FARMAKOKINETIKA

GAGAL HATI

Dini Permata Sari, S.Farm, M.Si., Apt

• Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan
metabolisme banyak senyawa endogen dan
klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan
toksin lain.
• Hati merupakan organ metabolisme yg
terbesar dan terpenting dalam tubuh.
 Penyakit Hati
A. Penyakit Hati Akut
Penyakit hati akut dapat berupa penyakit ringan
dan dapat sembuh sendiri.
Ex: Hepatitis A, serangan bersifat ringan dan seringkali
sembuh dengan sendirinya. Atau disebabkan oleh
obat.

Namun, dapat juga berkembang menjadi penyakit

hati kronis
B. Penyakit Hati kronis (PHK)
Didefinisikan sebagai radang hati yang terus menerus
tanpa adanya perbaikan selama lebih dari 6 bulan.
Disebabkan oleh virus hepatitis akut (Hepatitis B atau
C) dan mkn tjd scr sekunder dari penyakit autoimun
atau bisa juga disebabkan oleh alkohol atau obat.

• PHK menyebabkan perubahan struktur didalam hati yg

akhirnya akan mengkompromi fungsi hati. Bersifat
ireversibel. Pd akhirnya menyebabkan gagal hati kronis
dan kematian.
• Penyebab utama: Alkohol (negara barat), infeksi
hepatitis B kronis (Asia timur)
 Drug Induced Liver Disease
A. Hepatotoksisitas Intrinsik
Tipe A, dapat diprediksi tergantung dosis dan
melibatkan mayoritas individu yg menggunakan obat
dlm jumlah tertentu. Mula tjd toksisitas bervariasi
(beberapa jam-beberapa minggu).

Ex: Parasetamol, Metotreksat, tetrasiklin,

Siklofosfamid, Kontrasepsi oral
B. Hepatotoksisitas Idiosinkratik
Terkait dengan hipersensitivitas terhadap obat
ataupun kelainan metabolisme. RESPON tidak dapat
diprediksi dan tidak tergantung pada dosis. Terjadi
<1% individu

Ex: Klorpromazin, eritromisin, asam fusidat,

glibenklamid, fenotiazin, etc.
 Penilaian Penyakit Hati
Tanda-tanda penyakit hati:
• Jaundice: perubahan warna kulit dan sklera menjadi
kuning yg disebabkan oleh deposisi bilirubin.
• Ascites: akumulasi cairan dengan volume besar
dalam rongga peritoneal.
• Pruritus: rasa gatal pada kulit.
• Ensefalopati: perubahan minat dan perilaku,
kebingungan, gangguan ritme tidur, delirium.
• BAK pekat spt teh dan BAB hitam seperti aspal.
• Most hepatic cells have extremely high
concentrations of transaminases.
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine
aminotransferase (ALT) are commonly
measured.
• Becauseof their high concentrations and easy
liberation from the hepatocyte cytoplasm, AST
and ALT are very sensitive indicators of
necrotic lesions within the liver.
 “ Hy ’ s rule ”
• As a general rule, alanine transaminase (ALT)
levels greater than 3 times the upper limits of
normal (ULN) have been identified as a marker
for liver injury.
• Hyman Zimmerman noted that elevated ALT
accompanied by jaundice was associated with
a mortality between 5% and 50%.
 Classification of liver test
abnormalities

Hepatitis (hepatocellular) ALT 3 x ULN R 5

Cholestasis ALT 2 x ULN R 2
ALP 2 x ULN
Mixed ALT 3 x ULN
R >2 to <5

ALT: alanine aminotransferase; ALP: alkaline phosphatase; ULN: upper limit normal; R:
ALT/ULN divided by ALP/ULN.

13
 Perubahan Farmakokinetika penting
Penyakit Hati
• Perubahan fungsi hati akan mempengaruhi byk
aspek farmakokinetik obat, cthnya: total klirens,
volume distribusi dan ekstraksi oleh hati.
• Parameter farmakokinetik yg paling terpengaruh
adalah metabolisme.
• Namun sangat rumit utk menentukan smpai
tingkat mana penatalaksanaan obat dipengaruhi
disfungsi hati pada individu. Hal ini jg tidak dapat
diukur dng tepat dr data lab.
A. Absorpsi obat
Pada kolestasis, absorpsi obat yg larut lemak dapat
menurun.
B. Distribusi Obat
Ikatan Protein
• Sejumlah besar Obat terikat pada protein yg
tersirkulasi.
• PHK dpt menyebabkan hipoalbuminemia dan
peningkatan senyawa endogen (spt bilirubin) yg dpt
berkompetisi pd tempat ikatan di protein.
C. Metabolisme Obat
Metabolisme obat tjd terutama di hati (enzym sitokrom P 450)
Pd sirosis hati yg parah, dengan gangguan fungsi sel hati dan juga
berkembangnya saluran yg menghantarkan darah ke sirkulasi
sistemik tanpa melewati hati, eliminasi lintas pertama akan
menurun dan ketersediaan sistemik akan meningkat.
• Rasio Ekstraksi (RE)
RE suatu obat adalah ukuran mengenai seberapa jauh obat di
eliminasi oleh hati

