PEDOMAN PENGUJIAN STABILITAS OBAT

1. Pedoman ICH (International Conference on Harmonization)

Pada pedoman pengujian dtabilitas obat memiliki prinsip berdasarkan

pedoman ICH yaitu :

1.1 Memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat

berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan

cahaya).

1.2 Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk

obat) dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

2. ICH TOPICS CODE

Pada pedoman pengujian stabilis obat diberi kode Q 1 dimana terdapat

tanel panduan untuk benetapa kode dalam ICH diantaranya:

KODE PANDUAN

Q1A Pengujian stabilitas suatu zat dan produk obat baru

Q1B Pengujian fotostabilitas suatu zat dan produk obat baru

Q1C Pengujian stabilitas untuk bentuk sediaan baru

Q1D Desain Bracketing dan Matriks untuk Pengujian Stabilitas

Zat dan Produk Obat Baru

1
 2

Q1E Evaluasi Data Stabilitas

Q1F Paket Data Stabilitas untuk Aplikasi Pendaftaran di Zona

Iklim III dan IV

2.1 Q1-A

Pada kode Q1-A dilakukan panduan pengujian stabilitas suatu zat dan

produk obat baru yaitu stress testing, bagian batch, sistem penutupan wadah,

spesifikasi spesifik, frekuensi pengujian, kondisi penyimpanan, stability

commitment, pernyataan dan pelabelan. Pada saat stress testing dilakukan pada

single batch yang meliputi uji pengaruh temperatur, kelembaban, fotolisis, dan

okdidasi terhadap stabilitas obat. Dimana jika dilihat dari ruang lingkup

dilakukan untuk mengidentifikasi produk hasil degradasi serta mengetahui jalur

degradasi dan stabilitas intrinsik molekul. Setelah itu, section of batches dalan

artian bagian batch, dimana dipilih 3 batch primer dari obat yang bersifat

mewakili karakteristik terbaik dari produk. Setelah itu dilanjut dengan container

closure system atau biasa yang disebut sistem penutupan wadah dimana uji

stabilitas terhadap obat yang disimpan di dalam sistem wadah tertutup yang

dibuat sama atau menyerupai kemasan yang berguna dalam penyimpanan dan

distribusi. Setelah itu, dilakukan Specification yan dimana pedoman ini

 3

menyatakan sustu daftar uji, acuan terhadap prosedur analitis, dan usulan

kriteria yang dapat diterima. Setelah itu, dilakukan Testing Frequency atau

biasa disebut sebagai pengujian dari suatu frekuensi yang dimana ditujukan bagi

produk-produk yang memiliki masa penyimpanan tertentu atau sedikitnya 12

bulan. Tahun pertama dilakukan selama 3 bulan, tahun kedua selama 6 bulan

dan seterusnya dilakukan secara tahunan.Kondisi penyimpanan dipercepat:

minimum tiga kali pengambilan (bulan ke-0, 3, dan 6) selama 6 bulan dan

Intermediate: empat kali pengambilan (bulan ke-0, 6, 9, dan 12) selama 12 bulan

pengujian. Setelah dilakukan pengujian terhadap frekuensi, diihat kondisi

penyimpanan dimana :

Setelah itu, terdapat suatu pedoman Stability Commitment dimana Stability

Commitment adalah data uji stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch

primer belum mencakup periode pengujian ulang yang telah diusulkan maka

pengujian stabilitas harus dilanjutkan sehingga dapat ditetapkan waktu simpan

sesuai hasil pengujian yang baru. Jika disesuaikan dengan pernyataan dalam

wadah penyimpanan, maka label yang ditetapkan harus sesuai dengan persyaratan
 4

regional tertentu, evaluadi stabilitas zat aktif petunjuk yang jelas dan spesifik

segingga harus dilakukan suatu pedoman yaitu Statemen and Labeling yang biasa

disebut sebagai suatu pernyataan dan pelabelan. Pada saat dilakukan suatu

pelabelan, istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari.

