Fisiologi Sekresi Insulin

a. Proses Pembentukan Insulin

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan sel
beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,
insulin disintesis kemudian disekresikan ke dalam darah sesuai kebutuhan tubuh
untuk keperluan regulasi glukosa darah (Manaf, 2006).
Insulin disintesis sebagai suatu prepohormon (berat molekul sekitar 11.500) dan
merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekursor yang
lebih besar. Rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam
amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma
dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan proinsulin dengan berat
molekul 9000 yang menyediakan bentuk yang diperlukan bagi pembentukkan
jembatan disulfida yang sempurna. Penyusunan proinsulin, yang dimulai dari
bagian terminal amino, adalah rantai B peptida C penghubung rantai A.
Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida tapak-spesifik
sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C dalam jumlah ekuimolar dan
disekresikan dari granul sekretorik pada sel beta pankreas (Granner, 2003).
b. Sekresi Insulin
Glukosa merupakan kunci regulator sekresi insulin oleh sel beta pankreas,
walaupun asam amino, keton dan nutrien lainnya juga mempengaruhi sekresi
insulin. Kadar glukosa > 3,9 mmol/L (70 mg/dl) merangsang sintesis insulin.
Glukosa merangsang sekresi insulin dengan masuk ke dalam sel beta melalui
transporter glukosa GLUT 2. Selanjutnya di dalam sel, glukosa mengalami proses
fosforilasi oleh enzim glukokinase dan glikolisis yang akan membebaskan
molekul ATP (Powers, 2005).
Molekul ATP yang terbebas tersebut, dibutuhkan untuk mengaktifkan proses
penutupan K channel yang terdapat pada membran sel. Terhambatnya pengeluaran
ion K dari dalam sel menyebabkan depolarisasi membran sel, yang diikuti
kemudian oleh proses pembukaan

Ca channel.

Keadaan inilah yang

memungkinkan masuknya ion Ca sehingga meningkatkan kadar ion Ca intrasel,

suasana yang dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme yang
cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. Aktivasi penutupan K channel
terjadi tidak hanya disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi
glukosa intrasel, tetapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk
obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut (biasanya tergolong obat
diabetes), bekerja mengaktivasi K channel tidak pada reseptor yang sama dengan
glukosa, tapi pada reseptor tersendiri yang disebut sulphonilurea receptor (SUR),
yang juga terdapat pada membran sel beta seperti terlihat pada gambar (Manaf,
2006)

Gambar. Mekanisme sekresi insulin (Harrisons Principle of Internal Medicine,

2005).
Fenofibrate
CLINICAL PARTICULARS
diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan pengobatan non farmakologis
(misalnya olahraga, penurunan berat badan) sebagai berikut:
- Pengobatan hipertrigliseridemia berat dengan atau tanpa kolesterol HDL rendah.
- Hiperlipidemia campuran ketika statin merupakan kontraindikasi atau tidak

ditoleransi.
- Campuran hiperlipidemia pada pasien dengan risiko kardiovaskular yang tinggi
di samping statin ketika trigliserida dan kolesterol HDL tidak cukup dikendalikan.
Posology and method of administration
Bentuk farmasi dan kekuatannya dapat berubah dari satu negara ke negara lain,
dan dari satu merek yang lain. Di Amerika Serikat, Tricor telah dirumuskan pada
tahun 2005 dan tersedia dalam tablet dari 48 dan 145 mg. Reformulasi ini
kontroversial, seperti yang dilihat sebagai upaya untuk menahan persaingan dari
setara generik dari obat tersebut, [2] dan merupakan subjek litigasi antitrust oleh
Teva produsen obat generik [2] Juga. Tersedia di Amerika Serikat, Lofibra adalah
tersedia dalam 54 dan 160 mg tablet, serta 67, 134, dan 200 mg kapsul micronized
[3] setara Generik kapsul Lofibra saat ini tersedia di ketiga kekuatan di Amerika
Serikat.. Di Eropa, tersedia baik dalam tablet atau kapsul berlapis; kisaran
kekuatan meliputi 67, 145, 160 dan 200 mg. Perbedaan antara kekuatan adalah
akibat dari perubahan ketersediaan hayati (fraksi diserap oleh tubuh) karena
ukuran partikel. Misalnya, 200 mg dapat diganti dengan 160 mg micronized
fenofibrate. Kekuatan mg 145 adalah kekuatan baru yang muncul pada tahun
2005-2006 yang juga menggantikan 200 atau 160 mg sebagai fenofibrate ini
nanonised

(yaitu

ukuran

partikel

di

bawah

400

nm).

