FARMAKOTERAPI TERAPAN

Profil Obat Fenitoin

OLEH:

NURNANINGSIH
O1B1 19 065

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HALU OLEO
KENDARI
2020
 FENITOIN

1. Nama Kimia
Difenilhidantoína; Diphenylhydantoin; Fanantina; Fenantoína;
Fenitoin; Fenitoína; Fenitoinas; Fenytoiini; Fenytoin; Fenytoina;
Phenantoinum; Phénytoïne; Phenytoinum. 5,5-Diphenylhydantoin; 5,5-
Diphenylimidazolidine-2,4-dione. Rumus kimia Fenitoin C15H12N2O dengan
BM 252.3 (Sweetman, 2009).

2. Struktur Kimia

Struktur fenitoin (Cairns, 2004)

Fenitoin menunjukkan tautomerisme jenis imina-imida, seperti pada

gambar dibawah. Tautomer utamanya adalah bentuk imida, walaupun
beberapa buku lama menuliskan struktur obat tersebut sebagai tautomer minor
(Cairns, 2004).

3. Sifat Psikokimia
Fenitoin merupakan suatu antikonvulsan yang banyak digunakan
dalam pengobatan epilepsi. Sifat-sifat fenitoin mirip dengan barbiturat.
 Fenitoin merupakan imida siklik dengan pKa 8,3. Anion distabilkan dengan
resonansi muatan negatif pada oksigen karbonil danobat ini biasanya
diberikan sebagai garam natrium untuk meningkatkan kelautan dalam air
(Cairns, 2004).

4. Kelas Terapi
Fenitoin merupakan Obat Anti Epilepsi yang merupakan firstline
treatment untuk terapi epilepsi (Wijayatri, 2013). Fenitoin merupakan salah
satu obat yang termasuk pada golongan kisar terapi sempit yang banyak
digunakan pada pasien penyakit epilepsi (Rahmatullah, 2013).

5. Sub Kelas Terapi

Kategori Farmakologis Agen Antiaritmia, Kelas Ib; Antikonvulsan,
Hydantoin (Aberg, 2009).

6. Nama Paten/Dagang
Merek dagang fenitoin antara lain (BPOM, 2008) :
a. Bufalepsi kapsul 100 mg,
b. Kutoin cairan injeksi 50 mg/ml, kapsul 100 mg,
c. Phenytoin kapsul 100 mg,
d. Decatona kapsul 30 mg, 100 mg,
e. Dilantin cairan injeksi 50 mg/ml, suspensi 30 mg/5 ml, 125 mg/5 ml,
f. Movileps kapsul 100 mg, 50 mg,
g. Ikaphen kapsul 30 mg, 100 mg,
h. Zentropil kapsul 30 mg, 100 mg.

7. Indikasi
Epilepsi, manajemen tonik-klonik umum (grand mal), kejang parsial
kompleks; pencegahan kejang setelah trauma kepala/bedah saraf (Aberg,
2009).
8. Dosis/cara pemberian dan lama pemberian
Dosis Dewasa (Aberg, 2009) :
Pasien status epilepticus pemberian melalui I.V. Untuk dosis muatan
produsen merekomendasikan 10-15 mg/kg, namun 15-20 mg/kg umumnya
direkomendasikan; tingkat maksimum pemberian yaitu 50 mg/menit.
Sebagai Antikonvulsan pemberian melalui Oral. Dosis muatan 15-20
mg/kg, berdasarkan konsentrasi serum fenitoin dan riwayat dosis terbaru;
berikan dosis muatan oral dalam 3 dosis terbagi yang diberikan setiap 2-4 jam
untuk mengurangi efek samping GI dan untuk memastikan penyerapan oral
lengkap. Untuk Dosis pemeliharaan yaitu 300 mg/hari atau 5-6 mg/kg/hari
dalam 3 dosis terbagi atau 1-2 dosis terbagi menggunakan extended release
(kisaran 200-1200 mg/hari).

