Bioteknologi Farmasi:

Terapi Antisense
Prof. DR. Harrizul Rivai, M.S.
Guru Besar Kimia Farmasi
Fakultas Farmasi, Universitas Andalas

Pendahuluan
Terapi antisense adalah bentuk perawatan untuk kelainan genetik atau infeksi. Ketika
sekuens genetik gen tertentu diketahui menyebabkan penyakit tertentu, dimungkinkan untuk
mensintesis untai asam nukleat (DNA, RNA atau analog kimia) yang akan mengikat RNA
kurir (mRNA) yang dihasilkan oleh gen tersebut dan menonaktifkannya, secara efektif
menyebabkan gen itu "mati". Ini karena mRNA harus memiliki untai tunggal agar dapat
diterjemahkan. Atau, untai dapat ditargetkan untuk mengikat situs penyambungan pada pra-
mRNA dan memodifikasi konten ekson dari mRNA.[1] Terapi antisense bukanlah terapi gen,
dan harus dianggap sebagai penemuan obat berbasis RNA, karena hanya memiliki beberapa
elemen yang sama dengan terapi gen. [2]
Asam nukleat yang disintesis ini diistilahkan sebagai "antisense" oligonukleotida
(ASO) karena sekuens dasarnya adalah pelengkap bagi messenger RNA gen (mRNA), yang
disebut sekuens "sense" (sehingga segmen indera mRNA "5'-AAGGUC-3' "akan diblokir
oleh segmen mRNA antisense" 3'-UUCCAG-5' ").
Oligonukleotida antisense telah diteliti sebagai obat potensial[3][4][5] untuk penyakit
seperti kanker (termasuk kanker paru-paru, karsinoma kolorektal, karsinoma pankreas,
glioma ganas dan melanoma ganas), diabetes, sklerosis lateral amyotrophic (ALS), Parkinson
penyakit, [6] distrofi otot Duchenne, atrofi otot tulang belakang, Ataxia-telangiectasia (in
vitro) dan penyakit seperti asma, radang sendi, dan pouchitis dengan komponen inflamasi.
Pada 2016, beberapa obat antisense telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan
(FDA) AS: fomivirsen sebagai pengobatan retinitis cytomegalovirus, mipomersen untuk
hiperkolesterolemia keluarga homozigot, eteplirsen untuk distrofi otot Duchenne, dan
nusinersen untuk atrofi otot tulang belakang. Pada tahun 2019, sebuah laporan diterbitkan
yang merinci perkembangan milasen, obat oligonukleotida antisense untuk penyakit Batten,
di bawah protokol klinis investigasi akses-akses yang diperluas yang disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA).[7] Milasen "itu sendiri masih merupakan obat yang sedang
diselidiki, dan itu tidak cocok untuk pengobatan pasien lain dengan penyakit Batten" karena
itu disesuaikan untuk mutasi spesifik pasien tunggal.[7] Namun obat ini adalah contoh dari
intervensi terapi obat genom individual.[7] [8]

1
Contoh-contoh terapi antisense
Pada tahun 2012, sekitar 40 antisense oligonukleotida dan mRNA berada dalam uji
klinis, termasuk lebih dari 20 dalam uji klinis lanjutan (Fase II atau III).[9] [10]

1. Penyakit reng (batten)

Dengan persetujuan FDA AS, milasen dirancang, diuji, dan digunakan secara rasional
sebagai agen terapi individual baru untuk pengobatan penyakit Batten pada pasien eponim,
Mila (Mee-lah) Makovec. Terapi ini berfungsi sebagai contoh perintis pengobatan pribadi.[7]
[11]

Penyakit reng (batten) adalah penyakit fatal pada sistem saraf yang biasanya dimulai
pada masa kanak-kanak. Timbulnya gejala biasanya antara 5 dan 10 tahun. Seringkali, itu
resesif autosom. Ini adalah bentuk paling umum dari sekelompok gangguan yang disebut
neurofal ceroid lipofuscinoses (NCLs).