Fenofibrate meningkatkan tingkat serum statin. Oleh karena itu, dosis yang lebih
rendah dari statin umumnya diperlukan. Dosis fenofibrate juga harus diturunkan
sedang sampai gagal ginjal berat dan kebanyakan ahli merekomendasikan bahwa
fenofibrate diberikan di pagi hari dan statin pada malam hari.
Contraindications
Pankreatitis kronis atau akut dengan pengecualian pankreatitis akut karena
hipertrigliseridemia yang parah.Gunakan selama kehamilan dan menyusui.
Obat ini mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari

intoleransi galaktosa, defisiensi laktase yang Lapp atau glukosa-galaktosa

malabsorpsi tidak harus mengambil obat ini.
Special warnings and precautions for use
Penyebab sekunder dislipidemia, seperti jenis yang tidak terkendali 2 diabetes
melitus, hipotiroidisme, sindrom nefrotik, dysproteinemia, penyakit hati
obstruktif,

terapi farmakologi, alkoholisme, harus diobati sebelum terapi

fenofibrate dimulai. Respon terhadap terapi harus dipantau dengan penentuan nilai
lipid dalam darah (kolesterol total, LDL-C, trigliserida). Jika respon yang
memadai belum tercapai setelah beberapa bulan (misalnya 3 bulan) langkahlangkah

terapi

komplementer

atau

berbeda

harus

dipertimbangkan.

Pada disfungsi ginjal dosis fenofibrate mungkin perlu dikurangi, tergantung pada
tingkat pengeluaran kreatinin, (lihat bagian 4.2). Pengurangan dosis harus
dipertimbangkan pada pasien usia lanjut dengan gangguan fungsi ginjal.
Disarankan bahwa kreatinin diukur selama tiga bulan pertama setelah memulai
pengobatan dan selanjutnya secara berkala. Pengobatan harus dihentikan jika
terjadi

peningkatan

kadar

kreatinin>

50%

(batas

atas

normal).

Transaminase
Tingkat cukup tinggi transaminase serum dapat ditemukan pada beberapa pasien
tetapi jarang mengganggu pengobatan. Namun, dianjurkan bahwa transaminase
serum harus dipantau setiap tiga bulan selama dua belas bulan pertama
pengobatan. Pengobatan harus dihentikan jika terjadi ALAT (SGPT) atau (SGOT)
ASAT ketinggian lebih dari 3 kali batas atas rentang normal atau lebih dari
seratusunitinternasional.
Pankreatitis
Pankreatitis telah dilaporkan pada pasien yang memakai fenofibrate. Kejadian ini
mungkin merupakan kegagalan efikasi pada pasien dengan hipertrigliseridemia
yang parah, efek obat langsung, atau fenomena sekunder dimediasi melalui batu
saluran empedu atau pembentukan lumpur, mengakibatkan obstruksi saluran
empeduumum.