Dosis Anak (Aberg, 2009) :

Pasien status epilepticus pemberian melalui I.V . Untuk bayi dan anak-
anak, Dosis muatan yaitu 15-20 mg/kg dalam dosis tunggal atau terbagi. Dosis
pemeliharaan yaitu :
Awal: 5 mg/kg/hari dalam 2 dosis terbagi,
Dosis biasa:
6 bulan hingga 3 tahun: 8-10 mg/kg/hari
4-6 tahun: 7,5-9 mg/kg/hari
7-9 tahun: 7-8 mg/kg/hari
10-16 tahun: 6-7 mg/kg/hari, beberapa pasien mungkin memerlukan dosis
setiap 8 jam
Sebagai Antikonvulsan pada anak-anak pemberian melalui Oral. Dosis
muatan lihat pada dosis orang dewasa.

9. Farmakologi
Fenitoin secara perlahan tetapi hampir sepenuhnya diserap dari saluran
pencernaan. Sebagian besar tidak larut pada pH asam lambung, sebagian besar
diserap dari usus bagian atas; tingkat penyerapan bervariasi dan dilaporkan
 dipengaruhi oleh keberadaan makanan. Penyerapan setelah injeksi
intramuskular lebih lambat dari saluran pencernaan (Sweetman, 2009).
Fenitoin secara luas dimetabolisme di hati menjadi metabolit tidak
aktif, terutama 5- (4-hydroxyphenyl) -5phenylhydantoin. Kecepatan dari
metabolisme tampaknya menjadi subyek untuk polimorfisme genetik dan
mungkin juga dipengaruhi oleh ras karakteristik; hal ini dilaporkan meningkat
selama kehamilan dan haid dan untuk mengurangi dengan usia. Fenitoin
hidroksilasi jenuh dan oleh karena itu mudah dihambat oleh obat-obatan di
jalur metabolisme; ini juga adalah alasan mengapa kenaikan kecil dalam dosis
dapat menghasilkan peningkatan yang besar di konsentrasi plasma. Fenitoin
mengalami daur ulang enterohepatik dan diekskresikan di urin, terutama
sebagai metabolit terhidroksilasi, baik dalam bentuk bebas maupun
terkonjugasi (Sweetman, 2009).
Fenitoin didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Sekitar 90%
terikat dengan protein plasma, meskipun ini dapat dikurangi di penyakit
tertentu dan di negara dengan populasi pasien tertentu. Fenitoin memiliki
waktu paruh sangat bervariasi, tergantung dosis, tetapi rata-rata waktu paruh
plasma sekitar 22 jam (Sweetman, 2009).

10. Stabilitas dan Penyimpanan

Menurut DIH stabilitas dan penyimpanan Fenitoin yaitu (Aberg,
2009):
Kapsul, tablet : Simpan di bawah 30 ° C (86 ° F). Lindungi dari cahaya dan
kelembaban.
Suspensi oral : Simpan pada suhu kamar 20 ° C hingga 25 ° C (68 ° F hingga
77 ° F); jangan membeku. Lindungi dari cahaya.
Larutan injeksi : Simpan pada suhu kamar 15 ° C hingga 30 ° C (59 ° F hingga
86 ° F). Gunakan hanya solusi yang jelas tanpa endapan dan
kekaburan; solusi agak kuning dapat digunakan.
Pengendapan dapat terjadi jika larutan didinginkan dan dapat
larut pada suhu kamar.
11. Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap fenitoin, hidantoin lain, atau komponen apa pun
dari formulasi; kehamilan (Aberg, 2009).

12. Efek Samping

Efek samping yang serius pada kulit, sumsum tulang, dan hati,
mungkin adalah manifestasi dari alergi obat dan mengharuskan penghentian
konsumsi obat. Reaksi hipersensitivitas termasuk ruam pada 2-5% pasien dan
terkadang reaksi kulit yang lebih serius termasuk sindrom Stevens-Johnson
(Janah, 2016).