2. Kanker

Juga pada tahun 2006, dokter-dokter Jerman melaporkan penelitian peningkatan dosis
untuk senyawa AP 12009 (oligodeoksinukleotida antisense fosforotioat khusus untuk mRNA
faktor pertumbuhan transformasi manusia TGF-beta2) pada pasien dengan glioma kelas
tinggi. Pada saat dilaporkan, kelangsungan hidup rata-rata keseluruhan belum diperoleh dan
penulis mengisyaratkan kemungkinan penyembuhan.[12]

3. Retinitis sitomegalovirus

Fomivirsen (dipasarkan sebagai Vitravene), disetujui oleh FDA AS pada Agustus

1998 sebagai pengobatan untuk retinitis sitomegalovirus.
Fomivirsen (nama merek Vitravene) adalah obat antivirus antisense yang digunakan
dalam pengobatan cytomegalovirus retinitis (CMV) pada pasien yang mengalami gangguan
kekebalan tubuh, termasuk pasien dengan AIDS. Obat ini diberikan melalui injeksi
intraokular.[1]

4. Hiperkolesterolemia familial

Pada Januari 2013 mipomersen (dipasarkan sebagai Kynamro) telah disetujui oleh
FDA untuk pengobatan hiperkolesterolemia keluarga homozigot.[13] [14]
Familial hypercholesterolemia (FH) adalah kelainan genetik yang ditandai dengan
kadar kolesterol tinggi, khususnya kadar lipoprotein densitas rendah (LDL, "kolesterol
jahat"), dalam darah dan penyakit kardiovaskular dini. Karena biokimia tubuh yang
mendasari sedikit berbeda pada individu dengan FH, kadar kolesterol tinggi mereka kurang
responsif terhadap jenis metode kontrol kolesterol yang biasanya lebih efektif pada orang
tanpa FH (seperti modifikasi diet dan tablet statin). Namun demikian, pengobatan (termasuk
dosis statin yang lebih tinggi) biasanya efektif.

2
5. Virus demam berdarah

Pada awal 2006, para ilmuwan yang mempelajari virus demam berdarah Ebola di
USAMRIID mengumumkan tingkat pemulihan 75% setelah menginfeksi empat monyet
rhesus dan kemudian merawat mereka dengan obat Morpholino antisense yang
dikembangkan oleh Sarepta Therapeutics (sebelumnya bernama AVI BioPharma), sebuah
perusahaan bioteknologi AS.[15] Angka kematian yang biasa untuk monyet yang terinfeksi
virus Ebola adalah 100%. Pada akhir 2008, AVI BioPharma berhasil mengajukan aplikasi
Investigational New Drug (IND) dengan FDA untuk dua produk utamanya untuk virus
Marburg dan Ebola. Obat-obatan ini, AVI-6002[16] dan AVI-6003 adalah analog baru
berdasarkan kimia antisense PMO AVI di mana potensi anti-virus ditingkatkan dengan
penambahan komponen bermuatan positif ke rantai oligomer morfolino. Hasil praklinis dari
AVI-6002 dan AVI-6003 menunjukkan tingkat reproduksi yang tinggi dan dapat bertahan
hidup pada primata non-manusia yang ditantang dengan infeksi mematikan dari virus Ebola
dan Marburg, masing-masing.[17]

6. HIV/AIDS

Mulai tahun 2004, para peneliti di AS telah melakukan penelitian tentang penggunaan
teknologi antisense untuk memerangi HIV.[16]
Pada Februari 2010, para peneliti melaporkan keberhasilan dalam mengurangi viral
load HIV menggunakan sel-T pasien yang telah dipanen, dimodifikasi dengan untai antisense
RNA dengan protein amplop virus HIV, dan diinfuskan kembali ke pasien selama selang
yang direncanakan dalam terapi obat retroviral.[18]

7. Atrofi otot tulang belakang

Pada tahun 2004, pengembangan terapi antisense untuk atrofi otot tulang belakang
dimulai. Selama tahun-tahun berikutnya, oligonukleotida antisense yang belakangan bernama
nusinersen dikembangkan oleh Ionis Pharmaceuticals berdasarkan perjanjian lisensi dengan
Biogen. Pada Desember 2016, nusinersen menerima persetujuan dari FDA untuk digunakan
untuk mengobati atrofi otot tulang belakang.[19] [20]

8. Distrofi otot Duchenne

Distrofi otot Duchenne adalah bentuk distrofi otot yang parah yang disebabkan oleh
cacat genetik dan biasanya menyerang anak laki-laki.
Beberapa Morpholino oligos telah disetujui untuk mengobati kelompok mutasi
tertentu yang menyebabkan distrofi otot Duchenne.
Pada bulan September 2016 eteplirsen (ExonDys51) menerima persetujuan FDA[21]
untuk pengobatan kasus yang dapat mengambil manfaat dari melewatkan ekson 51 dari
transkrip dystrophin.
Pada bulan Desember 2019 golodirsen (Vyondys 53) menerima persetujuan FDA[22]
untuk pengobatan kasus yang dapat mengambil manfaat dari melewatkan 53 ekskrip transkrip
distrofi.