Obat dengan RE tinggi, E >0,7

Penurunan aliran darah akan menyebabkan penurunan kecepatan
klirens dan selanjutnya terjadi peningkatan bioavailabilitas setelah
pemberian oral. Sedikit perubahan pd aliran darah hati dpt
menyebabkan perubahan yg bsr pd klirens.
Ex: klormetiazol, gliseril trinitrat, labetolol, morfin, petidin,
propanolol, pentazocin, verapamil
Obat dng RE rendah, E < 0,3
Obat2 ini tdk menunjukkan ekstraksi lintas pertama yg
bermakna stlh pemberian oral.
Klirens kurang dipengaruhi perubahan aliran darah hati,
eliminasi tergantung kapasitas metabolisme hati.
Penurunan massa sel hati akan menyebabkan penurunan
eliminasi obat lalu dpt mengakibatkan akumulasi. Oleh karena
itu dosis perlu diturunkan atau interval dosis diperpanjang utk
menghindari akumulasi
Ex: kloramfenikol, diazepam, digitoksin, isoniazid,
fenobarbital, fenitoin, etc.

D. Ekskresi Obat
Beberapa obat diekskresikan lewat empedu tanpa perubahan
dan dapat terakumulasi pada pasien dengan intrahepatic atau
extrahepatic obstructive jaundice sehingga diperlukan
penyesuaian dosis.
Ex; rifampisin dan asam fusidat
 Farmakodinamik
• Perubahan farmakodinamik jg dapat terjadi
Narkotika (morfin, petidin) serta benzodiazepin dpt
menjadi lebih peka.
Peningkatan sensitivitas efek antikoagulan oral
(warfarin dan phenindion)
• Uji lab terbatas dalam menentukan fungsi hati
aspartese aminotransferase dan alanine amino
transferase mendeteksi kerusakan sel hati, bukan
menunjukkan fungsi hati sedangkan serum bilirubin
hanya suatu ukuran untuk menentukan obstruksi bilier.
• Tak ada tes tunggal yang akurat untuk mengetahui
fungsi hati total.
• Umumnya untuk mengetahui kemampuan
hati memetabolisme obat yaitu dengan
menentukan nilai child pugh pada pasien
Penyesuaian dengan menggunakan metode
Child`s Pugh score digunakan sebagai suatu
pendekatan untuk menyesuaikan dosis pada
pasien dengan penyakit hati.
• Pengklasifikasian ini sangat penting karena dapat
digunakan untuk menetapkan tingkat keparahan
penyakit sirosis dan memprediksi kemampuan
pasien untuk bertahan, keadaan setelah operasi dan
resiko terjadinya perdarahan variceal (Dipiro, 2005).
• Klasifikasi ini menghasilkansistem penilaian yang
membantu klinisi menetukan derajat keparahan
penyakit, dan memperkirakan resiko mortalitas
jangka panjang dan kualitas hidup pasien.
• Seorang pasien dengan sirosis kelas A berdasarkan
klasifikasi Child‐Turcotte‐Pugh dapat bertahan
(survive) sampai 15‐20 tahun, sedangkan mereka
dengan kelas C mungin hanya 1‐3 tahun.
• Keterbatasan utama metode
Child‐Turcotte‐Pugh adalah penggunaan
ukuran yang subyektif, seperti asites dan
ensefalopati hepatik, yang merupakan hasil
interpretasi klinis dan dapat dipengaruhi oleh
terapi.
• Contoh: Dosis lazim dari suatu obat yang 95 %
dimetabolisme hati adalah 500 mg setiap 6 jam dan
dosis total per hari adalah 2000 mg. Untuk pasien
sirosis hati dengan skor 12 (Child-Pugh score), dosis
awal harus dikurangi 50% dari dosis awal menjadi 1000
mg/hari. Obat dapat diresepkan pada pasien 250 mg
setiap 6 jam.Pasien harus dimonitor ketat untuk efek
farmakologis dan efek toksik dari pengobatan, dan
dosis dapat disesuaikan sesuai kebutuhan pasien.
• Skor 8–9 penurunan sekitar 25% dari dosis awal dari
obat-obat yang terutama (60%) dimetabolisme oleh
hati.
• Skor 10 atau lebih penurunan yang signifikan (sekitar
50%) dari dosis awal dari obat-obat yang terutama
dimetabolisme oleh hati.