13. Interaksi dengan Obat

Hasil evaluasi mekanisme interaksi obat fenitoin sebagai berikut
(Janah, 2016).
 Interaksi fenitoin dengan jumlah peresepan terbanyak adalah
kombinasinya dengan klopidogrel yang merupakan antiplatelet dengan tingkat
keparahan minor. Penggunaan kombinasi ini secara farmakokinetik dapat
meningkatkan kadar fenitoin dalam darah, karena klopidogrel menghambat
enzim CYP450 2C9 yang bertugas memetabolisme obat yang salah satunya
adalah fenitoin. Namun belum diketahui secara pasti besarnya interaksi ini,
sehingga interaksi ini tidak perlu mendapat perhatian khusus. Hanya bila
diperlukan, penyesuaian dosis atau penurunan dosis fenitoin dianjurkan, atau
penggunaan kombinasi obat tetap dilakukan namun dengan pemantauan oleh
dokter (Janah, 2016).
 Kombinasi alprazolam dan diazepam dengan fenitoin memiliki dua
mekanisme interaksi secara farmakokinetik, yakni benzodiazepin menghambat
metabolisme fenitoin sehingga kadarnya meningkat dan fenitoin
meningkatkan metabolisme benzodiazepine dihati sehingga kadarnya dalam
darah menurun. Hal ini dapat menimbulkan efek samping keracunan fenitoin
pada beberapa kasus pasien epilepsi yang ditandai salah satunya dengan
menurunnya efek sedative dari benzodiazepine yang cukup signifikan.
Mengatasi hal tersebut, bila kombinasi ini digunakan, sebaiknya dilakukan
pemantauan penggunaan dan kadar fenitoin dalam darah saat dimulai dan
diberhentikannya kombinasi dengan benzodiazepine. Beberapa kasus
dibutuhkan peningkatan dosis benzodiazepine (Janah, 2016).
Kombinasi fenitoin dengan asam valproate memiliki jumlah interaksi
yang cukup banyak (6 kasus) dengan tingkat keparahan moderate. Fenitoin
berinteraksi dengan meningkatkan metabolisme dari asam valproate, sehingga
kadar asam valproate dalam darah menurun. Kombinasi ini dapat
menyebabkan menurunnya kontrol kejang akibat kadar asam valproate
menurun. Tidak hanya fenitoin yang dapat meningkatkan metabolisme asam
valproate, interaksi lain menunjukkan asam valproate menghambat
metabolisme dan menggeser ikatan protein plasma fenitoin sehingga kadarnya
dalam darah meningkat. Hal ini ditunjukkan pada kasus dimana pasien
penderita epilepsi diberikan kedua obat dalam dosis yang stabil, kadar fenitoin
meningkat sebanyak 21-72% ketika tablet asam valproate diganti menjadi
sediaan lepas lambat. Interaksi kedua obat ini menginduksi terbentuknya suatu
metabolit bernama 2-propil-4-asam pentenoat dari asam valproate yang diduga
bersifat hepatotoksik. Sehingga kombinasi obat ini sebaiknya dihindari, atau
bila tetap dilakukan maka dibutuhkan penyesuaian dosis dan pengawasan dari
dokter yang meresepkan (Janah, 2016).

14. Interaksi dengan Makanan

Mekanisme interaksi yang melibatkan absorpsi gastrointestinal dapat
terjadi melalui beberapa cara (Gitawati, 2008) :
 a. Secara langsung, sebelum absorpsi
b. Terjadi perubahan pH cairan gastrointestinal
c. Penghambatan transport aktif gastrointestinal
d. Adanya perubahan flora usus
e. Efek makanan.

Interaksi obat fenitoin dengan makanan yaitu menyebabkan peningkatan

absorpsi fenitoin karena pengaruh adanya makanan (Gitawati, 2008).
Konsentrasi serum fenitoin dapat berubah jika dikonsumsi bersama makanan.
Jika dikonsumsi dengan nutrisi enteral, konsentrasi serum fenitoin dapat
menurun (Aberg, 2009).

