Kelompok 4

Miftahul Jannah
Meliana Pancarani
Darma Fadri
Annisa Fauziah Em
 Senyawa imidazolin ini tidak bersifat
hipnotik seperti senyawa barbital dan
suksinimida. Fenitoin terutama efektif
pada grand mal dan serangan
psikomotor, tetapi tidak boleh
diberikan pada petit mal, karena dapat
memprovokasi absense (Tjay dan
Rahardja, 2010).
 Fenitoin merupakan obat yang efektif
digunakan untuk kejang parsial dan
kejang tonik-klonik.

Fenitoin termasuk golongan obat

antikonvulsi yang digunakan untuk
mengobati penyakit epilepsi.

Penyakit Epilepsi merupakan suatu

kumpulan gejala yang heterogen dan
suatu gangguan klinik yang ditanda oleh
adanya kejang berulang.

Kejang merupakan suatu disfungsi otak

yang terbatas, yang timbul akibat cetusan
listrik abnormal neuron serebral.
 • Pada konsentrasi fenitoin
• Karena fenitoin terikat sangat tinggi (~ 90%) dengan total di atas 20 μg / mL,
albumin, maka fenitoin rentan terhadap perpindahan nistagmus dapat terjadi
protein plasma karena berbagai faktor. dan dapat terutama
• Karena itu, konsentrasi fenitoin yang tidak terikat atau menonjol pada tatapan
"bebas" tersedia secara luas. lateral.
• Meskipun ada data klinis untuk mendukung kisaran • Ketika konsentrasi total
terapi konsentrasi fenitoin fortotal, kisaran terapi yang melebihi 30 μg / mL,
disarankan untuk fenitoin yang tidak terikat ataksia, slakenspeech, dan
/ atau inkoordinasi mirip
dengan intoksikasi etanol
dapat diamati.
• Jika konsentrasi pheny-
• Konsentrasi didasarkan pada fraksi tak terikat biasa toin total di atas 40 μg /
(10%) dari fenitoin pada individu dengan pengikatan mL, perubahan status
protein plasma normal. mental, termasuk
• Dengan demikian, kisaran terapeutik yang diterima penurunan mental,
secara umum untuk konsentrasi fenitoin tidak terikat kebingungan parah atau
adalah 1-2 μg / mL, yang masing-masing hanya 10% kelesuan, dan koma
dari batas bawah dan atas untuk kisaran konsentrasi adalah mungkin.
total, masing-masing. • Aktivitas kejang yang
• Pada kisaran terapeutik (> 15 μg / mL ) beberapa diinduksi obat telah
pasien akan mengalami efek samping depresi sistem diamati pada konsentrasi
saraf pusat seperti kantuk atau kelelahan. lebih dari 50-60 μg / mL.
Tujuan dari terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi
frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas hidup dengan minimal obat
yang memiliki efek merugikan. . Pasien harus dipantau untuk konsentrasi-
efek samping terkait (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia, bicara cadel,
inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan pemikiran, kebingungan,
kelesuan, koma) serta efek samping bergaul dengan penggunaan jangka
panjang (perilaku perubahan, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat,
fasies kasar, penebalan kulit, kekurangan folat, hiperplasia gingiva,
limfadenopati, hirsutisme, osteomalacia).

Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan pasien. Karena

epilepsi adalah keadaan penyakit episodik, pasien tidak mengalami kejang
secara terus menerus. Konsentrasi fenitoin serum juga alat untuk
menghindari efek obat yang merugikan. Pasien lebih mungkin untuk
menerima terapi obat jika reaksi merugikan diadakan untuk absolut
minimum. Karena fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear atau saturable,
itu cukup mudah untuk mencapai konsentrasi beracun dengan perubahan
sederhana dalam dosis obat.
Laju Metabolisme = (Vmax . C)
(Km + C)
Di mana:
Vmaks : Kecepatan maksimum
metabolisme dalam mg/d
C : Konsentrasi Fenitoin (mg/L)
Km : Konsentrasi substrat dalam mg/L

di mana kecepatan metabolisme = V maks.

