JOURNAL READING

Metformin : Penggunaan Klinis

Pada Diabetes Tipe 2
Elizabeth Sanchez-Rangel & Silvio E. Inzucchi

Disusun oleh:
Devara Patty
(2017-84-007)

Pembimbing
dr. Denny Jolanda, Sp.PD, FINASIM
 Pendahuluan
Metformin hidroklorid merupakan obat oral penurun
glukosa golongan biguanid yang sangat terkenal di
berbagai Negara, dan merupakan “terapi dasar” untuk
individu yang baru terdiagnosis diabetes melitus tipe 2

Metformin efektif untuk menurunkan gula darah, harga

murah, netral, aman (khususnya efek samping
hipoglikemia) dan efeknya sebagai cardioprotection.

Mekanisme kerja obat ini masih kontroversi walaupun

banyak data yang mengatakan bahwa obat sebagian
besar terlibat untuk mereduksi produksi gula dari hati.
Penggunaan Terapi Lini Pertama
• Metformin menjadi obat pilihan dalam berbagai
pedoman penatalaksanaan sebagai terapi awal pada
orang yang tidak dapat mencapai target glikemik dengan
diet dan gaya hidup lain.
Penggunaan Pada Terapi Kombinasi

• Metformin juga dapat dipakai dalam terapi kombinasi untuk

menurunkan sekresi sel beta.

• Metformin memiliki mekanisme yang unik dengan efek samping

minimal terhadap hipoglikemia oleh karena itu baik untuk terapi
kombinasi

• Metformin dikombinasikan dengan biguanid, sulfonilurea,

thiazolidinediones dan insulin
 Metformin dan sulfonilurea
DeFronzo et al, 632 individu
glukosa darah yang tidak
terkontrol (glukosa plasma
puasa ≥7,8 mmol / l)

Sulfonilurea dengan Glibenklamid

glibenclamid  Sulfonilurea
dengan metformin
29 minggu

Glukosa plasma puasa, 10,5 mmol / l Glukosa plasma puasa 14,6

mmol / l [p <0,001]
HbA1c 7,1% [54,1 mmol / moL)
HbA1c 8,7% [71,6 mmol / mol;
p <0,001))
Glikemik
+ = Glibenclamide + metformin

+ = Glibenclamide
+ = Glibenclamide metformin
 Metformin dan insulin

Metformin + insulin
• Kontrol glikemik yang superior,
memperbaiki HbA1c (6,9% [51,9 mmol /
mol]
Plasebo
• 7,6% [59,6 mmol / mol]
• Metformin + insulin vs plasebo; keduanya dari garis
dasar kira-kira 7,9% [62,8 mmol / mol]; p <0,0001)

• Berat badan kurang (+0,4 vs +1,2 kg; p = 0,01)

• Berkurangnya kebutuhan insulin (63,8 vs 71,3 unit

/ hari; p <0,0001)
RCT lain mengevaluasi efek dari kombinasi
Bedtime insulin + metformin. 96 orang dengan
diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik
pada terapi sulfonilurea dikelompokan ke empat
kelompok:
• (1) bedtime insulin NPH plus glibenklamid dan plasebo
• (2) bedtime insulin NPH plus metformin dan plasebo
• (3)bedtime insulin NPH plus glibenklamid dan metformin
• (4) bedtime insulin NPH dua kali sehari
• bedtime insulin NPH plus metformin
• BB tidak berubah (rata-rata +0,9 kg)
• Penurunan HbA1c (dari 9,7% [82,5 mmol / mol]  7,2%
[55,2 mmol / mol])
• bedtime insulin NPH plus glibenklamid dan metformin
• BB meningkat 3,6 kg
• bedtime insulin NPH plus glibenklamid
• BB meningkat 3,9 kg
• bedtime insulin NPH dua kali sehari
• BB meningkat 4,6 kg
(berkisar antara 9,8-10,1% [83,6-86,9 mmol / mol] sampai
7,5-8,0% [58,5-63,9 mmol / mol]; p <0,01 untuk semua
perbandingan.)
Metformin dan thiazolidinediones

Metformin
• Untuk mengurangi produksi glukosa hepatik
• Di hati
Troglitazone
• Memperbaiki pembuangan glukosa perifer
• Otot rangka
• Selanjutnya, ketika obat digabungkan selama 3
bulan, glukosa plasma puasa dan glukosa
postprandial berkurang lebih jauh, memperkuat
pengertian bahwa kombinasi terapi dengan obat
dengan mekanisme yang saling melengkapi
menghasilkan efek penurunan glukosa tambahan.
Hasil glikemik serupa kemudian ditemukan saat
pioglitazone dan rosiglitazone ditambahkan ke
metformin.