15. Pengaruh terhadap Kehamilan

Faktor Risiko Kehamilan D. Pertimbangan Kehamilan Fenitoin
melintasi plasenta. Malformasi kongenital (termasuk pola malformasi disebut
"sindrom hidantoin logam" atau "sindrom antikonvulsan logam") telah
dilaporkan pada bayi. Kasus keganasan yang terisolasi (termasuk
neuroblastoma) dan defek koagulasi pada neonatus setelah persalinan juga
telah dilaporkan (Aberg, 2009). Hypoprothrombinemia dan pendarahan dapat
terjadi pada bayi baru lahir dari ibu yang menerima fenitoin selama kehamilan
(Janah, 2016).
Total konsentrasi fenitoin dalam plasma berkurang 56% pada ibu
selama kehamilan; konsentrasi plasma bebas (terikat) berkurang sebesar 31%.
Karena pengikatan protein menurun, pemantauan konsentrasi plasma yang
tidak mengikat direkomendasikan. Konsentrasi harus dipantau melalui
postpartum minggu ke-8. Penggunaan asam folat selama kehamilan dan
vitamin K selama bulan terakhir kehamilan dianjurkan (Aberg, 2009).

16. Pengaruh terhadap Ibu Menyusui

Terdapat dalam air susu ibu (ASI). Sebaiknya dihindari (Depkes RI, 2009).
17. Pengaruh terhadap Anak-anak
Fenitoin dapat diberikan kepada anak-anak untuk kontrol dari sebagian
dan generalisasi tonik-klonik kejang. Ini juga digunakan sebagai bagian dari
pengobatan darurat untuk status epileptikus dan telah digunakan untuk
pencegahan dan pengobatan kejang terkait dengan bedah saraf atau parah
traumatis cedera untuk kepala (Sweetman, 2009).

18. Pengaruh terhadap Hasil Laboratorium

Fenitoin dapat menurunkan penyerapan asam folat mukosa; Untuk
menghindari defisiensi asam folat dan anemia megaloblastik, beberapa klinisi
merekomendasikan pemberian dosis profilaksis antikonvulsan asam folat dan
sianokobalamin. Namun, suplementasi folat dapat meningkatkan kejang pada
beberapa pasien (tergantung dosis). Diskusikan dengan penyedia layanan
kesehatan sebelum menggunakan suplemen apa pun (Aberg, 2009).
Fenitoin mengganggu metabolisme vitamin D sehingga osteomalacia
dan hipokalsemia dapat terjadi. Hipokalsemia telah dilaporkan pada pasien
yang menggunakan terapi dosis tinggi dalam waktu lama dengan
antikonvulsan. Beberapa dokter telah memberikan tambahan vitamin D
sebanyak 4000 unit / minggu (terutama pada mereka yang menerima nutrisi
buruk dan tidak mendapat paparan sinar matahari) untuk mencegah
hipokalsemia (Aberg, 2009).

19. Parameter Monitoring

Tekanan darah, tanda-tanda vital (dengan penggunaan I.V); tingkat
fenitoin plasma, CBC, fungsi hati. Catatan: Jika tersedia, konsentrasi fenitoin
bebas harus diperoleh pada pasien dengan gangguan ginjal dan/atau
hipoalbuminemia. Jika tingkat fenitoin bebas tidak tersedia, tingkat total yang
disesuaikan didasarkan pada persamaan pada pasien dewasa (Aberg, 2009).

20. Bentuk Sediaan

Bentuk sediaan Fenitoin yaitu (Aberg, 2009) :
 1. Kapsul, rilis diperpanjang, sebagai natrium: 100 mg
a. Dilantin®: 30 mg [mengandung natrium benzoat], 100 mg
b. Phenytek®: 200 mg, 300 mg
2. Kapsul, rilis cepat, sebagai natrium: 100 mg
3. Suntikan, larutan, sebagai natrium: 50 mg/mL (2 mL, 5 mL) [mengandung
alkohol dan propilen glikol]
4. Suspensi, oral: 100 mg / 4 mL (4 mL); 125 mg / 5 mL (240 mL)
Dilantin®: 125 mg / 5 mL (240 mL) [mengandung alkohol <0,6%,
sodium benzoate; rasa vanilla jeruk]
5. Tablet kunyah:
Dilantin®: 50 mg

