LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI TOKIKOLOGI II

DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI

Ketua :

3311161013 – Catur Putri Rahmawati

Anggota :

3311161014 – Dewi Anggraeni

3311161015 – Lina Dewi Hanifatulaila

3311161016 – Restina Rachmawati

Farmasi A

Kelompok 3

Rabu, 7 maret 2018

Asisten Praktikum : Puspa Sari Dewi, S.Si., M.Si., Apt.

Program Studi Farmasi – Fakultas Farmasi

Universitas Jenderal Achmad Yani
Cimahi
2017
 Daftar Isi

Daftar Isi ..................................................................................................................................... i

BAB I ......................................................................................................................................... 1
Latar Belakang ........................................................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................................................ 1
1.2 Maksud dan Tujuan ..................................................................................................... 3
BAB II ........................................................................................................................................ 3
Tinjauan Pustaka ........................................................................................................................ 4
BAB III ...................................................................................................................................... 9
Metode Percobaan .................................................................................................................... 10
3.1 Alat dan Bahan .......................................................................................................... 10
3.2 Prosedur Percobaan ................................................................................................... 10
BAB IV .................................................................................................................................... 11
Hasil dan Pembahasan ............................................................................................................. 11
BAB V ..................................................................................................................................... 14
Kesimpulan .............................................................................................................................. 14
Daftar Pustaka .......................................................................................................................... 14
Lampiran .................................................................................................................................. 16

Farmakologi Tokikologi | i
 BAB I
Latar Belakang

1.1 Latar Belakang

Obat didefinisikan sebagai senyawa yang digunakan untuk mencegah,
mengobati, mendiagnosis penyakit/gangguan, atau menimbulkan suatu kondisi
tertentu, misalnya membuat seseorang infertile, atau melumpuhkan otot rangka
selama pembedahan. (Ganiswara et. .al, 2007).
Dalam farmakologi terfokus pada dua subdisiplin, yaitu farmakodinamik dan
farmakokinetik. farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh
atau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yakni proses
absorpsi (A), distribusi (D), metabolism (M), dan ekskresi (E). Farmakodinamik
menyangkut pengaruh obat terhadap sel hidup, organ atau makhluk, secara
keseluruhan erat berhubungan dengan fisiologi, biokimia, dan patologi. Obat
farmakodinamik bekerja meningkatkan atau menghambat fungsi suatu organ
(Ganiswara et. al., 2007).
Efek terapeutik obat dan efek toksik obat adalah hasil dari interaksi obat
tersebut dengan molekul di dalam tubuh pasien. Sebagian besar obat bekerja
melalui penggabungan dengan makromolekul khusus dengan cara mengubah
aktivitas biokimia dan biofisika makromolekul, hal ini dikenal dengan istilah
reseptor (Katzung, 1989).
Obat biasanya diberikan dalam dosis biasa atau dosis rata-rata, yang cocok
untuk sebagian besar pasien. Untuk pasien lainnya, dosis biasa ini terlalu besar
sehingga menimbulkan efek toksik atau terlalu kecil sehingga tidak efektif
(Ganiswara et. al., 2007).
Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam ginjal dan
lain-lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang biasanya diubah dalam hati
tidak mengalami peubahan atau hanya sebagian yang diubah. Hal tesebut
menyebabkan efek obat berlangsung lebih lama dan obat menjadi lebih toxic.
(Lamidi, 1995).
Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding
langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis peningkatan respon

Farmakologi Tokikologi | 1
menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon
lagi. Pada system ideal atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan
efek obat digambarkan dengan kurva hiperbolik.

Gambar kurva potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009)

Keterangan :
Dosis kecil → efek besar = potensi besar dan sebaliknya
Obat berpotensi besar → kurve semakin miring dan sebaliknya
Obat berefektifitas besar → kurve semakin tinggi dan sebaliknya (Widjojo et. al.,
2009)

Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan
toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan
diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu(Katzung, 1989).
Indeks terapeutik = dosis toksik/dosis efektif (Katzung, 1989)
Indeks terapeutik bisa juga dituliskan sebagai berikut:
𝑇𝐷50 𝐿𝐷50
Indeks terapeutik = 𝐸𝐷50 atau 𝐸𝐷50 (Ganiswara et. al., 2007)

Gambar kurva indeks terapi (IT) (Widjojo et. al., 2009)