Miopati
Otot toksisitas, termasuk kasus yang sangat jarang rhabdomyolysis, telah
dilaporkan dengan pemberian fibrate dan agen penurun lipid. Insiden gangguan
ini meningkat dalam kasus hipoalbuminemia dan insufisiensi ginjal sebelumnya.
Pasien dengan pra-membuang faktor miopati dan / atau rabdomyolysis, termasuk
usia di atas 70 tahun, riwayat pribadi atau keluarga dari gangguan otot turuntemurun, gangguan ginjal, hipotiroidisme dan asupan alkohol tinggi, mungkin
juga pada peningkatan risiko mengembangkan rabdomyolysis. Untuk pasien ini,
manfaat putatif dan risiko terapi fenofibrate harus hati-hati beratnya sampai.
Toksisitas otot harus dicurigai pada pasien myalgia menyebar, miositis, kram otot
dan kelemahan dan / atau peningkatan yang nyata dalam CPK (kadar lebih dari 5
kali batas normal). Dalam kasus seperti pengobatan dengan fenofibrate harus
dihentikan.Risiko toksisitas otot dapat meningkat jika obat diberikan dengan yang
lain fibrate atau HMG-CoA reduktase inhibitor, terutama dalam kasus-kasus yang
sudah ada sebelumnya penyakit otot. Akibatnya, co-resep fenofibrate dengan
statin harus disediakan untuk pasien dengan dislipidemia dikombinasikan parah
dan risiko kardiovaskular tinggi tanpa riwayat penyakit otot. Ini terapi kombinasi
harus digunakan dengan hati-hati dan pasien harus dipantau secara ketat untuk
tanda-tanda toksisitas otot. Untuk pasien hyperlipidaemic mengambil estrogen
atau kontrasepsi yang mengandung estrogen itu harus dipastikan apakah
hiperlipidemia adalah alam primer atau sekunder (elevasi mungkin nilai-nilai lipid
yang

disebabkan

oleh

estrogen

oral).

Pada

anak-anak

Hanya penyakit keturunan (hiperlipidemia familial) membenarkan pengobatan

dini, dan sifat yang tepat dari hiperlipidemia harus ditentukan oleh genetik dan
penyelidikan laboratorium. Disarankan untuk memulai pengobatan dengan
pembatasan makanan dikendalikan untuk jangka waktu minimal 3 bulan.
Melanjutkan ke pengobatan hanya harus dipertimbangkan setelah saran spesialis
dan hanya dalam bentuk berat dengan tanda-tanda klinis dari aterosklerosis dan /
atau xanthomata dan / atau dalam kasus di mana pasien menderita penyakit
kardiovaskular aterosklerotik sebelum usia 40.

farmakodinamik
Lipid Serum Mengurangi Agen / Kolesterol dan Trigliserida reduksi / fibrat. ATC
kode:C10AB05.
Para penurun lipid properti dari fenofibrate terlihat dalam praktek klinis telah
dijelaskan secara in vivo pada tikus transgenik dan dalam budaya hepatosit
manusia dengan aktivasi Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR).
Melalui mekanisme ini, fenofibrate lipolisis meningkat dan penghapusan
trigliserida kaya partikel dari plasma dengan mengaktifkan lipase lipoprotein dan
mengurangi produksi Apoprotein C-III. Aktivasi PPAR juga menginduksi
peningkatan

sintesis

Apoprotein

AI,

A-II

dan

kolesterol

HDL.

Studi epidemiologis telah menunjukkan korelasi positif antara peningkatan tingkat

lipid serum dan peningkatan risiko penyakit jantung koroner. Pengendalian
dyslipidaemias tersebut membentuk pemikiran untuk pengobatan dengan
fenofibrate. Namun, menguntungkan dan yang merugikan mungkin konsekuensi
jangka panjang dari obat yang digunakan dalam hiperlipidemia masih menjadi
bahan diskusi ilmiah. Oleh karena itu efek menguntungkan dugaan Fenofibrate 67
kapsul mg pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular yang belum terbukti.
Ada bukti bahwa pengobatan dengan fibrate dapat mengurangi kejadian penyakit
jantung koroner tetapi mereka belum terbukti menurunkan semua penyebab
kematian dalam pencegahan primer atau sekunder dari penyakit kardiovaskular.
Aksi ke Control Risiko Kardiovaskular pada Diabetes (ACCORD) percobaan
lipid adalah penelitian placebocontrolled acak dari 5518 pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2 diobati dengan fenofibrate selain simvastatin. Fenofibrate ditambah
terapi simvastatin tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dibandingkan
dengan monoterapi simvastatin dalam hasil primer komposit non-fatal infark
miokard, stroke nonfatal, dan kematian kardiovaskular (rasio hazard [HR] 0,92,
95% CI 0,79-1,08, p = 0,32 ; pengurangan risiko absolut: 0,74%). Dalam praditentukan subkelompok pasien dyslipidaemic, yang didefinisikan sebagai mereka

