ELIMINASI :

metabolisme
ekskresi
K (tetapan laju eliminasi ) :
Jumlah tetapan laju metabolisme order ke
satu (Km)
+
Tetapan laju ekskresi order ke satu


K = Ke + Km
Km = K
mA
+ K
mB
+ K
mC

+..+K
mt
Sangat penting mempertimbangkan apakah
fraksi obat dieliminasi melalui metabolisme
ataukah melalui ekresi.

Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah
besar pada hepar :
fenitoin
teofilin
lidokain
Mempunyai variasi t1/2 cukup besar pada
berbagai individu
Obat-obat yang lebih besar eliminasinya melalui
ginjal lebih bergantung pada laju filtrasi
glomerolus, relatif konstan pada berbagai
individu


Faktor yang mempengaruhi biotransformasi obat :
Aktifitas intrinsik enzim biotransformasi
Faktor genetik
Faktor lingkungan



Obat 100
M
Metabolit A
10 M
Metabolit B
20 M
Obat tak
berubah
dlm urine
70M
Laju ekskresi ginjal :

0
FD
D
total i terabsorbs dosis
D
K
K
u u e

= =
Du = jumlah total obat tak berubah yang
ditemukan kembali dalam urin.
Contoh perhitungan :
Suatu obat dengan jumlah 100 M diberikan
kepada penderita dan di absorbsi sempurna
(F=1) berdasar pengumpulan cuplikan urin
diperoleh jumlah masing-masing metabolit
dan obat tak berubah sebesar : metabolit A
= 10 M, dan metabolit B = 20 M, obat tak
berubah dalam urin = 70 M
T1/2 eliminasi keseluruhan = 2,0 jam, dan
K = 0,347 /jam
1. Hitung Ke
2. Hitung % obat terekskresi
% 70 100
347 , 0
243 , 0
100 %
/ 243 , 0
100
70
) 347 , 0 (
= =
=
= =
x
x
K
Ke
i terekskres obat
jam Ke
Apabila seorang pasien mengalami gangguan
ginjal, sehingga ekskresi terganggu maka obat
akan di eliminasi melalui hepar, dan sebaliknya.
Apabila kerusakan ginjal total maka Ke =0
normal, K = Ke + Km
0,347 =0,243+Km
Km = 0,347 0,243
Km = 0,104/jam
ginjal rusak total ====
K= 0 + Km
K = Km
K = 0,104/jam
Berapa T1/2 pada gangguan ginjal tersebut ?





Jadi terdapat pemanjangan t1/2 terhadap
gasien pasiengangguan ginjal


jam
t
7 , 6
104 , 0
693 , 0
2 / 1
=
=
Bagaimana cara mengetahui adanya first
pass metabolism ?


Apabila terjadi pengurangan jumlah obat
terhadap jumlah awal dalam sirkulasi
sistemik


Dibuktikan dengan bukti penelitian :

AUC obat oral < AUC obat intravena


IV AUC
oral AUC
F

=
0
0
) (
) (
Besarnya first pass effect kadang tidak
bisa diukur dengan tepat menggunakan F,
maka dapat digunakan rasio ekstraksi
hepatik






Ca=konsentrasi obat dalam darah yang memasuki hepar
Cv = konsentrasi obat dalam darah yang meninggalkan
hepar



a
v a
C
C C
ER

=
Ca umumnya >> Cv
Maka ER < 1

Contoh : obat ER Propanolol 0,7
ER
tepat
Sulit mengukur
kadar obat dalam vena
porta
pengukuran
dilakukan
pada
binatang

F = Fraksi obat dalam sistemik
ER = fraksi obat yang diekstraksi oleh hati
F = fraksi obat yang hilang oleh proses non
hepatik

Apabila F sangat <<< dapat diabaikan maka :


' '
1 F ER F =
F ER =1
Bila di substitusi pada persamaan awal :