Farmakologi Tokikologi | 2
 Jadi indeks terapeutik merupakan suatu ukuran keamanan obat, karena nilai
yang besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara
dosis-dosis yang efektif dan dosis-dosis yang toksik (Katzung, 1989).
Indeks terapeutik ditentukan dengan mengukur frekuensi respons yang
diinginkan dan respons toksik pada berbagai dosis obat.Pada gambar berikut
diperlihatkan indeks terapeutik yang berbeda dari dua jenis obat (Katzung, 1989).
Warfarin, suatu obat dengan indeks terapeutik yang kecil. Pada saat dosis
warfarin ditingkatkan, terjadi suatu respon toksik, yaitu kadar anti koagulan yang
tinggi yang menyebabkan perdarahan. Variasi respon penderita mudah terjadi
dengan obat yang mempunyai indeks terapeutik yang sempit, karena konsentrasi
efektif hampir sama dengan konsentrasi toksik (Aulia, 2009).
Suatu obat dengan indeks terapeutik yang besar. Penisilin aman diberikan
dalam dosis tinggi jauh melebihi dosis minimal yang dibutuhkan untuk
mendapatkan respon yang diinginkan (Katzung, 1989).

1.2 Maksud dan Tujuan

1. Memperoleh gambaran bagaimana rancangan eksperimen untuk
memperoleh ED50 dan LD50
2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi – implikasinya.

Farmakologi Tokikologi | 3
 BAB II
Tinjauan Pustaka
Dosis dan respon pasien berhubungan erat dengan potensi relative
farmakologis dan efikasi maksimal obat dalam kaitannya dengan efak terapefik
yang di harapkan.

Adapun respon dosis sangat dipengaruhi oleh :

1. Dosis yang di berikan.

2. Penurunan / kenaikkan tekanan darah.
3. Kondisi jantung.
4. Tingkat metabolisme dan ekskresi.
Respon obat masing – masing individu berbeda – beda. Respon idiosinkratik
biasanya disebabakan oleh perbedaana genetic pada metabolism obat /
mekanisme -mekanisme munologik, termasuk rasa alergi. Empat mekanisme
umum yang mempengaruhi kemampuan merespon suatu obat :

1. Perubahan konsentrasi obat yang mencapai reseptor.

2. Variasi dalam konsentrasi suatu ligan reseptor endogen.
3. Perubahan dalam jumlah / fungsi reseptor – reseptor.
4. Perubahan – perubahan dalam komponen respondastal dari seseptor.
( Katzung Bertram , 2001 )
a. Hubungan dosis obat – persen responsif :
Untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada populasi
dipelukan satu kisaran dosis. Jika dibuat distribusi frekuensi dari individu yang
responsif (dalam 10%) pada kisaran dosis tersebut (dalam log dosis) maka akan
diperoleh kurba distribusi normal.

b. Hubungan antara dosis obat dengan respon penderita

Potensi obat dipengaruhi oleh absorbsi, distribusi, biontransformasi,
metabolisme, ekskresi. Kemampuan bergabung dengan reseptor dan sistem
efektor. Atau ukuran dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan respons.

Farmakologi Tokikologi | 4
 Efikasi maksimal obat dinyatakan sebagai efikasi (kemanjuran) maksimal /
disebut saja dengan efikasi. Efikasi tergantung pada kemampuan obat tersebut
untuk menimbulkan efeknya setelah berinteraksi dengan reseptor. Efikasi dapat
dibatasi timbulnya efek yang tidak diinginkan, sehingga dosis harus dibatasi.
Yang berarti bahwa efek maksimal tidak tercapai. Tiap obat mempunyai efikasi
yang berbeda. Misalnya : Morphin, mampu menghilangkan semua intensitas
nyeri, sedangkan aspirin hanyan menghilangkan nyeri ringan sampai sedang saja.
(Sulistina, ed IV, 1994)

Untuk menyatakan toksisitas akut sesuatu obat, umumnya dipakai ukuran

LD50 (medium lethal dose 50) yaitu suatu dosis yang dapat membunuh 50% dari
sekelompok binatang percobaan. Demikian juga sebagai ukuran dosis efektif
(dosis terapi) yang umum digunakan sebagai ukuran ialah ED 50 (median
effective dose), yaitu dosis yang memberikan efek tertentu pada 50% dari
sekelompok binatang percobaan.

