ULASAN

Fenitoin: Panduan Pemantauan Obat Terapeutik

Melissa FayeWu, BSc (Pharm) (Hons), Wai Hing Lim, B.Pharm (Hons), M Clin Pharm

Departemen Farmasi, Rumah Sakit Umum Singapura, Singapura

Abstrak

Pemantauan obat terapeutik fenitoin dilakukan untuk memastikan tingkat yang efektif dan aman. Beberapa faktor yang mempersulit
pemberian dosis fenitoin termasuk jendela terapi yang sempit, pengikatan protein tingkat tinggi, dan farmakokinetik nonlinear. Namun, kadar
obat serum hanya boleh diambil bila ada indikasi yang jelas untuk memandu manajemen pasien. Skenario di mana tingkat pemantauan
mungkin berguna secara klinis meliputi: (1) menetapkan konsentrasi terapeutik individu, (2) membantu dalam diagnosis toksisitas klinis, (3)
menilai kepatuhan pasien, dan (4) memandu penyesuaian dosis pada pasien yang cenderung memiliki variabilitas farmakokinetik yang lebih
besar. Makalah ini bertujuan untuk memberikan gambaran tentang waktu yang benar dan interpretasi kadar fenitoin. Ini juga akan
membahas dosis fenitoin, parameter pemantauan lainnya,

Kata kunci: Farmakokinetik, Fenitoin, Pemantauan obat terapeutik

APAKAH PHENYTOIN? Lebih lanjut, fenitoin menunjukkan farmakokinetik non-linier

Fenitoin adalah antikonvulsan yang dilisensikan untuk
penanganan kejang tonik-klonik (grandmal) umum dan
kejang parsial kompleks (psikomotor, lobus temporal) 1. Ini
juga disetujui oleh Otoritas Obat Federal Amerika Serikat
untuk pencegahan dan pengobatan kejang yang terjadi
selama atau setelah bedah saraf. 2.
MENGAPA THErAPEUTIc DrUGMONITOrING OF
PHENYTOIN NEcEssArY?
Fenitoin memiliki jendela terapeutik yang sempit sehingga
keseimbangan yang baik harus ditemukan antara kemanjuran dan
efek samping terkait dosis 3. Karena fenitoin sangat terikat dengan
protein dan fenitoin bebas (tidak terikat) adalah komponen yang
bahkan dalam kisaran terapeutik. Sistem enzim yang terlibat
dalam metabolisme fenitoin
bertahap menjadi jenuh,
mengakibatkan penurunan laju eliminasi fenitoin seiring dengan
peningkatan dosis 4. Ini berarti bahwa setelah sistem enzim
menjadi jenuh dengan fenitoin, bahkan perubahan kecil dalam
dosis dapat menyebabkan perubahan besar pada kadar fenitoin.
Konsentrasi fenitoin yang menyebabkan kejenuhan enzim sangat
bervariasi antar individu. Dengan demikian, pasien yang
memakai dosis yang sama dapat memiliki perbedaan hingga 50
kali lipat dalam konsentrasi fenitoin plasma (variabilitas antar
individu). 4. Untuk
Karena alasan ini, pemantauan kadar fenitoin mungkin bermanfaat secara

menghasilkan efek farmakologis, faktor apa pun yang mengubah klinis untuk memastikan kemanjuran terapeutik pada pasien individu.

pengikatan protein fenitoin diharapkan dapat mengubah kadar obat

bebas. Dengan demikian, interaksi dengan obat lain (interaksi
obat-obat) atau dengan penyakit misalnya gangguan ginjal, uremia,
dan penyakit kritis (interaksi penyakit obat) dapat meningkatkan
perubahan farmakokinetik fenitoin dan / atau kemanjuran dan
toksisitas.
Laboratorium di Singapura biasanya memantau konsentrasi total
fenitoin dalam darah. Tingkat fenitoin gratis tersedia di beberapa
fasilitas di seluruh dunia, tetapi akses tetap terbatas dan mahal.
Lebih lanjut, penelitian menunjukkan bahwa penggunaan kadar total
fenitoin cukup memadai di sebagian besar kasus klinis 5,6 dan kadar
fenitoin gratis mungkin diperlukan hanya untuk pasien

