat bagian “Malnutrisi”).

Implikasi klinis:

• Pasien yang dirawat dengan efek toksik digoxin adalah 12 kali lebih mungkin untuk diberi resep
klaritromisin dalam seminggu sebelum masuk.
• Pasien dengan ACE inhibitor yang dirawat dengan hiperkalemia memiliki kemungkinan 20 kali lebih besar untuk
diberikan diuretik hemat kalium pada minggu sebelumnya.
• Rawat inap untuk hipoglikemia adalah enam kali lebih mungkin pada pasien yang menerima kotrimaksazol dengan
glyburide.
• ↑ Risiko sindrom serotonin pada orang dewasa yang lebih tua dikaitkan oleh beberapa peningkatan risiko bunuh diri pada
kelompok usia ini.
• Penggunaan probenesid untuk meningkatkan konsentrasi beta-laktam harus dihindari pada pasien yang lebih
tua dan pada pasien dengan disfungsi ginjal atau riwayat kejang karena peningkatan risiko kejang akibat
antibiotik.
c POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN

• Sebuah studi retrospektif selama 4 tahun pada 17.661 veteran (>65 tahun) yang menerima warfarin di Australia
mengungkapkan tingkat kejadian rawat inap terkait perdarahan per 100 orang-tahun
• 4.1—tidak ada obat yang berinteraksi
• 6.8—clopidogrel
• 8.9—aspirin dosis rendah
• 14.0—SSRI
• 16.6—tramadol
• 17.9—amiodaron
• 27.7—makrolida
• 32.2—NSAID
• Penelitian lain mengungkapkan peningkatan risiko dengan doksisiklin, amoksisilin dan asam klavulanat,
norfloksasin, trimetoprim, dan kotrimoksazol. Peningkatan respon warfarin telah dilaporkan pada
hampir semua kelas antibakteri.

Meminimalkan ADI

• Sebelum meresepkan, buatlah penilaian klinis lengkap dari kemungkinan perubahan PK dan PD bersama
dengan daftar obat-obatan saat ini, termasuk obat-obatan OTC dan herbal/tradisional.
• “Mulai dari yang rendah dan perlahan-lahan” dengan obat-obatan.

• Waspadai presentasi ADI yang “tidak biasa” pada lansia.

• Pertimbangkan untuk mengurangi dosis daripada mengganti obat kecuali tersedia alternatif yang lebih aman.
• Beri waktu bagi pasien untuk menstabilkan.
• Pantau parameter fisiologis dan kadar obat. Anjurkan pasien/pengasuh untuk melaporkan gejala yang tidak biasa
(memberikan contoh) dan segera mencari pertolongan medis.
• Pertimbangkan pendekatan multidisiplin untuk terapi obat dengan perawat dan apoteker.

SUMBER INFORMASI

Baxter K. Interaksi Obat Stockey, edisi ke-8 London, Inggris: Pharmaceutical Press, 2008.
Bjorkman IK dkk. Pharmaceutical Care Of The Lansia Di Eropa Research (PEER) Group. Obat-obat
interaksi pada lansia. Sejarah Farmakoterapi 2002;36:1675–1681.
Budnitz DS dkk. Penggunaan obat yang mengarah ke kunjungan gawat darurat untuk kejadian obat yang merugikan pada lansia
orang dewasa. Sejarah Penyakit Dalam 2007;147:755.
Crotty M dkk. Apakah penambahan koordinator transisi apoteker meningkatkan pengobatan berbasis bukti?
manajemen tion dan hasil kesehatan pada orang dewasa yang lebih tua pindah dari rumah sakit ke fasilitas
perawatan jangka panjang? Hasil uji coba terkontrol secara acak.American Journal of Geriatric Pharmacotherapy
2004; 2:257–264.
Davies SJ dkk. Potensi interaksi obat yang melibatkan sitokrom P450 2D6 dan 3A4 pada orang dewasa umum
psikiatri dan bangsal psikiatri lansia fungsional. Jurnal Farmakologi Klinis Inggris
2004;57:464–472.
Lapangan TS dkk. Faktor risiko kejadian obat yang merugikan di antara penghuni panti jompo.Arsip Internal
Obat 2001;161:1629.
Fox C dkk. Penggunaan obat antikolinergik dan gangguan kognitif pada populasi yang lebih tua: Obat-obatan
fungsi kognitif dewan penelitian kal dan studi penuaan. Jurnal Masyarakat Geriatri Amerika
2011;59:1477.
Hanlon JT dkk. Penggunaan obat yang tidak tepat di antara pasien rawat inap lanjut usia yang lemah.Sejarah Farmakoterapi
2004;38:9-14,53.
Juurlink DN dkk. Interaksi obat-obat di antara pasien lanjut usia yang dirawat di rumah sakit karena keracunan obat.JAMA
2003;289:1652–1658.
POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN ci