2.2 Q1 – B

2.3 Q1 – C

Uji Stabilitas untuk bentuk dosis baru

Pengujian yang dilakukan untuk bentuk sediaan-sediaan baru.

Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :

a. Zat aktif yang sama

b. Bentuk sediaan baru tetapi rute pemberiannya sama

c. Rute administrasi yang berbeda

Bentuk sediaan baru adalah produk obat yang memiliki bentuk berbeda

namun memiliki bahan aktif yang sama. Bentuk sediaan baru ini contohnya suatu

produk yang memiliki rute pemberian yang bebeda, obat yang memiliki

kemampuan spesifik baru dan obat yang memiliki beda bentuk dari satu rute

pemberian.

Uji stabilitas untuk bentuk sediaan baru menurut ICH (1996) dokumen Q1C,

meliputi produk obat yang memiliki bahan aktif sama namun memiliki rute

pemberian yang berbeda (missal dari peroral ke parenteral), obat yang memilii
 5

sitem penghantaran yang baru (tablet pelepasan langsung diubah ke tablet

sustained release) dan bentuk sediaan yang berbeda dari saru rute pemberian

(kapsuldiubah jadi tablet, larutan diubah ke suspensi).

Tripartit yang mengharmonisasi pedoman ICH Q1C diselesaikan (Langkah

4) pada bulan November 1996. Ini memperluas pedoman stabilitas utama untuk

formulasi baru untuk obat yang sudah disetujui dan mendefinisikan keadaan di

mana kurangnya data stabilitasdapat diterima. Ini merupakan pedoman ICH

terpendek dari semua pedoman ICH ,sampai saat ini: hanya setengah halaman

teks. Hal ini karena ICH regulator tidak bisa setuju pada tingkat data yang

mendukung pada zat yang sama dan produk atau bentuk sediaan serupa yang

dapat memungkinkan produsen untuk mengurangi pengujian stabilitas di bentuk

sediaan baru.

2.4 Q1 – D

Bracketing dan Matrixing desain untuk Stabilitas Pengujian Bahan Obat

dan Obat Produk.

Sebuah desain studi penuh adalah satu di mana sampel untuk setiap

kombinasi dari semua faktor desain diuji pada semua titik waktu. Sebuah desain

dikurangi adalah satu di mana sampel untuk setiap kombinasi faktor tidak semua

diuji pada semua titik waktu. Sebuah desain dikurangi bisa menjadi alternatif yang

cocok untuk desain penuh ketika beberapa faktor desain yang terlibat. Setiap

desain dikurangi harus memiliki kemampuan untuk secara memadai memprediksi

periode tes ulang atau kehidupan rak. Sebelum desain dikurangi dianggap,
 6

asumsi-asumsi tertentu harus dinilai dan dibenarkan. Potensi risiko harus

dipertimbangkan mendirikan periode atau rak hidup lebih pendek tes ulang

daripada yang dapat berasal dari desain penuh karena jumlah berkurang dari data

yang dikumpulkan.

Orang tua pedoman catatan bahwa penggunaan matrixing dan bracketing

dapat diterapkan, jika dibenarkan, untuk pengujian zat obat baru dan produk,

tetapi tidak memberikan panduan lebih lanjut pada subjek.

Berlakunya Desain Reduced.

Desain berkurang dapat diterapkan pada studi stabilitas formal sebagian

besar jenis produk obat, meskipun pembenaran tambahan harus disediakan untuk

sistem pengiriman obat tertentu yang kompleks di mana ada sejumlah besar

potensi interaksi obat-perangkat. Untuk studi zat obat, matrixing adalah utilitas

terbatas dan bracketing umumnya tidak berlaku.