Hasil glikemik serupa kemudian ditemukan saat pioglitazone

dan rosiglitazone ditambahkan ke metformin
 Penghambat metformin dan DPP-4, agonis
reseptor GLP-1 dan penghambat sodium-glukosa
kotransporter 2 (SGLT2)

• Anggota kelas obat penurun glukosa yang

lebih rendah, DPP-4 inhibitor, agonis reseptor
GLP-1 dan inhibitor SGLT2, cukup
menambahkan senyawa pada penelitian (atau
plasebo) ke terapi metformin
• Secara umum, terjadi perubahan HbA1c,
diperkiraan penurunan glukosa karena efek
obat ini sebagai monoterapi
• Pengamatan lain bahwa kombinasi ini efektif,
dapat ditoleransi dengan baik dan tanpa risiko
tambahan yang substansial  Hipoglikemia

• Kombinasi obat dengan mekanisme kerja yang

berbeda akan menghasilkan penurunan glukosa
yang memungkinkan pasien mencapai target
HbA1c yang lebih baik
 Efek non-glikemik
• Manfaat kardiovaskular
• Berkurangnya komplikasi macrovascular
• Penurunan berat badan hingga 4 kg setelah 16-29
minggu pengobatan dengan metformin
• Malabsorpsi karbohidrat, peningkatan
pemanfaatan karbohidrat di saluran GI itu sendiri,
atau berkurangnya asupan kalori dari anoreksia
ringan
By UKPDS
 Dampak buruk