yang berada di tertile terendah HDL-C (KURANG-dari atau sama dengan (8804)
34 mg / dl atau 0,88 mmol / L) dan tertinggi tertile TG (LEBIH BESAR DARIATAU BESARNYA (8805) 204 mg / dl atau 2.3mmol / L) pada awal, fenofibrate
ditambah terapi simvastatin menunjukkan penurunan relatif 31% dibandingkan
dengan monoterapi simvastatin untuk hasil primer komposit (rasio hazard [HR]
0,69, 95% CI 0,49 -0,97, p = 0,03; pengurangan risiko absolut: 4,95%). Analisis
lain subkelompok prespecified mengidentifikasi interaksi pengobatan dengan
jenis kelamin yang signifikan secara statistik (p = 0,01) menunjukkan manfaat
pengobatan kemungkinan terapi kombinasi pada pria (p = 0,037) tetapi risiko
yang berpotensi tinggi untuk hasil primer pada wanita yang diobati dengan terapi
kombinasi dibandingkan untuk monoterapi simvastatin (p = 0,069). Ini tidak
diamati dalam subkelompok tersebut pasien dengan dislipidemia tapi ada juga ada
bukti yang jelas manfaat pada wanita dyslipidaemic diobati dengan fenofibrate
ditambah simvastatin, dan efek berbahaya mungkin dalam subkelompok ini tidak
bisadikesampingkan.
Studi dengan fenofibrate konsisten menunjukkan penurunan kadar LDLkolesterol. HDL-kolesterol sering meningkat. Tingkat trigliserida juga berkurang.
Hal ini menyebabkan penurunan rasio lipoprotein densitas rendah dan sangat
rendah untuk lipoprotein kepadatan tinggi, yang telah berkorelasi dengan
penurunan risiko aterogenik pada studi epidemiologi. Apolipoprotein-A dan
apolipoprotein-B tingkat yang diubah secara paralel dengan tingkat HDL dan LDL
dan VLDL masing-masing. Regresi xanthomata telah diamati selama terapi
fenofibrate.
Tingkat plasma asam urat yang meningkat pada sekitar 20% pasien
hyperlipidaemic, terutama pada mereka dengan fenotipe IV tipe. Fenofibrat 67 mg
kapsul memiliki efek uricosuric dan karena itu manfaat tambahan pada pasien
tersebut.
Pasien dengan tingkat dibangkitkan dari fibrinogen dan Lp (a) telah menunjukkan
penurunan yang signifikan pada pengukuran ini selama uji klinis dengan
fenofibrate.

Farmakoinetik
Penyerapan
Senyawa berubah tidak sembuh dalam plasma. Asam Fenofibric adalah plasma
metabolit utama. Puncak konsentrasi plasma terjadi setelah periode rata-rata 5 jam
setelah pemberian dosis. Berarti konsentrasi plasma 15g/ml untuk dosis harian
200 mg fenofibrate dimikronisasi, setara dengan 3 kapsul 67 mg dimikronisasi
fenofibrate.
Tingkat steady state diobservasi melalui perawatan berkelanjutan. Asam
Fenofibric sangat terikat pada albumin plasma: ia dapat menggantikan antivitamin
senyawa K dari situs protein mengikat dan mempotensiasi anti-koagulan efeknya.
Paruhplasma
Plasma

paruh

eliminasi

asam

fenofibric

adalah

sekitar

20

jam.

Metabolismedanekskresi
Produk ini terutama diekskresikan dalam urin: 70% dalam 24 jam dan 88% dalam
6 hari, pada saat ekskresi total dalam urin dan feses mencapai 93%. Fenofibrate
terutama diekskresikan sebagai asam fenofibric dan glucuroconjugate turunan
lainnya. Studi kinetik setelah pemberian dosis berulang menunjukkan tidak
adanya

akumulasi

hemodialisis.

produk. Asam

Fenofibric

tidak

dihilangkan

selama