D.

ASAM VALPROAT
Asam valproat diperkenalkan oleh Carraz (1964) sebagai
antiepilepsi dan digunakan secara luas di Amerika Serikat sejak
tahun 1978. Asam valproat saat ini efektif digunakan untuk berbagai tipe
kejang dan mengobati berbagai gangguan psikiatri yang berkaitan dengan
gangguan bipolar, kecemasan, depresi, psikosis, dan gangguan perilaku
lainnya. Asam valproat tersedia dalam bentuk parenteral dan oral. 1
Asam valproat (asam n-dipropilasetat) merupakan asam karboksilat
sederhana yang memiliki rantai cabang, dengan rumus bangun :

Gambar 2.3 Rumus bangun asam valproat ( asam n-dipropilasetat)1

Asam valproat memiliki tekstur agak kental, cairan jernih dengan bau
khas dan larut dalam air kristal, sangat hidroskopis dengan rasa garam,
larut dalam air dan larut dalam alkohol.1

1. Farmakokinetik

Asam valproat diabsorbsi dengan cepat dan sempurna setelah

pemberian oral. Konsentrasi valproat dalam plasma umunya mencapai
puncak 1 hingga 3 jam setelah pemberian oral. Makanan dapat
memperlambat laju absorbsi asam valproat, puncak konsentrasi serum
baru tercapai hingga 6 hingga 8 jam setelah pemberian oral ketika
 diberikan bersamaan dengan makanan. Sekitar 90% asam valproat
berikatan dengan protein plasma dengan volume distribusi sekitar 0,15 L /
kg. Umumnya 95% dimetabolisme di hati dengan kurang dari 5%
dieksresikan secara utuh melalui urin. Nilai kliren untuk asam valproat
adalah 6 hingga 10 mL/kg/jam dengan nilai rerata 8 mL/kg/jam. Waktu
paruh asam valproat berkisar 4 – 17 jam, dengan nilai rerata 10 – 12 jam.2

2. Farmakodinamik

Asam valproat menunjukkan adanya peningkatan kadar GABA di dalam

otak, meskipun mekanismenya belum jelas. Salah satu efek dari asam valproat
dengan membantu dekarboksilase asam glutamat, suatu enzim yang berperan
dalam mensintesis GABA (gamma-aminobutyric acid). Asam valproat pada
konsentrasi sangat tinggi menghambat GABA-T dalam otak, sehingga
meningkatkan kadar GABA dengan menghambat konversi GABA menjadi
suksinik semi aldehid. Asam valproat pada konsentrasi tinggi, dapat
meningkatkan daya hantar kalium membran. Pada konsentrasi rendah akan
menimbulkan hiperpolarisasi neuron. Penemuan ini menimbulkan spekulasi
bahwa asam valproat bekerja langsung pada saluran kalium membran. Asam
valproat bekerja dengan spektrum luas melalui beberapa mekanisme molekuler.2

3. Efek samping

Efek samping dari asam valproat ini yang paling sering adalah gangguan
pencernaan seperti mual muntah dan mengantuk. Efek samping lainnya dapat
berupa peningkatan berat badan, dan rambut rontok. Masalah efek samping yang
serius dapat dicegah dengan menurunkan dosis obat, dan bila perlu setelah
diturunkan dikombinasi juga dengan mood stabilizers lainnya. Obat ini juga
menyebabkan terganggunya fungsi hati dan pankreas, menimbulkan toksik bagi
janin (defek pada saraf), gangguan metabolisme tubuh serta kemungkinan
terjadinya amenorea dan kista ovarium jika diberikan pada anak wanita. Pada
wanita juga sering didapatkan efek gangguan pada menstruasi, hiperandrogenism,
obesitas dan resisten hormon insulin pada pemberian asam valproat ini.
Metabolisme dari asam valproat ini terjadi pada sitokrom P-450 di sel hati. Asam
valproat memiliki kemampuan untuk menghambat pemecahan obat yang
dimetabolisme di hati sehingga asam valproat sebaiknya tidak diberikan pada
orang dengan gangguan hati. 2

PADA KASUS PSIKIATRI

Asam valproat ( Depakene) merupakan salah satu obat antikonvulsan,

yaitu obat yang mampu mengobati dan menstabilkan mood pasien digunakan
untuk mania akut, depresi akut pada gangguan bipolar dengan kombinasi
antidepresan, dan profilaksis. Obat ini disebut asam valproat karena dengan cepat
berubah menjadi bentuk asam saat masuk ke dalam perut. Asam valproat
meningkatkan respon pengobatan terapi dengan antipsikotik pada penderita
gangguan jiwa khususnya mengatasi gejala agresif dan agitasi. 1,3
Mekanisme kerja dari asam valproat sebagai mood stabilizer yaitu
mengurangi aliran ion kalsium dengan langsung menghambat disaluran Voltage
Sensitive Sodium Channels (VSSCs) dan yang kedua dengan menghambat
fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas kanal ion natrium. Penghambatan
pada VSSCs menyebabkan menurunnya influx natrium ke dalam sel neuron
sehingga menyebabkan berkurangnya eksitasi sel neuron (terutama glutamat) dan
transmisi dari excitatory neurotransmitter juga berkurang. Cara kerja ini mampu
memperbaiki hiperaktivasi glutamat yang terjadi pada penderita gangguan jiwa.
Teori lain menyatakan asam valproat meningkatkan mekanisme kerja GABA,
dengan meningkatkan keluarannya dan mengurangi reuptake serta memperlambat
metabolisme inaktifasinya. Dengan efek ini maka akan terjadi aktifitas GABA
yang lebih banyak, dan ini menyebabkan semakin banyaknya inhibisi pada
transmisi neurotransmiter, yang dapat menjelaskan efek antimania pada asam
valproat dan mengurangi gejala pada skizofrenia. 4
 Asam valproat meningkatkan respon pengobatan terapi dengan
antipsikotik pada penderita skizofrenia khususnya mengatasi gejala agresif dan
agitasi. Asam valproat kurang bermanfaat jika monoterapi untuk mengatasi gejala
psikotik pada skizofrenia, maka dari itu asam valproat biasanya sebagai terapi
adjuvan pada skizofrenia4
Pemberian untuk kasus mania akut, dimulai dengan pemberian oral 20-30-
mg/kgBB per hari. Jika pasien sangat gelisah maka bisa dimasukkan kedalam
infus intravena. Untuk pemberian obat pertama kalinya, dosis yang dianjurkan
mulai dosis kecil, yaitu 250 mg setelah makan dan bisa dilanjutkan sampai 3 kali
sehari setelah melewati 3-6 hari. Sebagian besar orang mendapat dosis 1200 mg
dan 1500 mg sehari dengan dosis terbagi dengan dosis maksimalnya adalah 2000
mg perhari. Sediaan yang tersedia di Indonesia yaitu asam valproat yang 125 mg,
250 mg, dan 500 mg. Jika gejala sudah teratasi maka bisa diminum sekali sebelum
tidur.5
Interaksi obat pada asam valproat dengan antipsikotik akan meningkatkan
sedasi, ekstrapiramidal sindrom, delirium dan stupor pada beberapa kasus.
Interaksi terhadap antidepresan akan meningkatkan konsentrasi dalam plasma
(amitriptilin dan fluoxentin). Terhadap antikonvulsan akan menurunkan serum
asal valproat (carbamazepin).5