1.1 Bracketing.

Sebagaimana didefinisikan dalam glossary untuk pedoman orang tua,

bracketing adalah desain jadwal stabilitas sehingga hanya sampel pada ekstrem

faktor desain tertentu (misalnya, kekuatan, ukuran kontainer dan / atau mengisi)

diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain penuh. Desain mengasumsikan

bahwa stabilitas dari setiap tingkat menengah diwakili oleh stabilitas ekstrem

diuji. Faktor desain adalah variabel (misalnya, kekuatan, ukuran kontainer dan /

atau mengisi) untuk dievaluasi dalam desain studi untuk efek mereka pada

stabilitas produk.

1.2 Kekuatan
 7

Bracketing dapat diterapkan untuk studi dengan beberapa kekuatan dari

formulasi yang sama atau terkait erat. Contohnya termasuk namun tidak terbatas

pada (1) kapsul kekuatan yang berbeda dibuat dengan ukuran mengisi steker yang

berbeda dari campuran bubuk yang sama, (2) tablet dari kekuatan yang berbeda

yang diproduksi oleh mengompresi jumlah yang bervariasi dari granulasi yang

sama, dan (3) solusi lisan kekuatan yang berbeda dengan formulasi yang berbeda

hanya dalam eksipien kecil (misalnya, pewarna, perasa). Dalam kasus di mana

eksipien yang berbeda digunakan di antara kekuatan, bracketing umumnya tidak

harus diterapkan.

1.3 Kontainer Penutupan Ukuran dan / atau Fills

Bracketing dapat diterapkan untuk studi tentang sistem wadah penutupan

yang sama di mana baik ukuran wadah atau mengisi bervariasi sementara sisa-sisa

lain konstan. Namun, jika desain bracketing dianggap di mana kedua ukuran

kontainer dan mengisi bervariasi, itu tidak boleh diasumsikan bahwa kontainer

terbesar dan terkecil mewakili ekstrem dari semua konfigurasi kemasan.

Perawatan harus diambil untuk memilih ekstrem dengan membandingkan

berbagai karakteristik sistem penutupan wadah yang dapat mempengaruhi

stabilitas produk. Karakteristik ini meliputi kontainer ketebalan dinding,

penutupan geometri, luas permukaan terhadap volume, headspace untuk rasio

volume, laju permeasi uap air atau tingkat permeasi oksigen per unit dosis atau

satuan volume mengisi, yang sesuai.

1.4 Matrixing
 8

Sebagaimana didefinisikan dalam glossary dari pedoman induk, matrixing

adalah desain jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari jumlah total

sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor akan diuji pada titik waktu

tertentu. Pada titik waktu berikutnya, bagian lain dari sampel untuk semua

kombinasi faktor akan diuji. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas setiap

bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel pada suatu titik

waktu tertentu. Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama harus

diidentifikasi sebagai, misalnya, meliputi batch yang berbeda, kekuatan yang

berbeda, ukuran yang berbeda dari sistem wadah penutupan yang sama, dan

mungkin, dalam beberapa kasus, sistem kontainer penutupan yang berbeda.

Ketika sekunder memberikan kontribusi sistem kemasan untuk stabilitas produk

obat, matrixing dapat dilakukan di seluruh sistem kemasan.

1.5 Evaluasi Data

Data Stabilitas dari studi di desain berkurang harus diperlakukan dengan

cara yang sama seperti data dari studi desain penuh.

2.5 Q1 – E

Evaluasi Data Stabilitas

Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk menetapkan, berdasarkan

pengujian minimal tiga batch zat atau produk obat, periode pengujian ulang atau

umur simpan dan petunjuk penyimpanan label yang berlaku untuk semua batch
 9

mendatang yang diproduksi dan dikemas dalam kemasan keadaan serupa. Tingkat

variabilitas batch individual memengaruhi kepercayaan diri bahwa batch produksi

masa depan akan tetap dalam kriteria penerimaan selama pengujian ulang periode

atau umur simpan. Meskipun manufaktur normal dan variasi analitis diharapkan,

ini penting bahwa produk obat diformulasikan dengan maksud untuk memberikan

100 persen dari yang berlabel jumlah zat obat pada saat pelepasan bets. Jika nilai