3
9. Hipertrigliseridemia

Volanesorsen sedang dalam uji klinis fase 3 untuk mengobati hipertrigliseridemia per
Desember 2016.
Volanesorsen adalah obat penurun trigliserida. Ini adalah generasi kedua[2] 2-O-
metoksietil (2-MOE) antisen terapeutik oligonukleotida (ASO)[3] yang menargetkan RNA
messenger untuk apolipoprotein C3 (apo-CIII).
Obat ini dalam uji klinis fase III untuk pengobatan hipertriglikidemia, sindrom
familial chylomicronemia dan lipodistrofi parsial familial.[4] [5]
Obat ini ditemukan dan dikembangkan oleh Ionis Pharmaceuticals.

REFERENSI
1. Morcos PA (June 2007). "Achieving targeted and quantifiable alteration of mRNA
splicing with Morpholino oligos". Biochemical and Biophysical Research
Communications. 358 (2): 521–7. doi:10.1016/j.bbrc.2007.04.172
(https://doi.org/10.1016%2Fj.bbrc.2007.04.172). PMID 17493584
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17493584).
2. https://doi.org/10.1016/B0-12-227555-1/00013-7
3. Weiss, B. (ed.): Antisense Oligodeoxynucleotides and Antisense RNA: Novel
Pharmacological and Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. ISBN
0849385520 ISBN 9780849385520
4. Weiss B, Davidkova G, Zhou LW (March 1999). "Antisense RNA technology for
studying and modulating biological processes". Cellular and Molecular Life
Sciences. 55 (3): 334–58. doi:10.1007/s000180050296
(https://doi.org/10.1007%2Fs000180050296). PMID 10228554
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10228554).
5. Goodchild J (2011). "Therapeutic oligonucleotides". Methods in Molecular
Biology. 764: 1–15. doi:10.1007/978-1-61779-188-8_1
(https://doi.org/10.1007%2F978-1-61779-188-8_1).
ISBN 978-1-61779-187-1. PMID 21748630
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748630)
6. Uehara T, Choong CJ, Nakamori M, Hayakawa H, Nishiyama K, Kasahara Y, et al.
(May 2019). "Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense
oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson's
disease" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6527855). Scientific
Reports. 9 (1): 7567. doi:10.1038/s41598-019-43772-9 (http
s://doi.org/10.1038%2Fs41598-019-43772-9). PMC 6527855
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6527855). PMID 31110191
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31110191).
7. Kim, Jinkuk; Hu, Chunguang; Moufawad El Achkar, Christelle; Black, Lauren E.;
Douville, Julie; Larson, Austin; Pendergast, Mary K.; Goldkind, Sara F.; Lee,
Eunjung A.; Kuniholm, Ashley; Soucy, Aubrie (2019-10-09). "Patient-Customized
Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease". New England Journal of