21. Peringatan
a. Level serum: Sedasi, keadaan bingung, atau disfungsi serebelar
(kehilangan koordinasi motorik) dapat terjadi pada konsentrasi serum total
yang lebih tinggi, atau pada konsentrasi serum total yang lebih rendah
ketika fraksi fenitoin yang bebas meningkat (Aberg, 2009).
b. Penarikan: Antikonvulsan tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba karena
kemungkinan meningkatnya frekuensi kejang; terapi harus ditarik secara
bertahap untuk meminimalkan potensi peningkatan frekuensi kejang,
kecuali masalah keamanan memerlukan penarikan lebih cepat (Aberg,
2009).
c. Fenitoin dimetabolisme di hati dan harus diberikan dengan hati-hati pada
pasien dengan gangguan fungsi hati. Peringatan juga dianjurkan pada
pasien diabetes karena efek potensial dari fenitoin di gula darah
(Sweetman, 2009).

22. Mekanisme aksi

Fenitoin merupakan OAE yang bekerja pada blokade kanal natrium
(Maryam, 2018). Fenitoin sebagai antiepilepsi membatasi peningkatan
potensial aksi yang ditimbulkan oleh depolarisasi berkelanjutan. Efek ini
 dimediasi oleh melambatnya laju aktivasi tegangan pada saluran natrium dari
keadaan inaktif. Pada konsentrasi terapi, efek pada saluran natrium selektif,
tanpa perubahan aktivitas spontan atau respon terhadap GABA atau glutamat.
Pada konsentrasi lima sampai sepuluh kali lipat lebih tinggi, efek lain dari
fenitoin termasuk pengurangan aktivitas spontan dan peningkatan respon
terhadap GABA yang mungkin mendasari beberapa toksisitas terkait
dengandosis tinggi fenitoin (Janah, 2016).

23. Daftar Pustaka

Aberg, J.A., Lacy, C., Amstrong, L., Goldman, M. and Lance, L.L., 2009,. Drug
Information Handbook 17th Edition, American.

BPOM, 2008, Informatorium Obat Nasional Indonesia, Badan Pengawas Obat

dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta. Chobanian,

Cairns, D., 2004, Intisari Kimia Farmasi, Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran
EGC.

Depkes RI, 2009, Pelayanan Kefarmasian Untuk Orang Dengan Gangguan

Epilepsi, Jakarta : Direktorat Bina Farmasi.

Gitawati, R, 2008, Interaksi Obat Dan Beberapaimplikasinya, Media Litbang

Kesehatan, Vol. XVIII (4).

Janah, M., dkk, 2016, Kajian Probabilitas Interaksi Obat Antiepilepsi Fenitoin di
SatuRumah Sakit Swasta Kota Bandung, ProsidingFarmasi, Vol. 2 (2).

Maryam, I.S., Ida Ayu Sri Wijayanti, dan Kumara Tini, 2018, Karakteristik Klinis
Pasien Epilepsi Di Poliklinik Saraf Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah
Periode Januari – Desember 2016, Callosum Neurology, Vol. 1 (3).

Rahmatullah, S.W., Lukman Hakim, dan I Dewa Putu Pramantara, 2013,

Perkiraan Kadar Fenitoin Dalam Darah Dan Hasil Terapi Pada Pasien
Epilepsi, Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi, Vol. 3 (2).
Sweetman, S.C., 2009, Martindale : The Complete Drug Reference 36th Edition,
London : Pharmaceutical Press.

Wijayatri, R., Zullies Ikawati, dan Abdul Ghofir, 2013, Perbandingan Monoterapi
Dengan Politerapi Pada Epilepsi Jenis Idiopathic Generalised Tonic
Clonic, Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi, Vol. 3 (2).