Farmakokinetika klinik

Asam Valproat

KELOMPOK 8:
INTANIA PERTIWI (2016.01.00.02.011)
REFI PANGESTI (2016.01.00.02.012)
LAILA HIDAYATI (2016.01.00.02.03)
TITIN DAHRI (2017.01.00.02.49)
 outline

 Pengertian Asam Valproat

 Konsentrasi Teraupetik dan Toksisitas
 Parameter Pemantauan klinis
 Parameter farmakokinetik
 Dampak kondisi pasien dan penyakit terhadap
farmakokinetika dan penyesuaian dosis
 Kajian interaksi obat
 Asam Valproat

 Asam valproat adalah zat yang secara kimiawi

terkait dengan asam lemak bebas dan digunakan
dalam pengobatan kejang umum, parsial, dan absen
(petit mal).
 Dengan demikian, ia memiliki spektrum aktivitas
terluas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lain
yang tersedia saat ini
 Lanjutan,,,,

 Sekarang tersedia dalam bentuk intravena, serta

oral.
 Asam valproat digunakan untuk pengobatan akut
dan profilaksis kronis kejang
 Asam valproat juga merupakan agen yang berguna
untuk pengobatan gangguan afektif bipolar dan
pencegahan sakit kepala migrain.
 Lanjutan,,,,

Meskipun mekanisme kerja yang tepat untuk

asam valproat tidak diketahui antiepileptiknya namun
efek ini diperkirakan dihasilkan dari kemampuannya
untuk meningkatkan konsentrasi penghambat neuroin
γ-aminobutyric acid (GABA). Adapun fungsinya yaitu
untuk memberikan efek langsung pada membran
seluler
Konsentrasi Teraupetik dan Toksisitas

 Kisaran terapeutik yang diterima secara umum

untuk total konsentrasi asam tunak valproat
adalah 50-100 ug/mL, meskipun beberapa dokter
menyarankan konsentrasi obat setinggi 175 μg /
mL dengan pemantauan konsentrasi serum yang
tepat dan kemungkinan efek samping.
 Asam valproat sangat terikat protein dengan
albumin dengan nilai khas 90-95%
 Ikatan protein plasma asam valproat jenuh dalam
kisaran terapeutik, yg menghasilkan efek terapi
adalah yg lebih sedikit pengikatan protein
 Lanjutan,,,,

 Pengikatan protein yang bergantung pada konsentrasi asam

valproat menyebabkan obat kedalam kelompok
farmakokinetik nonlinear.
 Jenis farmakokinetik nonlinear ini secara fundamental
berbeda dengan yang diamati selama pemberian fenitoin.
 Pada Fenitoin metabolisme hati menjadi jenuh, yang
menyebabkan farmakokinetik berlangsung.
 Misalnya ketika dosis dilipatgandakan, konsentrasi serum
dapat meningkat tiga hingga lima kali lipat atau lebih.
 Dalam kasus asam valproat misalnya ketika dosis
dilipatgandakan, konsentrasi serum total meningkat 1,6–1,9
kali tetapi konsentrasi serum steady-state tidak terikat
berlipat ganda
 Parameter Pemantauan klinis

 Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk

mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan
kualitas hidup dengan efek obat yang minimal.
 Pasien harus dimonitor untuk efek samping yang
berhubungan dengan konsentrasi (ataksia, sedasi,
kelesuan, kelelahan, tremor, pingsan, koma,
trombositopenia) serta gastrointestinal gangguan
terkait dengan iritasi lokal mukosa lambung (mual,
muntah, anoreksia) .
 Lanjutan,,,,

 Beberapa efek samping yang dapat terjadi ketika

mengonsumsi asam valproat yaitu : Mengantuk,
Konstipasi, Diare, Nyeri punggung, Perubahan
suasana hati, emosional, tidak mampu berpikir
jernih, Kejang di sebagian tubuh tertentu dan sulit
dikendalikan, Gangguan penglihatan, Perubahan
nafsu makan dan berat badan
 Parameter farmakokinetik

 Absorbsi
Pemberian valproat per oral cepat diabsorbsi dan
kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. Dengan
masa paruh 8-10 jam. Kadar darah stabil setelah 48 jam
terapi.
Asam valproat tampaknya diabsorpsi dengan cepat
dan sempurna. Konsentrasi valproat dalam plasma
umunya mencapai puncak 1 hingga 3 jam setelah
pemberian oral ketika puasa. Makanan nampaknya
memperlambat laju absorpsi asam valproat, puncak
konsentrasi serum baru tercapai hingga 6 hingga 8 jam
setelah pemberian oral ketika diberikan bersamaan dengan
makanan.
 Lanjutan,,,,

 Distribusi
Volume distribusi nyata untuk asam valproat bervariasi dan berkisar
dari 0,1 hingga 0,5 L/kg.
Ikatan asam valproat pada albumin serum tampaknya menjadi jenuh
ketika konsentrasi asam valproat melebihi 50 mg/L.
Untuk sebagian besar pasien dengan konsentrasi asam valproat 25 – 50
mg/L, volume distribusi rata-rata sebesar 0,14 L/kg merupakan nilai yang
rasional

 Metabolisme
Asam valproat terutama dihilangkan oleh metabolisme hati (> 95%).
Metabolisme hati adalah melalui glukuronidasi, β-oksidasi, dan α-hidroksilasi.
Glukuronidasi dimediasi terutama oleh UGT1A6, UGT1A9, dan UGT2B7
Lebih dari 10 metabolit telah diidentifikasi untuk asam valproat, dan
metabolit asam 4-en-valproik dapat dikaitkan dengan kecenderungan obat untuk
menyebabkan hepatotoksisitas.
 Dampak kondisi pasien dan penyakit terhadap
farmakokinetika dan penyesuaian dosis