Kinirons MT, O'Mahony MS. Metabolisme obat dan penuaan.Jurnal Farmakologi Klinis Inggris Mungkin
2004;57(5):540–554.
Lane CJ dkk. Peresepan yang berpotensi tidak tepat di komunitas lansia dan perawat yang tinggal di Ontario
rumah penduduk. Jurnal Masyarakat Geriatri Amerika 2004;52:861.
Pringle KE dkk. Potensi interaksi alkohol dan obat resep pada orang tua.Jurnal dari
Perhimpunan Geriatri Amerika 2005;53:1930–1936.
Rochon PA dkk. Tantangan mengelola interaksi obat pada orang tua.Lanset 2007;370:185. Shi S,
Morike K, Klotz U. Implikasi klinis penuaan untuk terapi obat rasional.Jurnal Eropa
Farmakologi Klinis 2008;64:183–199.
Turnheim K. Ketika terapi obat menjadi tua: Farmakokinetik dan farmakodinamik pada orang tua. Eksperimental
Gerontologia 2003;38:843–853.
Vitry AI dkk. Risiko perdarahan utama yang terkait dengan warfarin dan pengobatan bersama pada populasi lanjut usia.
Farmakoepidemiologi dan Keamanan Obat 2011;20:1057–1063.

BAYI DAN MASA KECIL

Penyerapan Obat

Rute Lisan

Pada periode neonatus, baik transpor pasif maupun aktif menjadi matang sepenuhnya pada usia
sekitar 4 bulan.

• pH intragastrik relatif meningkat (>4) karena ↓ keluaran asam basal dan ↓ volume total sekresi lambung yang
menyebabkan ↓ bioavailabilitas asam lemah (misalnya, fenobarbital), jadi ↑ dosis oral diperlukan untuk
mencapai kadar plasma terapeutik.
• Ditandai ↑ dalam pengosongan lambung selama minggu pertama kehidupan. Tingkat penyerapan sebagian besar obat lebih lambat pada
neonatus dan bayi muda dibandingkan anak yang lebih tua.
• Perubahan terkait usia dalam aliran darah splanknikus selama 2-3 minggu pertama kehidupan mempengaruhi tingkat
penyerapan dengan mengubah gradien konsentrasi melintasi mukosa usus.

Rute Perkutan

• ↑ Penyerapan perkutan selama masa bayi — stratum korneum yang lebih tipis pada neonatus prematur dan ↑
perfusi kulit dan hidrasi epidermis (relatif terhadap orang dewasa). Meskipun ketebalan kulit
serupa pada bayi dan orang dewasa, tingkat perfusi dan hidrasi berkurang dari bayi hingga
dewasa.
• Rasio total luas permukaan tubuh terhadap massa tubuh pada bayi dan anak kecil lebih besar daripada pada
orang dewasa. Paparan sistemik relatif pada bayi dan anak-anak terhadap obat topikal (misalnya
kortikosteroid, antihistamin, antiseptik) dapat↑ risiko efek toksik.