2

Implikasi klinis farmakokinetik Michaelis-Menten adalah bahwa klirens

fenitoin tidak konstan seperti halnya dengan farmakokinetik linear, tetapi
konsentrasi atau dosis-tergantung. Sebagai dosis atau konsentrasi fenitoin
meningkat, kecepatan klirens (Cl) menurun sebagai enzim pendekatan
kondisi saturable:

Cl = Vmaks
(Km + C).
 Absorbsi - Fenitoin lebih mudah larut
dalam usus. Absorpsi natrium
fenitoin dari saluran cerna pada
sebagian besar pasien hampir
sempurna, meskipun waktu
untuk mencapai puncak berkisar
- Tergantung dari
antara 3-12 jam.
pemberiannya, absorbsi
fenitoin di dalam
- Cara pemberian fenitoin melalui
lambung sangat sedikit
intramuskular tidak dianjurkan.
karena fenitointidak
Ini disebabkan karena dapat
larut dalam lambung.
terjadi pengendapan obat dalam
otot sehingga absorpsi tidak
dapat diperkirakan.
Distribusi - Ikatan proteinnya 90%
sedangkan obat bebasnya 10%.
- Fenitoin terikat sangat kuat
dengan protein plasma.
- kadar plasma total menurun
jika presentase fenitoin yang
terikat menurun , seperti pada
uremia dan hipoalbuminemia,
namun hubungan kadar obat
bebas dengan keadaan klinis
tetap tidak jelas.
- Konsentrasi obat dalam cairan
serebrospinal sebanding dengan
kadar obat bebas dalam plasma.
Fenitoin dapat menumpuk di
otak, hati,otot, dan lemak.
- Fenitoin dibersihkan melalui mekanisme di hati, walaupun obat-
obat ini memiliki rasio ekstraksi yang rendah.
- Sebagian besar diubah menjadi metabolit aktif yang juga
dibersihkan oleh hati.
- Obat-obat ini umumnya tersebar dalam air tubuh keseluruhan.
Bersihan plasma pada umumnya relatif rendah.
- Dengan demikian, sebagian besar antikonvulsan dapat dianggap
memiliki kerja jangka menengah atau panjang.
- Beberapa obat memiliki waktu paruh melebihi 12 jam. Banyak obat-
obat antikejang lama merupakan penginduksi aktivitas enzim
mikrosomal hati yang kuat.

Metabolisme
 - Fenitoin di metabolisasi
menjadi metabolit inaktif
yang di ekresi melalui urine.
- Hanya sebagian kecil fenitoin
yang dikeluarkan tanpa
mengalami perubahan.

Eksresi
 Dampak kondisi pasien dan penyakit terhadap
Farkakokinetik klinik
• Orang dewasa tanpa status penyakit,
dengan fungsi liver dan ginjal normal
serta pengikatan protein plasma
normal (~ 90%), memiliki fenitoin
usia rata-rata Vmax 7 mg/kg/d
(kisaran: 1,5-14) mg/kg/d) dan Kmof
4 μg/mL (kisaran: 1–15 μg/mL)
• parameter untuk anak-anak (6 bulan-
6 tahun) adalah Vmax = 12 mg/kg/d
dan Km = 6 μg/mL sedangkan untuk
anak-anak yang lebih besar (7-16
tahun) Vmax = 9 mg/kg/d Km = 6
μg / mL
• Regimen dosis yang disesuaikan
untuk masing-masing pasien
yang ditentukan fenitoin harus
ditentukan untuk mencapai
tujuan terapeutik
• Sayangnya, pengukuran Vmax
dan Km untuk phenytoin sangat
sulit dicapai untuk tujuan
penelitian atau klinis.
• Karena itu, efek kondisi penyakit
dan kondisi pada parameter ini
sebagian besar tidak diketahui.
• Karena itu, diskusi ini harus
dilakukan secara kualitatif untuk
fenitoin.

• penyakit hati pada
farmakokinetik fenitoin
sangat bervariasi dan sulit
diprediksi secara akurat
• bagi seorang pasien dengan
penyakit hati untuk memiliki
pembersihan fenitoin yang
relatif normal atau sangat
tidak normal
• Pasien lain juga rentan
terhadap hipoalbuminemia,
termasuk pasien dengan
sindromefefrotik, pasien
fibrosis kistik, dan individu
yang kekurangan gizi.
• Pemantauan konsentrasi
tanpa batas fenitoin harus
dipertimbangkan pada
pasien ini terutama ketika
konsentrasi albumin ≤3 g /
dL.
• Seorang dokter harus sangat berhati-hati
dalam pemberian dosis. Apabila dosis yang di
berikan melebihi batas ( overdosis ) obat
akan bersifat toksis. Sedangkan apabila dosis
yang diberika terlalu rendah, maka efek obat
tidak akan muncul. Oleh karena itu seorang
dokter harus benar-benar mengetahui dosis
obat fenitoin.
• Konsentrasi bilirubin yang tinggi juga dapat
ditemukan pada pasien dengan obstruksi
saluran empedu atau hemolisis.
• Pemantauan konsentrasi fenitoin yang tidak
terikat harus dipertimbangkan pada pasien-
pasien ini terutama ketika konsentrasi
bilirubincin total ≥2 mg / dL.
• seorang lanjut usia di atas 65 tahun memiliki
kapasitas menurun untuk memetabolisme
fenitoin, kemungkinan karena hilangnya
parenkim hati yang berhubungan dengan usia
yang mengakibatkan menurunnya jumlah
enzim CYP2C9 dan CYP2C19
• Pasien yang lebih tua juga mungkin mengalami
hipoalbuminemia dengan penurunan pengikatan
protein plasma dan peningkatan fraksi yang tidak
terikat.
• Banyak pasien lansia juga tampaknya memiliki
kecenderungan meningkat untuk efek samping
sistem saraf pusat karena fenitoin, dan karena
perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik
• dokter cenderung meresepkan dosis fenitoin awal
yang lebih rendah untuk pasien yang lebih tua (~
200 mg / d).
 . Dosis pemeliharaan dapat
diberikan sebagai dosis
tunggal harian tanpa
Penyesuaian dosis mengurangi efektivitasnya.
karena waktu paruh fenitoin
cukup panjang, tetapi
pemberian dengan dosis
terbagi akan menghasilkan
fluktuasi kadar fenitoin dalam
Untuk pemberian oral, dosis awal untuk darah yang minimal.
dewasa 300 mg, dilanjutkan dengan
dosis pemeliharaan antara 300-400 mg,
maksimumnya adalah 600 mg sehari.