ER =

IV AUC
oral AUC
F

=
0
0
) (
) (
IV AUC
oral AUC

0
0
) (
) (
1
Suatu obat x mempunyai rasio ekstraksi 0,7,
Obat tersebut diformulasi secara sempurna
sehingga obat larut sempurna dan semuanya
di absorbsi.
Berapa fraksi obat terabsorbsi setelah
dikurangi dengan obat terekstraksi ?
Nama obat Rasio ekstraksi Prosen terikat
lignokain 0,83 45-80
fenitoin 0,03 90
diazepam 0,03 98
teofilin 0,09 59
kloramfenikol 0,28 72
digitoksin 0,005 97
parasetamol 0,43 5


Obat
terabsorbsi
Obat
termetabolisme
di hepar
Aliran darah ke hepar
KLIRENS HEPATIK
volume darah yang mengalir ke hepar dan
terbersihkan dari obat per satuan waktu


r t h
Cl Cl Cl
=



Clh = Klirens hepatik
Q = aliran darah hepatik

Q
Cl
F
h
=1 '
Aliran darah hepatik pada umumnya berkisar
1,5 liter/menit
Berapa klirens hepatik obat, bila diketahui
klirens tubuh total adalah 15 ml/menit, dan
klirens renal = 10 ml/menit

Bila klirens tubuh total adalah 15
ml/menit kg, klirens ginjal tidak diketahui,
dari studi ekskresi obat dalam urine
diketahui 60% obat ditemukan utuh, dan 40%
sebagai metabolit
Berapa klirens hepatik untuk obat yang
dianggap termetabolisme di hepar ?

Faktor yang mempengaruhi klirens hepatik :
Aliran darah ke hati
Klirens intrinsik
Fraksi obat terikat protein
Aaaa



Dalam binatang percobaan dimungkinkan untuk
mengukur aliran darah ke hati (Q)


a
v a
C
C C
ER

=
a
v a
C
C C
Q ER

=
Klirens intrinsik = (Cl
int
) = gambaran
kemampuan hepar untuk membersihkannya
dari obat akibat mixed function oxidases
Klirens hepatik berhubungan dengan faktor
aliran darah hati dan klirens intrinsik hati


(

+
=
int
int
Cl Q
Cl
Q Cl
h
(

+
=
int
int
fuCl Q
fuCl
Q Cl
h
Fu = fraksi obat tak terikat
protein
Cl
int
= klirens intrinsik obt bebas
Apabila Cl
int
sangat kecil dibandingkan aliran
darah hepatik (Q >> Cli
nt
) maka :







dan apabila ikatan obat protein dianggap
konstan maka
Q
Cl f
Q CL
u
h
int
=
int
Cl f CL
u h
=
int int
Cl f Cl
u
=
Apabila Cl int cukup besar dibanding aliran
(Cl int>> Q) maka persamaan menjadi:





Jadi obat dengan Cl int tinggi Cl hepatik
begantung pada aliran darah hepatiknya.
Q Cl
Cl
Cl
Q Cl
h
h
=
=
int
int
Pada obat dengan esktraksi hepar sangat
tinggi , prosen obat terikat protein tidak
akan mempengaruhi laju metabolisme secara
bermakna.

1. Apa makna eliminasi bagi suatu obat, sebut
dan jelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi
eliminasi.
2. Hitung Cl hepatik suatu obat dengan Cl
intrinsik 12 liter/menit pada penderita dewasa
normal yang mempunyai aliran darah hepatik
1,5 L/menit, dan aliran darah keluar hepatik
sebesar 1,3 L/menit Jika penderita yang sama
mengalami kegagalan jantung yang
menurunkan aliran darah hepatik menjadi 1
L/menit dan aliran darah keluar hepar menjadi
o,8 L/menit tetapi tidak mempengaruhi Cl
intrinsik, berapa Cl hepatik obat pada
penderita ini ?