Rute Intramuskular

• ↓ Aliran darah otot rangka dan kontraksi otot yang tidak efisien (↓ dispersi obat) cenderung menghasilkan a
↓ dalam tingkat penyerapan obat yang diberikan IM pada neonatus. Namun, efek ini dapat diimbangi dengan
kepadatan kapiler otot rangka yang relatif lebih besar pada bayi dibandingkan pada anak yang lebih tua.
Penyerapan IM agen spesifik (misalnya, amikasin dan sefalotin) lebih efisien pada neonatus dan bayi
dibandingkan pada anak yang lebih besar.
cii POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN

Distribusi Obat

• ↓ Kadar obat dalam plasma (terutama obat hidrofilik) setelah pemberian berdasarkan berat badan. Dalam 6 bulan
pertama kehidupan, terdapat peningkatan TBW dan air ekstraseluler yang nyata (dinyatakan sebagai % dari total
berat badan dibandingkan dengan bayi yang lebih tua dan orang dewasa). Relatif↑ Ruang ekstraseluler dan TBW ECF
pada neonatus dan bayi muda dibandingkan dengan orang dewasa bersama dengan adi-
toko pose memiliki ↑ perbandingan air dengan lipid. Pengaruh usia padaVd tidak mudah terlihat untuk obat
lipofilik yang terutama didistribusikan dalam jaringan.
• Perubahan komposisi dan jumlah protein plasma yang bersirkulasi seperti albumin dan glikoprotein asam-
asam dapat mempengaruhi distribusi obat yang sangat terikat.
• Mengurangi jumlah protein plasma total (termasuk albumin) pada neonatus dan bayi muda,
meningkatkan fraksi bebas obat.
• Albumin janin memiliki ↓ afinitas pengikatan untuk asam lemah dan ↑ dalam zat endogen (misalnya, bilirubin dan
asam lemak bebas) yang mampu menggantikan obat dari tempat pengikatan albumin selama periode neonatal
berkontribusi pada ↑ fraksi bebas obat yang sangat terikat protein pada neonatus.
• Variabilitas aliran darah regional, perfusi organ, permeabilitas membran sel, perubahan keseimbangan asam-basa,
dan curah jantung yang berhubungan dengan perkembangan dan penyakit juga mempengaruhi pengikatan
dan distribusi obat.

Transporter

• Ekspresi dan lokalisasi Pgp di SSP dari neonatus yang lahir pada usia kehamilan 23-42 minggu menunjukkan
pola lokalisasi yang serupa dengan pola lokalisasi pada orang dewasa pada akhir kehamilan dan aterm.
Namun, tingkat ekspresi↓ dibandingkan dengan orang dewasa. Difusi pasif obat ke dalam SSP bergantung
pada usia. Misalnya, progresif↑ dalam rasio fenobarbital otak terhadap fenobarbital plasma dari usia
kehamilan 28 hingga 39 minggu; ↑ transportasi fenobarbital ke otak menunjukkan perubahan aliran darah
dan kepadatan pori daripada ukuran pori.

Metabolisme

• Aktivitas isoform sitokrom P450 dan isoform UGT sangat rendah selama 2 bulan pertama kehidupan. Keterlambatan
maturasi enzim pemetabolisme obat dapat menyebabkan toksisitas obat yang nyata pada usia yang sangat muda.

• Aktivitas CYP2E1 melonjak setelah lahir.