pengujian batch digunakan untuk mendukung aplikasi pendaftaran lebih tinggi

dari 100 persen dari klaim label di waktu pelepasan bets, setelah

memperhitungkan variasi akun analitik dan pembuatan, umur simpan yang

diusulkan dalam aplikasi dapat ditaksir terlalu tinggi. Di sisi lain, jika pengujian

nilai suatu bets lebih rendah dari 100 persen dari klaim label pada saat pelepasan

bets, itu mungkin jatuh di bawah kriteria penerimaan yang lebih rendah sebelum

akhir umur simpan yang diusulkan. Pendekatan sistematis harus diadopsi dalam

presentasi dan evaluasi stabilitas informasi. Informasi stabilitas harus mencakup,

yang sesuai, hasil dari uji fisik, kimia, biologi, dan mikrobiologis, termasuk yang

berkaitan dengan tertentu atribut dari bentuk sediaan (misalnya, laju disolusi

untuk bentuk sediaan oral padat). Itu kecukupan keseimbangan massa harus

dinilai.

Faktor-faktor yang dapat menyebabkan kekurangan jelas keseimbangan

massa harus dipertimbangkan, termasuk: mekanisme degradasi dan kemampuan

mengindikasikan stabilitas dan variabilitas yang melekat dari prosedur analitik.

Konsep dasar evaluasi data stabilitas adalah sama untuk faktor tunggal versus

multi studi dan untuk studi desain penuh versus dikurangi. Data dari studi
 10

stabilitas formal dan sebagai sesuai, data pendukung harus dievaluasi untuk

menentukan atribut kualitas kritis cenderung mempengaruhi kualitas dan kinerja

zat atau produk obat. Setiap atribut harus dinilai secara terpisah, dan penilaian

keseluruhan harus dibuat dari Temuan untuk tujuan mengusulkan periode uji

ulang atau umur simpan. Periode pengujian ulang atau rak umur yang diusulkan

tidak boleh melebihi yang diperkirakan untuk atribut tunggal.

Secara khusus, pedoman ini menguraikan bagaimana periode pengujian

ulang dan masa simpan dapat ditetapkan berdasarkan ekstrapolasi data jangka

panjang tergantung pada sifat dari data stabilitas dipercepat atau menengah yang

tersedia. ICH Q1E merekomendasikan penggunaan "analisis kovarians"

(ANCOVA) untuk menguji poolabilitas data stabilitas dan memberikan panduan

tingkat tinggi tentang cara menilai secara sistematis sejumlah besar data yang

diperoleh dari studi stabilitas multifaktor.

2.6 Q1 – F

Pada kode Q1-F dilakukan panduan Paket Data Stabilitas untuk Aplikasi

Pendaftaran di Zona Iklim III dan IV menentukan kondisi penyimpanan untuk

pengujian stabilitas di negara-negara yang berlokasi di Zona Iklim III (panas

dan kering) dan IV (panas dan lembab). ICH Q1 F menggambarkan persyaratan

pengujian stabilitas global yang diselaraskan untuk memfasilitasi akses ke obat-

obatan dengan mengurangi jumlah kondisi penyimpanan yang berbeda. Dalam

perjalanan diskusi yang mengarah pada pengembangan pedoman, WHO

melakukan survei di antara negara-negara anggotanya untuk menemukan

 11

konsensus tentang 30 ° C / 65% RH sebagai kondisi penyimpanan jangka

panjang untuk wilayah panas dan lembab. Karena tidak ada keberatan signifikan

yang diajukan dalam survei ini, 30 ° C / 65% RH didefinisikan sebagai kondisi

penyimpanan jangka panjang untuk negara-negara Zona Iklim III / IV di ICH

Q1 F. Beberapa negara dan wilayah telah merevisi pedoman pengujian stabilitas

mereka sendiri, mendefinisikan hingga 30 ° C / 75% RH sebagai kondisi

penyimpanan jangka panjang untuk wilayah panas dan lembab. Karena

perbedaan dalam persyaratan pengujian stabilitas global ini.