- Anak diatas 6 tahun dosis awal

sama dengan dosis dewasa.
- Anak di bawah 6 tahun, dosis awal
1/3 dosis dewasa.
- Dosis pemeliharaan ialah 4-8
mg/kbBB sehari.
- Maksimal pemberiannya adalah
300 mg sehari.
- Dosis awal dibagi dalam 2-3 kali
pemberian.
Kadar terapeutik fenitoin untuk sebagian besar
pasien adalah antara 10 dan 20µg/mL.
Dosis awal dapat diberikan secara oral atau
intravena; yang terakhir adalah metode pilihan
untuk status epileptikus konvulsif.
Bila terapi oral dimulai, pada umumnya
pemberian dosis kepada orang dewasa mulai
dari 300mg/hari, tanpa memandang berapa
berat badannya (Porter dan Meldrum, 2009).
 sulfisoksazol, fenilbutazon,
Kadar fenitoin dalam plasma akan meninggi salisilat dan asam valproat akan
bila diberikan bersama kloramfenikol, mempengaruhi ikatan protein
disulfiram, INH, simetidin, dikumarol dan plasma fenitoin sehingga
beberapa sulfonamide tertentu, karena obat- meninggikan juga kadarnya dalam
obat tersebut menghambat biotransformasi plasma.
fenitoin.

Teofilin menurunkan kadar fenitoin

bila diberikan bersamaan, diduga
karena teofilin meningkatkan
biotransformasi fenitoin juga
mengurangi absorpsinya.
Fenitoin juga dapat merangsang
katabolisme warfarin dan
kontrasepsi oral esterogen dosis
rendah yang menyebabkan gagalnya
kontrasepsi.

Obat-obatan dengan rentang terapi sempit

yang dapat meningkatkan metabolisme
mereka dengan pemberian fenitoin saat ini
termasuk carbamazepine, fenobarbital,
cyclosporin, tacrolimus, dan warfarin
 Bauer, L.A., 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics, Second. ed. McGraw-Hill
Companies, United States of America.
 Katzung BG. Farmakologi dasar dan klinik. 10th ed. Jakarta: EGC; 2006. p.
 Syarif A, Estuningtyas A, Setiawati A, Muchtar A, Arif A, Bahry B, et al.
Farmakologi dan terapi. 5th ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2009. p.179-85.
 Shargel, Leon., Susanna Wu-Pong, Andrew B. C. Yu. (2005). Biofarmasetika dan
Farmakokinetika Terapan, Edisi V, terjemahan Fasich dan Budi Suprapti,
Airlangga University Press, Surabaya
 Siraslewala S, Malik S, Joshi S, Kulkarni R, Thatte U. Bombay Hospital Journal
2008; 50: 572-76.
 Betteridge T, Fink J. The New Zealand Medical Journal 2009 september; 122:
102-04.
 Satyanarayan R B, Singhal S, Kamat V, Yeragani V, Kulkarni C. Phenytoin-
Induced Toxicity Due To Ruginteractions. Journal of Clinical and Diagnostic
Research 2007 June; 3: 205-08.
 Steven L, Khann, Phenytoin interacsion. J Clin Invest 1989 January; 84: 67.
 Theodore J, Hahn, Cheryl R, Scharp, Catherine A, Richardson et al. Interaction of
Diphenylhydantion (Phenytoin) and Phenobarbital With Hormonal Mediation of
Fetal Rat Bone Resorption In Vitro. J Clin Invest 2001; 123: 401-14.
 Tjay T.H. and Rahardja K., 2015, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan
Efek - Efek Sampingnya, PT Elex Media Komputindo, Jakarta