• CYP2D6 menjadi terdeteksi segera setelah itu.
• CYP3A4 dan CYP2C (CYP2C9 dan CYP2C19) muncul selama minggu pertama kehidupan.
• CYP1A2 adalah CYP hati terakhir yang muncul (1–3 bulan kehidupan).
• Fungsi CYP3A4 dan CYP3A5 . hati ↑ selama 3 bulan pertama kehidupan. Pembersihan karbamazepin tergantung pada CYP3A4;
aktivitas pada anak-anak lebih tinggi daripada pada orang dewasa, memerlukan dosis yang disesuaikan dengan berat badan
yang lebih tinggi untuk mencapai tingkat plasma terapeutik.
• Waktu paruh fenitoin (bergantung pada CYP2C9 dan, pada tingkat lebih rendah, CYP2C19) diperpanjang
(sampai kira-kira 75 jam) pada bayi prematur, tetapi ↓ kira-kira sampai 20 jam pada bayi cukup bulan selama
minggu pertama kehidupan dan sampai ~8 jam setelah minggu kedua kehidupan. Metabolisme yang
bergantung pada konsentrasi tidak muncul sampai usia ~ 10 hari, menunjukkan akuisisi perkembangan
aktivitas CYP2C9. Dosis fenitoin mencerminkan aktivitas CYP2C9 dengan nilai 14 mg/kg per hari pada bayi
menurun menjadi 8 mg/kg per hari pada remaja.
• Glukuronidasi asetaminofen (substrat untuk UGT1A6 tingkat lebih rendah, UGT1A9) lebih sedikit pada bayi baru
lahir dan anak kecil dibandingkan dengan remaja dan dewasa.
• Glukuronidasi oleh UGT2B7 dari morfin terdeteksi pada bayi prematur semuda usia kehamilan 24
minggu. Pembersihan morfin berkorelasi positif dengan usia pascakonsepsi dan empat kali
lipat antara 27 dan 40 minggu usia pascakonsepsi, memerlukan↑ dalam dosis morfin untuk
analgesia yang efektif.
POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN ciii

Pengeluaran

• Pematangan fungsi ginjal yang dimulai selama organogenesis janin selesai pada masa kanak-kanak awal.
↑ di GFR bergantung pada nefrogenesis normal, dimulai pada usia kehamilan 9 minggu dan selesai pada usia
kehamilan 36 minggu, diikuti oleh perubahan postnatal pada aliran darah ginjal dan intrarenal.
• GFR kira-kira 2–4 mL/menit/1,73 m2 pada neonatus cukup bulan (0,6–0,8 mL/menit/1,73 m2 pada neonatus
prematur). GFR meningkat dengan cepat selama 2 minggu pertama kehidupan dan kemudian meningkat
lebih stabil. Nilai dewasa dicapai pada usia 8-12 bulan.
• Sekresi tubulus belum matang saat lahir mencapai kapasitas dewasa selama tahun pertama kehidupan.
• Ceftazidime dan famotidine yang diekskresikan terutama oleh glomeruli menunjukkan korelasi
antara klirens obat plasma dan perubahan maturasi fungsi ginjal.
• Tobramycin dieliminasi terutama melalui filtrasi glomerulus, yang memerlukan interval pemberian dosis 36-48 jam
pada bayi baru lahir prematur dan 24 jam pada bayi baru lahir cukup bulan.
• Kegagalan untuk menyesuaikan rejimen dosis aminoglikosida dapat mengakibatkan bayi terpapar kadar serum
yang berpotensi toksik dari obat ini.
• Obat-obatan yang terutama dieliminasi oleh ginjal memerlukan rejimen pengobatan individual dengan
cara yang sesuai dengan usia terkait dengan perubahan maturasi fungsi ginjal.

Implikasi klinis:

• Dosis obat spesifik usia saat ini didasarkan pada kemungkinan efek ontogenesis pada disposisi obat.
Namun, persamaan ini, meskipun memberikan rentang dosis untuk obat, tidak bermanfaat mengenai
frekuensi pemberian karena tidak mempertimbangkan pembersihan obat atau peran
farmakodinamik pada dosis.
• Beberapa obat diketahui mempengaruhi pematangan organ yang akan mempengaruhi PK; contohnya
termasuk isotretinoin, asam valproat, dan karbamazepin.
• Ketika fentanil digunakan untuk sedasi pada neonatus, konsentrasi plasma yang diperlukan untuk sedasi yang
memuaskan terus meningkat, mungkin menunjukkan perkembangan toleransi yang cepat terhadap efek
sedasi fentanil.