198 Prosiding Singapore Healthcare • Jilid 22 • Nomor 3 • 2013


diperkirakan memiliki ikatan protein yang berubah atau di mana
efek samping dialami pada konsentrasi total fenitoin yang
sangat rendah 6.
APAKAH SEMUA PASIEN YANG MENGGUNAKAN PHENYTOINTDM
PHENYTOIN? KAPAN SAYA HARUS MELAKUKAN
PHENYTOINTDM?
TDM kadar fenitoin sebaiknya hanya dilakukan bila ada indikasi
yang jelas untuk memandu manajemen pasien. Situasi di mana
kadar fenitoin serum yang diukur mungkin berguna secara
klinis 7 adalah
diringkas di bawah ini:
Untuk Membangun Konsentrasi Terapi
Individu
Rentang referensi untuk tingkat fenitoin mungkin tidak berlaku
untuk semua pasien. Perbedaan tersebut dapat disebabkan
oleh jenis kejang, tingkat keparahan gangguan yang
mendasari, atau kelainan genetik. Akhirnya, terapi fenitoin
mungkin paling baik dipandu oleh identifikasi "konsentrasi
terapeutik individu" - konsentrasi yang telah terbukti
menghasilkan respons yang optimal pada pasien individu
(yaitu keseimbangan antara kontrol kejang dan efek samping
yang dapat diterima).
Untuk Membantu dalam Diagnosis Toksisitas Klinis
Toksisitas fenitoin mungkin bervariasi dalam presentasi (Tabel 1).
Beberapa efek samping yang berhubungan dengan dosis dapat meniru
gejala penyakit lain. Kadar obat dapat membantu mengesampingkan
toksisitas fenitoin sebagai diagnosis banding.
Untuk Menilai Kepatuhan Pasien (misalnya, Situasi Tidak
Terkendali atau Kejang Terobosan)
Kejang hebat atau epilepsi yang tidak terkontrol mungkin disebabkan
oleh penyakit yang benar-benar sulit disembuhkan atau penyakit yang
menyertai. Namun, pasien tidak
Tabel 1. Efek Samping Fenitoin 9,10.
Efek samping terkait dosis yang umum
Efek sistem saraf pusat: mengantuk, kelelahan, pusing, kebingungan,
gangguan penglihatan, nistagmus, ataksia
Efek samping gastrointestinal: mual, muntah, anoreksia
> 20 mg / L: nistagmus lateral jauh
> 30 mg / L: 45 HAI nistagmus dan ataksis pandangan lateral
> 40 mg / L: penurunan mental
> 100 mg / L: kematian
Prosiding Singapore Healthcare • Jilid 22 • Nomor 3 • 2013
Fenitoin TDM
kepatuhan yang mengarah ke tingkat fenitoin sub-terapeutik
cukup umum sehingga memeriksa tingkat fenitoin untuk
memastikan konsentrasi obat yang efektif akan menjadi langkah
pertama yang logis pada pasien yang mengalami kejang
terobosan atau epilepsi yang memburuk.
Untuk Memandu Penyesuaian Dosis dalam Situasi Terkait
dengan Variabilitas Farmakokinetik Lebih Besar
Faktor-faktor yang mengubah farmakokinetik (absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi) fenitoin dapat menyebabkan
perubahan kadar obat yang tidak dapat diprediksi. Misalnya,
volume distribusi fenitoin lebih tinggi pada obesitas, menyiratkan
kebutuhan untuk dosis pemuatan yang lebih tinggi tetapi juga
mungkin memperpanjang paruh fenitoin pada pasien obesitas. 8. Kelompok