4
 Medicine. 0 (17): 1644–1652. doi:10.1056/NEJMoa1813279
(https://doi.org/10.1056%2FNEJMoa1813279). ISSN 0028-4793
(https://www.worldcat.org/issn/0028-4793). PMID 31597037
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31597037).
8. "A Drug Was Made For Just One Child, Raising Hopes About Future Of Tailored
Medicine" (https://www.wbur.org/commonhealth/2019/10/11/designer-
genetic-drug-therapy-milasen). www.wbur.org. Retrieved 2019-10-14.
9. Bennett CF, Swayze EE (2010). "RNA targeting therapeutics: molecular
mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform". Annual
Review of Pharmacology and Toxicology. 50: 259–93.
doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 (https://doi.org/10.1
146%2Fannurev.pharmtox.010909.105654). PMID 20055705
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055705).
10. Watts JK, Corey DR (January 2012). "Silencing disease genes in the laboratory
and the clinic" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916955). The
Journal of Pathology. 226 (2): 365–79. doi:10.1002/path.2993
(https://doi.org/10.1002%2Fpath.2993). PMC 3916955
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916955). PMID 22069063
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22069063).
11. Gallagher, James (2019-10-12). "Unique drug for a girl with deadly brain
disease" (https://www.bbc.com/news/health-49959738). Retrieved 2019-10-
14.
12. Results of G004, a phase IIb actively controlled clinical trial with the TGF-b2
targeted-compound AP 12009 for recurrent anaplastic astrocytoma - Hau et al.
24 (18 Supplement): 1566 - ASCO Meeting Abstracts
(http://meeting.jco.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/15
66) Archived
https://archive.is/20120712062953/http://meeting.jco.org/cgi/content/abstra
ct/24/18_suppl/1566) 2012-07-12 at Archive.today
13. Pollack A (29 January 2013). "F.D.A. Approves Genetic Drug to Treat Rare
Disease" (https://www.nytimes.com/2013/01/30/business/fda-approves-
genetic-drug-to-treat-rare-disease.html). The New York Times.
14. Staff (29 January 2013). "FDA approves new orphan drug Kynamro to treat
inherited cholesterol disorder"
(https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/uc
m337195.htm). U.S. Food and Drug Administration.
15. U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, Fort Detrick,
Maryland. News Release: Gene-Specific Ebola Therapies Protect Nonhuman
Primates from Lethal Disease. January 13, 2006.
(http://www.usamriid.army.mil/press%20releases/warfield_press_release.
pdf) Archived
(https://web.archive.org/web/20070609104434/http://www.usamriid.army.m
il/press%20releases/warfield_press_release.pdf) June 9, 2007, at the Wayback
Machine
16. Lu X, Yu Q, Binder GK, Chen Z, Slepushkina T, Rossi J, Dropulic B (July 2004).
"Antisensemediated inhibition of human immunodeficiency virus (HIV)
5
 replication by use of an HIV type 1-based vector results in severely attenuated
mutants incapable of developing resistance"
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC421644). Journal of Virology.
78(13): 7079–88. doi:10.1128/JVI.78.13.7079-7088.2004
(https://doi.org/10.1128%2FJVI.78.13.7079-7088.2004). PMC 421644
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC421644).
PMID 15194784 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15194784).
17. Medical News Today. AVI BioPharma Announces FDA Clears IND Applications
For Clinical Trials Of RNA Therapeutic Agents For Treatment Of Ebola And
Marburg Viruses. 30 Dec 2008.
(http://www.medicalnewstoday.com/articles/134105.php)
18. University of Pennsylvania School of Medicine. "Phase II HIV technology Trial
Has Encouraging Results." ScienceDaily 19 February 2010.
(https://www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100218191736.htm)
19. Wadman M (23 December 2016). "Updated: FDA approves drug that rescues
babies with fatal neurodegenerative disease"
(http://www.sciencemag.org/news/2016/12/novel-drug-rescues-babies-fatal-
neurodegenerative-disease). Science.
20. Grant C (2016-12-27). "Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen"
(https://www.wsj.com/articles/surprise-drug-approval-is-holiday-gift-for-
biogen-1482856447). Wall Street Journal. ISSN 0099-9660
(https://www.worldcat.org/issn/0099-9660). Retrieved 2016-12-27.
21. U.S. Food and Drug Administration, Silver Springs, Maryland. News Release: FDA
grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy,
September 19, 2016.
(https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-
accelerated-approval-first-drug-duchenne-muscular-dystrophy) Archived
(https://web.archive.org/web/20190802060217/https://www.fda.gov/news-
events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-drug-
duchenne-muscular-dystrophy) 2019-08-02 at the Wayback Machine
22. U.S. Food and Drug Administration, Silver Springs, Maryland. News Release: FDA
grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne
muscular dystrophy mutation, December 12, 2019. (https://www.fda.gov/news-
events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-targeted-
treatment-rare-duchenne-muscular-dystrophy-mutation) Archived
(https://web.archive.org/web/20191213043443/https://www.fda.gov/newsev
ents/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-targeted-
treatment-rareduchenne-muscular-dystrophy-mutation) December 13, 2019, at
the Wayback Machine
23. International Nonproprietary Names (INN) for biological and biotechnological
substances (http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2010.pdf)
Antisense Pharma: Promising Phase IIb Results Of Targeted Therapy With AP
12009 In Recurrent Anaplastic Astrocytoma
(http://www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=74957)
Retrieved from
"https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Antisense_therapy&oldid=944103066"

6
 Text is available under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License; additional terms
may apply. By using this site, you agree to the Terms of Use and Privacy Policy. Wikipedia® is a
registered trademark of the Wikimedia Foundation, Inc., a non-profit organization.
24. Bennett CF, Swayze EE (2010). "RNA targeting therapeutics: molecular
mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform". Annual
Review of Pharmacology and Toxicology. 50: 259–93.
doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 (https://doi.org/10.1
146%2Fannurev.pharmtox.010909.105654). PMID 20055705
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055705).
25. Xu L, Anchordoquy T (January 2011). "Drug delivery trends in clinical trials and
translational medicine: challenges and opportunities in the delivery of nucleic
acid-based therapeutics"
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3303188). Journal of
Pharmaceutical Sciences. 100 (1): 38–52. doi:10.1002/jps.22243
(https://doi.org/10.1002%2Fjps.22243).
PMC 3303188 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3303188).
PMID 20575003 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20575003).