SUMBER INFORMASI

Adams D dkk. Penggunaan pengobatan komplementer dan alternatif oleh pasien rawat jalan spesialis anak.Pediatri
2013;131:225–232.
Agunod M dkk. Studi korelatif asam klorida, pepsin dan sekresi faktor intrinsik pada bayi baru lahir dan
bayi. Jurnal Penyakit Pencernaan Amerika 1969;14:400–414.
Arnold JH dkk. Perubahan respons farmakodinamik terhadap fentanil pada neonatus selama infus kontinu.
Jurnal Pediatri 1991;119:639–643.
Fisher DM dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik d-tubokurarin pada bayi, anak-anak, dan orang dewasa.
Anestesiologi 1982;57. Sumpter A, Anderson BJ.Laporan Anestesiologi Saat Ini 2013; 3:27–36.
Diterbitkan online: 12 Desember
2012.

KEHAMILAN

Banyak perubahan fisiologis terjadi selama kehamilan yang memodulasi farmakokinetik

obat. Parameter farmakokinetik dasar yang mengatur absorpsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi obat tidak dapat diasumsikan konstan, dan berubah selama kehamilan. Oleh karena
itu pemantauan konstan khasiat obat diperlukan.
sipil POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN

Perubahan Kardiovaskular

Selama trimester pertama, curah jantung mulai meningkat, karena kombinasi dari denyut jantung dan
volume sekuncup yang lebih tinggi, dan akhirnya mendatar pada 30%-50% dari yang ditemukan pada individu
yang tidak hamil. Curah jantung tetap tinggi selama kehamilan dan disertai dengan perubahan resistensi
perifer. Awalnya, resistensi perifer menurun, menyebabkan periode hipotensi yang mencapai puncaknya sekitar
20-24 minggu. Kemudian tekanan darah mulai meningkat dan mendekati tingkat sebelum hamil. Volume darah
total meningkat 30%-40% (1500-1800 mL), sementara volume ekstravaskular meningkat selama trimester kedua
dan ketiga. Sebagai akibat dari perubahan tekanan darah ini, pasien yang sedang dirawat karena gangguan
kardiovaskular, seperti hipertensi, harus dipantau secara hati-hati selama kehamilan.

Perubahan Ginjal

Mulai 6-8 minggu, dan meningkat sampai minggu 32, volume darah ibu meningkat 50%. Natrium dan air
dipertahankan untuk memberikan hipervolemia, yang dapat melindungi ibu dari kehilangan darah pada saat
kelahiran. Sebagai akibat dari volume darah yang lebih tinggi ini, obat-obatan hidrofilik (obat-obatan dengan
Vd), yang sebagian besar berpartisi ke dalam plasma, memiliki konsentrasi plasma yang lebih rendah dari yang diperkirakan pada
pasien hamil. Jadi obat hidrofilik membutuhkan dosis awal dan pemeliharaan yang lebih tinggi. Namun,
peningkatan volume darah tidak disertai dengan peningkatan albumin serum. Oleh karena itu,
konsentrasi albumin efektif dalam darah turun. Hal ini dapat memiliki efek besar pada obat yang
sebagian besar terikat oleh albumin serum, dengan obat yang sangat terikat pada pasien tidak hamil
memiliki fraksi obat aktif yang jauh lebih tinggi daripada pasien hamil. Fenomena ini diketahui
mempengaruhi aktivitas digoksin, midazolam, dan fenitoin.
Selama trimester ketiga, aliran darah ginjal meningkat 30%-50% dan GFR sekitar 50%. Hal ini meningkatkan
tingkat pembersihan obat, yang dapat memiliki efek dramatis pada waktu paruh obat. Misalnya, tingkat
clearance lithium dua kali lipat selama trimester ketiga. Dengan demikian, obat yang diekskresikan melalui
ginjal akan memiliki tingkat ekskresi yang jauh lebih tinggi selama periode ini. Kehamilan adalah suatu kondisi
yang diketahui menyebabkan perubahan hiperdinamik, dan GFR meningkat hingga 1/3 selama awal kehamilan
dibandingkan dengan nilai sebelum hamil.