pasien lain di mana farmakokinetik diubah termasuk orang tua,
sakit kritis, mereka dengan gagal ginjal atau hati, atau wanita
hamil 7. Pasien yang menggunakan obat bersamaan yang
berinteraksi dengan fenitoin juga akan mendapat manfaat dari
pemantauan tingkat obat. Mengubah bentuk sediaan atau bentuk
garam (fenitoin natrium versus basa fenitoin) dan / atau merek
yang bertukar juga dapat menyebabkan perubahan ketersediaan
hayati.
- memantau tingkat fenitoin selama periode pergantian juga
akan membantu mengoptimalkan kemanjuran antikonvulsan.
BAGAIMANA SAYA MELAKUKAN PHENYTOIN? APAKAH
SAYA SELALU MEMBERIKAN LOADING, APAKAH?
Waktu paruh rata-rata fenitoin oral adalah 22 jam.
Menggunakan dosis pemeliharaan normal, obat tersebut
biasanya mencapai kondisi stabil dalam 7-10 hari 9. Dalam
situasi darurat seperti status epileptikus ketika fenitoin harus
segera dimulai untuk pasien, penggunaan dosis muatan akan
membantu
Efek samping yang tidak berhubungan dengan dosis
Hirsutisme hiperplasia gingiva
penebalan fitur wajah
kekurangan vitamin D.
defisiensi asam folat
osteomalacia
neuropati perifer
199
Ulasan
obat mencapai tingkat terapeutik yang diperlukan lebih cepat.
Pemberian dosis muatan fenitoin harus dilakukan dalam pengaturan
rawat inap dengan tindak lanjut yang ketat dan pemantauan
kadarnya. Pemuatan mungkin tidak dianjurkan pada pasien dengan
gangguan ginjal dan / atau hati yang signifikan.
Fenitoin dapat diberikan secara intravena atau oral. Dosis
pemuatan umumnya 10-20 mg / kg 10.
Jika diberikan secara oral, dosis ini harus dibagi menjadi tiga dosis
(misalnya 1000 mg diberikan sebagai 400 mg pada awalnya, 300 mg dua
jam kemudian dan 300 mg dua jam setelah itu) untuk memastikan
penyerapan oral yang optimal. Jika diberikan secara intravena, dosis
penuh dapat diberikan dengan kecepatan maksimum 50 mg / menit
(tingkat yang lebih tinggi dapat menyebabkan hipotensi dan gangguan
jantung). Dosis pemeliharaan selanjutnya biasanya dalam kisaran 5-7 mg
/ kg / hari (300-400 mg / hari).
BAGAIMANA SAYA MENGAMBIL LEVEL PHENYTOIN?
Pentingnya Mengambil Level Album Secara Bersamaan
Kadar fenitoin serum total mencerminkan obat terikat dan tidak
terikat. Namun, karena fenitoin yang terikat protein tidak dapat
melewati sawar darah-otak, hanya fenitoin bebas yang aktif.
Pada orang dewasa yang sehat, sekitar 90% fenitoin terikat pada
albumin. Dengan demikian, kadar fenitoin harus dikoreksi sesuai
dengan kadar albumin.
Formula untuk Fenitoin yang Dikoreksi 3
Untuk pasien dengan fungsi ginjal yang baik:
Fenitoin terkoreksi (mg / L) = Fenitoin yang diamati (mg / L)
(O.2 x albumin [g / dL]) + 0,1
Pada pasien gagal ginjal stadium akhir, pengikatan fenitoin
ke albumin terganggu. Jadi, rumusnya diubah menjadi:
Fenitoin terkoreksi (mg / L) = Fenitoin yang diamati (mg / L)
(O.1 x albumin [g / dL]) + 0,1
Kesalahan NB dalam perhitungan sering terjadi karena penggunaan
unit albumin yang salah. Laboratorium sering kali melaporkan nilai
dalam g / L (g / dL = g / L x
0,1).
KAPAN TINGKAT PHENYTOIN DIAMBIL?
Skenario 1: Pasien yang Baru Mulai Menggunakan Fenitoin
Setelah pasien menerima dosis muatan fenitoin intravena,
kadar dapat diperiksa satu jam setelah pemberian dosis. Jika
pemuatan dicapai oleh
200
dosis oral, kadar fenitoin dapat diperiksa 24 jam setelah dosis terakhir 10. Tingkat
ini dapat membantu dalam menentukan dosis pemeliharaan atau
kebutuhan untuk memuat ulang.
Setelah memulai dosis pemeliharaan, level dapat diambil
dalam tiga sampai empat hari untuk memastikan bahwa
metabolisme pasien tidak terlalu berbeda dari parameter
farmakokinetik yang diturunkan dari literatur rata-rata 10.
Skenario 2: Dugaan Ketidakpatuhan /
Serangan Terobosan
Karena waktu paruh fenitoin yang lama selama pemberian
jangka panjang, fluktuasi diurnal pada konsentrasi plasma relatif
kecil. Oleh karena itu, waktu pengambilan sampel darah dalam
kaitannya dengan waktu pemberian dosis tidak terlalu penting
untuk menafsirkan konsentrasi plasma dengan benar 4. Kadar
dapat diambil pada saat masuk, terlepas dari waktu pemberian
dosis normal pasien.
Skenario 3: Setelah Penyesuaian Dosis
Pada subjek sehat normal setelah penyesuaian dosis, tingkat
fenitoin harus diambil dalam enam sampai tujuh hari dengan
dosis fenitoin berikutnya disesuaikan. Dalam situasi
pemantauan rutin ini (tidak seperti situasi darurat kejang
terobosan dalam skenario dua), lebih disukai untuk
menggambar tingkat fenitoin sesaat sebelum dosis berikutnya
(tingkat palung) atau setidaknya delapan jam setelah dosis
terakhir. 10,11.
Skenario 4: Dugaan Toksisitas Fenitoin
Setelah dicurigai adanya toksisitas fenitoin, kadar darah dapat
diambil segera dan secara klinis dikorelasikan dengan gejala yang
muncul pada pasien. Kadar fenitoin yang tinggi dengan gejala
yang sesuai akan menjamin penghentian segera fenitoin. Tingkat
fenitoin kedua mungkin berguna untuk memandu kapan harus
memulai ulang fenitoin. Jangka waktu pemeriksaan ulang tingkat
fenitoin harus ditentukan oleh seberapa tinggi tingkat racun
pertama, karena pembersihan fenitoin secara dramatis melambat
dengan konsentrasi yang sangat beracun.
APA YANG SAYA DAPATKAN NILAI-NILAI?
Rentang referensi untuk fenitoin yang dikoreksi adalah 10-20 mg
/ dL 9. Terkait TDM obat anti-epilepsi, ada prinsip yang
mengatakan: "Rawat pasien, bukan angkanya". Pasien tertentu
mungkin tidak mencapai rentang referensi yang
direkomendasikan namun tetap bebas kejang, sementara pasien
lain mungkin menunjukkan efek samping terkait konsentrasi
dalam
Prosiding Singapore Healthcare • Jilid 22 • Nomor 3 • 2013