 Untuk asam valproat, klirens oral (Cl / F) adalah 7–12 mL /

jam / kg dan waktu paruh 12–18 jam untuk orang dewasa.
 Pada anak-anak usia 6–12 tahun, pembersihan oral dan waktu
paruh sama dengan 10-20 mL / jam / kg dan 6–8 jam,
masing-masing.
 Untuk orang dewasa yang menerima obat antiepilepsi lain
yang merupakan penginduksi enzim, pembersihan asam
valproat untuk orang dewasa adalah 15-18 mL / jam / kg dan
rentang waktu paruh mulai dari 4 hingga 12 jam.
 Begitu pula jika anak menerima terapi dengan obat
antiepilepsi lain yang sedang enzim penginduksi,
pembersihan adalah 20-30 mL / jam / kg dan waktu paruh
adalah 4-6 jam. Asam valproat volume distribusi (V / F)
adalah 0,15-0,2 L / kg.
 Lanjutan,,,,

 Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut

mengalami penurunan pembersihan asam valproat
penghancuran parenkim hati.
 Hilangnya sel hati fungsional ini mengurangi
jumlah enzim yang tersedia untuk memetabolisme
obat dan mengurangi pembersihan.
 Pembersihan asam valproat pada pasien dengan
penyakit hati adalah 3-4 mL / jam / kg.
 Lanjutan,,,,

 Pengikatan protein mungkin berkurang dan fraksi

tidak terikat dapat meningkat karena
hipoalbuminemia dan / atau hiperbilirubinemia
(terutama albumin ≤3 g / dL dan / atau total
bilirubin ≥2 mg / dL).
 Waktu paruh rata-rata untuk asam valproat pada
pasien dengan penyakit hati adalah 25 jam.
 Namun, efeknya itu penyakit hati pada
farmakokinetik asam valproat sangat bervariasi dan
sulit diprediksi secara akurat.
 Lanjutan,,,,

 Pasien usia lanjut memiliki tingkat pembersihan oral

asam valproat yang lebih rendah dan fraksi tidak
terikat yang lebih tinggi dibandingkan orang
dewasa yang lebih muda sehingga dosis awal yang
lebih rendah dapat digunakan pada orang yang
lebih tua.
 Dosis asam valproat tidak memerlukan penyesuaian
untuk pasien dengan gagal ginjal, dan obat tidak
dikeluarkan dengan dialisis
 Kajian interaksi obat

 Asam valproik adalah inhibitor poten dari sistem

enzim metabolisme obat hati dan glukuronidasi.
 Valproik terapi asam mengurangi pembersihan dan
meningkatkan konsentrasi kondisi tunak obat lain
termasuk AZT, amitriptyline, dan nortriptyline.
 Sebagai aturan umum, ketika asam valproat
ditambahkan ke rejimen obat pasien, efek samping
dari salah satu obat lain harus dipertimbangkan
sebagai kemungkinan interaksi obat dengan asam
valproat.
 Lanjutan,,,,

 Karena asam valproik sangat terikat protein,

interaksi obat pengikat protein plasma dapat terjadi
dengan obat lain yang sangat terikat dengan
albumin.
 Aspirin, warfarin, dan fenitoin semuanya memiliki
interaksi obat pengikat protein plasma dengan asam
valproat, dan obat ini memiliki fraksi tidak terikat
yang lebih tinggi ketika diberikan bersamaan
dengan asam valproat.
 Lanjutan,,,,

 interaksi antara asam valproat dan fenitoin perlu

dilakukan pemeriksaan khusus karena sifatnya
kompleksitas dan karena kedua agen ini secara
teratur digunakan bersama untuk pengobatan
kejang. Interaksi obat melibatkan perpindahan
pengikatan protein plasma dan penghambatan
pembersihan intrinsik fenitoin oleh asam valproat.
 Hasil dari interaksi obat ini adalah peningkatan
fraksi fenitoin yang tidak terikat dan penurunan
konsentrasi serum fenitoin total, tetapi serum
fenitoin yang tidak terikat konsentrasi tetap sama.
terimakasih
 REFERENSI

Trapnell CB, Klecker RW, Jamis-Dow C, et al. Glucuronidation of 3′-azido-3′-deoxythymidine

(zidovudine) by human liver microsomes: relevance to clinical pharmacokinetic interactions
with atovaquone, fluconazole, methadone, and valproic acid. Antimicrob Agents Chemother.
1998;42(7):1592–1596.

Bauer LA, Harris C, Wilensky AJ, et al. Ethosuximide kinetics: possible interaction with valproic
acid. Clin Pharmacol Ther. 1982;31(6):741–745.

Pisani FD, Di Perri RG. Intravenous valproate: effects on plasma and saliva phenytoin levels.
Neurology. 1981;31(4):467–470.

Perucca E, Hebdige S, Frigo GM, et al. Interaction between phenytoin and valproic acid:
plasma protein binding and metabolic effects. Clin Pharmacol Ther. 1980;28(6):779–789.

Riva R, Albani F, Contin M, et al. Time-dependent interaction between phenytoin and valproic
acid. Neurology. 1985;35(4):510–515.

Frigo GM, Lecchini S, Gatti G, et al. Modification of phenytoin clearance by valproic acid in
normal subjects. Br J Clin Pharmacol. 1979;8(6):553–556.