• GI: diare, mual dan / atau ketidaknyamanan

perut (50% pada pasien yang minum obat)
– Efek samping ini mungkin berhubungan dengan
obat yang berakumulasi pada enterosit usus halus
– Formulasi pelepasan lambat (extended-release
metformin [metformin XR]) dikaitkan dengan
gejala GI yang lebih sedikit
• Asidosis laktat Jauh lebih jarang tapi lebih
merugikan
– Metabolisme anaerob melalui interferensi dengan
respirasi mitokondria, sehingga terjadi peningkatan
generasi laktat.
– Obat naik ke kisaran toksik (> 5,0 mg / l [tingkat
terapeutik, 0,5-2,0 mg / l]
– Karena penurunan pembersihan ginjal, seperti pada
penyakit ginjal kronis lanjut atau cedera ginjal akut
– Proses yang menghasilkan produksi laktat yang
meningkat seperti sepsis, syok kardiogenik dan
alkoholisme
• Dianjurkan untuk tidak menggunakan
metformin pada individu dengan gangguan
ginjal (yaitu kreatinin serum ≥114 μmol / l di
laki-laki, ≥ 107 μmol / l pada wanita), atau
mereka yang berusia di atas 80 tahun dengan
clearance kreatinin abnormal, untuk
meminimalkan kemungkinan
mengembangkan asidosis laktik
• Sebenarnya, dalam kebanyakan keadaan, begitu
lama seperti perkiraan GFR (eGFR) adalah> 30 ml
min-1 [1,73 m] -2, tingkat obat yang beredar
tetap berada dalam kisaran aman
• Berdasarkan data ini dan dua petisi warga, pada
bulan April 2016, FDA mengubah pelabelan
semua obat metform di AS untuk digunakan
pada individu dengan kerusakan ringan dan
sedang pada fungsi ginjal
• Sekarang dianjurkan untuk gunakan eGFR (yang
mencakup usia, jenis kelamin dan ras), bukan
Konsentrasi kreatinin plasma saja dalam
penilaian Fungsi ginjal untuk mengetahui apakah
obat tersebut bisa aman diresepkan.
• Penggunaan metformin sekarang diperbolehkan
saat eGFR jatuh di bawah 60 ml min-1 [1,73 m] -
2; di bawah 45 ml min-1 [1,73 m] -2
• Metformin tetap kontraindikasi saat eGFR jatuh
di bawah 30 ml min-1 [1,73 m] -2
• Penggunaan metformin harus ditahan
sebelum prosedur kontras iodinated jika eGFR
adalah 30-60 ml min-1 [1,73 m] -2, dalam
penyakit hati, alkoholisme, atau gagal
jantung, atau jika kontras intra-arteri
digunakan
• eGFR kemudian harus diperiksa 48 jam
kemudian dan Obat diulang kembali jika
fungsi ginjal tetap stabil
 Defisiensi B12
• Efek samping metformin lainnya yaitu
berpotensi Malabsorpsi Vitamin B12
• 35 individu lainnya (18,2%) pada kelompok
metformin, dibandingkan dengan 13 individu
(7.0%) pada kelompok plasebo
• Terjadi penurunan konsentrasi vitamin B12
(150-220 pmol/l)
• Terapi metformin membuat kekurangan
vitamin B12 (<150 pmol / l)
• Studi Hasil Pencegahan Diabetes (DPPOS) juga
melaporkan peningkatan risiko kadar vitamin B12
rendah pengobatan jangka panjang dengan biguanide
• Pemberian metformin jangka panjang harus
diperhatikan pada orang dengan anemia atau
neuropati perifer
• Sebagai alternatif, prophylactic oral vitamin B12
suplemen bisa disarankan.
 Dosis pertimbangan
• Untuk meminimalkan efek samping GI,
metformin harus dikonsumsi bersamaan
dengan makanan dan dimulai dengan dosis
rendah, biasanya 500 mg sekali atau dua kali
sehari dengan kenaikan bertahap (misalnya
mingguan) sampai dosis maksimal yang dapat
ditoleransi, sampai 2000 mg per hari,
diberikan seperti 1000 mg dua kali sehari
• Pada pasien yang mengalami kesulitan
dengan dosis tinggi, jumlah harian 1000-1500
mg harus dianggap efektif secara substansial
• Dosis obat metformin tersedia sediaan 500,
850 dan 1000 mg tablet  Formulasi ini
membutuhkan dosis harian dua kali (atau tiga
kali)
• Metformin XR (extended-release), tersedia
dalam tablet 500, 750 dan 1000 mg 
memungkinkan obat lebih lambat
penyerapan di saluran pencernaan bagian
atas  pilihan dosis sekali sehari, sementara
juga menurunkan frekuensi dan tingkat
keparahan efek samping GI
 Pedoman
• Metformin direkomendasikan sebagai obat
lini pertama untuk pengelolaan diabetes tipe
2 pada sebagian besar pedoman pengobatan
• Berdasarkan kemanjurannya, biaya rendah,
keamanan relatif dan manfaat kardiovaskular
yang ditunjukkan oleh UKPDS
• Rekomendasi American Diabetes Association
(ADA) dan Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes
(EASD):
• Metformin sebagai monoterapi awal untuk
mengendalikan kadar HbA1c pada semua
individu dengan diabetes tipe 2, kecuali ada
menunjukkan intoleransi obat atau yang
berlaku kontraindikasi
• Termasuk penyakit ginjal lanjut atau penyakit
hati, gagal jantung kongestif akut yang tidak
stabil,
• Kondisi ditandai dengan penurunan perfusi atau
ketidakstabilan hemodinamik, penyalahgunaan
alkohol, atau kondisi yang ditandai asidosis
• Jika HbA1c tidak terkontrol, satu dari enam
kategori obat lain kemudian harus ditambahkan
ke rejimen pengobatan, seperti sulfonilurea,
thiazolidinedione, inhibitor DPP-4, sebuah
inhibitor SGLT2, agonis reseptor GLP-1 atau
insulin basal
 Ringkasan penggunaan metformin
pada diabetes tipe 2
• Penurunan glukosa yang paling efektif sebagai
monoterapi dan dalam kombinasi dengan agen
lain termasuk insulin
• Tidak meningkatkan risiko hipoglikemia dan
beratnetral
• Kemungkinan manfaat kardiovaskular
• Dosis maksimal efektif biasanya 2000 mg harian
• Efek samping utama adalah gangguan GI.
• Risiko asidosis laktik rendah terutama pada orang
dengan penyakit ginjal kronis lanjut
 Kesimpulan
• Selama lebih dari dua dekade, metformin tetap
menjadi obat esensial dalam farmakope untuk
diabetes tipe 2
• baik dalam monoterapi maupun terapi kombinasi
• Mendapat tantangan karena belum ada
penelitian jangka panjang untuk obat terbaru
• Tetapi ada bukti efektifitas kardiovaskular yang
lebih kuat
• Sampai bukti baru yang bertentangan tersedia,
metformin kemungkinan akan tetap menjadi
'terapi dasar' pada diabetes tipe 2.