kisaran normal. Tidak dianjurkan untuk meningkatkan dosis
fenitoin pada pasien yang bebas kejang dengan tingkat
terapeutik yang rendah. Sebaliknya, dosis harus diturunkan
pada pasien yang menunjukkan gejala toksisitas fenitoin
dengan tingkat "terapeutik". Hal ini menjelaskan pentingnya
menetapkan konsentrasi terapeutik individu untuk pasien
yang berbeda.
Seberapa Sering Saya Harus Memeriksa Kadar Fenitoin pada Pasien
Yang Stabil - yaitu dalam Pengaturan Rawat Jalan?
Bergantung pada keadaan pasien, kadar fenitoin umumnya
dipantau dengan interval 3 hingga 12 bulan 10. Umumnya, situasi
yang mengubah farmakokinetik fenitoin (misalnya perubahan
berat badan, inisiasi obat yang berinteraksi, perubahan fungsi
ginjal atau hati) harus mendorong dokter untuk meninjau
kembali rejimen fenitoin dan meninjau kebutuhan untuk
memeriksa kadar obat.
Berapa Banyak Yang Harus Saya Tingkatkan Dosis Fenitoin jika Pasien
Saya Tidak Merespons Pengobatan?
Panduan untuk penyesuaian dosis berdasarkan konsentrasi
plasma fenitoin telah diusulkan untuk orang dewasa dengan
epilepsi tanpa penyakit ginjal atau hati yang signifikan secara
klinis: untuk konsentrasi fenitoin plasma kurang dari 7 µg / ml,
direkomendasikan peningkatan dosis 100 mg / hari; untuk
konsentrasi plasma antara 7 dan 12 µg /
ml, dosis dapat ditingkatkan 50 mg / hari; jika konsentrasi
plasma lebih besar dari 12 µg /
ml, dosis bisa meningkat 30 mg / hari 9. Dosis meningkat ketika
kadar plasma di atas 16 µg / ml hanya boleh dilakukan dengan
hati-hati karena peningkatan kecil dapat menyebabkan toksisitas 9.
Perubahan dosis harus lebih konservatif pada pasien dengan
ikatan protein yang berkurang (misalnya pada hipoalbuminemia
atau gangguan ginjal) karena perubahan konsentrasi obat akan
dibesar-besarkan pada kasus ini.
PArAMETER PEMANTAU LAIN UNTUK
FENITOINTHErAPY
Selain memantau kadar obat terapeutik dari fenitoin ketika
pemantauan tersebut memiliki nilai klinis, ada parameter lain
yang harus dipertimbangkan untuk semua pasien yang
menjalani terapi fenitoin. Pemantauan hitung darah lengkap
dan tes fungsi hati serta untuk setiap bunuh diri (pikiran
untuk bunuh diri, depresi, perubahan perilaku) harus
dilakukan secara rutin. 10.
Prosiding Singapore Healthcare • Jilid 22 • Nomor 3 • 2013
Fenitoin TDM
BAGAIMANA SAYA MENGELOLA EFEK LAIN AKIBAT FENITOIN?
KAPAN SAYA HARUS MENYEBABKAN PASIEN TERHADAP
OBAT ANTI-EPILEPTI LAIN?
Farmakokinetik fenitoin yang kompleks dan kebutuhan untuk
mentitrasi dosis fenitoin berdasarkan tingkat obat dan respons
pasien seharusnya tidak menghalangi penggunaan fenitoin untuk
pengendalian kejang. Fenitoin, bila digunakan dengan tepat, aman
dan memiliki khasiat yang terdokumentasi dengan baik untuk
banyak jenis kejang.
Efek samping terkait dosis (Tabel 1) sering terjadi selama mulai
terapi, tetapi dapat membaik atau hilang seiring waktu, bahkan
tanpa perubahan dosis. 12.
Titrasi regimen dosis berdasarkan kadar fenitoin juga dapat
membantu dengan efek samping terkait dosis, untuk mencapai
tingkat obat yang efektif dengan efek samping yang dapat ditoleransi.
Alasan utama peralihan dari fenitoin biasanya karena reaksi
merugikan yang tidak terkait dosis. Reaksi idiosinkratik
biasanya muncul dalam beberapa minggu atau bulan pertama
terapi 12, dan pasien yang baru mulai menggunakan fenitoin
harus diberi konseling agar waspada dalam mencari efek
samping dan untuk segera menyampaikan kekhawatiran apa
pun.
Hipersensitivitas mewujudkan sebagai Yg berhubung dgn kulit
reaksi mulai dari ruam, sindrom Stevens-Johnson (SJS),
nekrolisis epidermal toksik dan reaksi obat dengan eosinofilia
dan gejala sistemik, mungkin memerlukan penghentian
fenitoin 9. Sensitivitas silang pada ruam kulit telah ditemukan
antara fenitoin dan karbamazepin 13,
dan karbamazepin harus dihindari pada pasien dengan ruam
akibat fenitoin. Sebagai catatan, SJS terkait fenitoin tampaknya
meningkat pada orang Asia dengan alel HLA-B * 1502 14.
Hepatitis dapat terjadi akibat penggunaan fenitoin. Umumnya,
transaminitis berkelanjutan atau hepatitis klinis (ikterus,
hepatomegali, gagal hati akut) harus memacu perubahan obat
anti-epilepsi. 9. Saat mempertimbangkan anti-epilepsi alternatif
dalam situasi ini, tindakan pencegahan dengan kerusakan hati
yang sudah ada sebelumnya mungkin perlu dipertimbangkan,
misalnya, valproate atau karbamazepin (keduanya dimetabolisme
di hati).
Interaksi obat antara fenitoin dan obat krusial lainnya
mungkin memerlukan peralihan ke obat non-
201
Ulasan

7. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser TA,
berinteraksi obat. Fenitoin menginduksi aktivitas enzim Johannessen SI, dkk. Obat antiepilepsi — pedoman praktik terbaik
sitokrom P450, dan dapat mengubah efek obat-obatan untuk pemantauan obat terapeutik: Makalah posisi oleh subkomisi
tentang pemantauan obat terapeutik, Komisi ILAE untuk Strategi
seperti imunosupresan (tacrolimus, siklosporin) dan
Terapeutik. Epilepsia 200; 49 (7): 1239–76.
antikoagulan (warfarin, rivaroxaban) 15. Jika tidak ada alternatif
untuk obat-obatan ini, fenitoin mungkin perlu dialihkan ke 8. Abernethy DR, DJ Greenblatt. Disposisi fenitoin pada obesitas.
Penentuan dosis pemuatan. Arch Neurol 198; 42 (5): 468–71.
obat alternatif yang tidak berinteraksi.
9. Fenitoin. Dalam: Sistem DRUGDEX [database di Internet]. Ann
Arbor (MI): Truven Health Analytics; 2013 [dikutip 24 Mei 2013].
Tersedia dari: www. micromedexsolutions.com. Perlu berlangganan
referensi
untuk menonton.
1. Dilantin [sisipan paket]. New York, New York: Pfizer Inc; Agustus 2012.
www.hsa.gov.sg. Diakses 3 Juni 2013. Dilantin [sisipan paket].
10. Lexi-comp Online. Monograf obat: Fenitoin. Diakses 24 Mei 2013.
2. NewYork, NewYork: Parke-Davis (Divisi Pfizer Inc); Jan 2012. http:
//www.accessdata.
11. Brophy GM, Tesoro EP, Schrote GL, GarnettWR. Dampak apoteker
fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/084349s067lbl.pdf
pada profilaksis kejang pasca trauma pada pasien dengan cedera
Diakses 3 Juni 2013.
kepala. Farmakoterapi 200; 22 (2): 251–5. Greenwood RS. Efek samping
3. von Winckelmann SL, Spret I, Willems L. Pemantauan obat terapi
12. obat antiepilepsi. Epilepsia 200; 41 (Suppl2): S42 – S52.
fenitoin pada pasien sakit kritis. Farmakoterapi 200; 28 (11):
1391–400.
13. Hirsch LJ, Arif H, NahmEA, BuchsbaumR, Resor SR Jr, Bazil CW. Sensitivitas
4. AronsonJK, HardmanM, ReynoldsDJM. ABCofmonitoring
silang pada ruam kulit dengan penggunaan obat antiepilepsi. Neurologi 200; 71
terapi obat: fenitoin. BMJ 1992; 305 (6863): 1215–8. Rimmer EM, Buss
(19): 1527–34.
5. DC, Routledge PA, Richens A. Haruskah kita secara rutin mengukur
14. Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau KM, Cheng AS, dkk. Asosiasi
konsentrasi fenitoin plasma bebas? Br J Clin Pharmacol 198; 17 (1):
antara alel HLA-B * 1502 dan reaksi kulit yang diinduksi obat
99–102.
antiepilepsi di Han Cina. Epilepsia 200; 48 (5): 1015–8.
6. Theodore WH, Yu L, Harga B, Yonekawa W, Porter RJ, Kapetanovic
I, dkk. Nilai klinis kadar fenitoin gratis. Acta Neurol 199; 18 (1): 90–3.
15. Nation RL, Evans AM, Milne RW. Interaksi Obat Farmakokinetik
dengan Fenitoin (Bagian I). Clin Pharmacokinet 199; 18 (1): 37-60.

202 Prosiding Singapore Healthcare • Jilid 22 • Nomor 3 • 2013