Perubahan Pernafasan

Peningkatan kadar hormon selama kehamilan menyebabkan peningkatan vaskularisasi dan edema pada
saluran pernapasan bagian atas. Ini sangat penting bagi wanita hamil yang menderita asma, karena mereka
dianggap berisiko lebih tinggi selama kehamilan. Secara teoritis, perubahan fisiologi paru tersebut dapat
mempengaruhi tingkat penyerapan obat inhalasi, seperti agonis beta dan steroid yang digunakan untuk
pengobatan asma. Ada beberapa studi klinis tentang pengambilan obat pada wanita hamil, tetapi pedoman
klinis merekomendasikan pemantauan fungsi paru-paru yang sering dan penyesuaian obat asma sesuai
kebutuhan.

Perubahan Metabolik

Perubahan kadar hormon juga mengakibatkan perubahan ekspresi enzim fase I dan fase II
yang terlibat dalam metabolisme obat. Peningkatan aktivitas telah dilaporkan untuk CYP2A6,
CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, dan UGT1A4, sementara aktivitas CYP1A2 dan CYP2C19 menurun.
Perubahan farmakokinetik obat ini dapat dimodelkan dan dosis obat disesuaikan jika parameter
farmakokinetik yang mendasarinya sudah mapan (lihat Xia et al., 2013).
POPULASI KHUSUS DENGAN RISIKO TINGGI INTERAKSI NARKOBA YANG MENYEBABKAN CV

Obat-obatan yang terpengaruh (sehingga memerlukan penyesuaian dosis/pemantauan ketat terhadap kemanjuran obat)
termasuk:

• Amoksisilin
• Midazolam
• Fenitoin
• Indinavir
• Gliburida
• Takrolimus
• Digoksin
• Metformin

Dalam semua kasus ini, dosis perlu ditingkatkan karena peningkatan pembersihan/penurunan kadar darah
lengkap.

SUMBER INFORMASI

Alomar MJ, Strauch CC. Evaluasi prospektif keamanan dan kemanjuran obat antihipertensi di United
Rumah Sakit Swasta Emirat Arab. Jurnal Farmakologi dan Toksikologi Amerika 2010;5:89–94.
Konstantin MM. Perubahan fisiologis dan farmakokinetik pada kehamilan.Batasan Farmakologi 2014;
5:1-5.
Hebert MF. Kehamilan pada farmakokinetik obat.Terapi dan Klinis Populasi
Farmakologi 2013;20:e350–e357.
Jeong H. Metabolisme obat yang berubah selama kehamilan: Regulasi hormonal dari enzim pemetabolisme obat.
Opini Ahli Metabolisme dan Toksikologi Obat 2010;6:689–699.
Maselli DJ, Adams SG, Peters JI, Levine SM. Penatalaksanaan asma selama kehamilan.Kemajuan Terapi
dalam Penyakit Pernafasan 2013; 7:87–100.
Pacheco L dkk. Perubahan fisiologis selama kehamilan. Dalam Mattison DR, Ed.Farmakologi Klinik selama
Kehamilan. San Diego, CA: Academic Press, 2013, hlm. 5–14.
Xia B dkk. Pendekatan pemodelan PBPK yang disederhanakan untuk prediksi farmakokinetik dari empat terutama ginjal
senyawa yang diekskresikan dan dimetabolisme CYP3A selama kehamilan. Jurnal AAPS 2013;15:1012–1024.