LD50 ditentukan dengan memberikan obat dalam dosis yang bervariasi

(bertingkat) kepada sekelompok binatang pecobaan. Setiap binatang diberikan
dosis tunggal. Setelah jangka waktu tertentu (misalnya 24 jam) sebagian biantang
percobaan ada yang mati, dan persentase ini diterapkan dalam grafik yang
menyatakan hubungan dosis (pada absis) dan persentase binatang yang mati (pada
ordinat)

LD secara variable menyatakan bahwa dosis ini akan membunuh binatang-

banatang dengan sensitivitasnya rata-rata hampir sama. LD 50 merupakan suatu
hasil dari pengujian (assay) dan bukanlah pengukuran kuantitatif. LD 50 bukanlah
merupakan nilai mutlak, dan akan bervariasi dari satu laboratorium ke
laboratorium lain, dan malahan pada laboratorium yang sama akan berbeda
hasilnya setiap kali dilakukan percobaan.

Oleh karena itu kondisi-kondisi pada percobaan pengujian harus dicatat,

demikian pula spesies dan strain binatang yang digunakan harus sama pada setiap
kali dilakukan percobaan. Demikian pula cara pemberian, konsentrasi zat
penambah untuk melarutkan obat atau untuk membuat dalam bentuk variable atau

Farmakologi Tokikologi | 5
bubuk dan besarnya volume yang diberikan harus seteliti mungkin dan dicatat.
Diet, suhu lingkungan dan lain-lain variable tidak selalu dapat dikontrol dengan
baik. Oleh karena itu suatu standar yang berhubungan dikontrol dengan baik.
Dengan pemberian obat ini harus diteliti sebagai pembanding. (James
Olson,2000)

Indeks terapeutik

Indeks terapeutik adalah suatu ukuran keamanan obat karena nilai yamg besar
menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas / lebar di antara dosis – dosis
yang efektif dan dosis yang foksik.

Indeks terapeutik ditentinova dengan mengukur frekuensi respon yang

diinginkan dan respon toksik pada berbagai dosis obat.

Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan
tolensitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif.

𝐿𝐷 50
Indeks terapeutik 𝐸𝐷 50= ( Mary J.Myceh, 2001)

Indeks terapi adalah rasio antara dosis toksik dan dosis efektif atau
menggambarkan keamanan relatif sebuah obat pada penggunaan biasa.
Diperkirakan sebagai rasio LD50 (Dosis Lethal pada 50% kosis) terhadap ED50
(Dosis efektif pada 50% kasus). Karena efek berbeda mungkin perlu dosis
berbeda.

Istilah LD50 sering dalam toksikologi yaitu dosis yang akan membunuh 50%
dari populasi experimental. Misal : untuk obat impromine, dosis oral 625 mg/kg
diberi pada 100 tikus akan mematikan 50 diantaranya. (dr. Jan Tambayong.2003)

Indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam pernyataan berikut :

𝑇𝐷 50 𝐶𝐷 50
Indeks terapi = atau CD50
𝐸𝐷 50 𝐸𝐷 50

Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan
efek toksik pada seorang pun pasien, oleh karena itu

Farmakologi Tokikologi | 6
 TD1 ≥ 1 ED99

Suatu ukuran obat, obat yang memiliki indeks terapi tinggi lebih aman dari
pada obat yang memiliki indek terapi lebih rendah

TD50 : Dosis yang toksik pada toksik 50% hewan yang menerima dosis
tersebut, kematiaan merupakan toksisitas terakhir. (Jonet.L. Stringer MD.Ph)

Efek suatu senyawa obat tergantung pada jumlah pemberian dosisnya. Jika
dosis yang diberi dibawah titik ambang (subliminsal dosis), maka tidak akan
didapatkan efek. Respon tergantung pada efek alami yang diukur. Kenaikan dosis
mungkin akan meningkatkan efek pada intensitas tersebut. Seperti obat antipiretik
atau hipotensi dapat ditentukan tingkat penggunaannya, dalam arti bahwa luas
(range) temperature badan dan tekanan darah dapat diukur.

Hubungan dosis efek mungkin berbeda-beda tergantung pada sensitivitas

indivdu yang sedang menggunakan obat tersebut. Sebagai contoh untuk
mendapatkan efek yang sama kemungkina dibitihkan dosis yang berbeda pada
individu yang berbeda. Variasi individu dalam sensitifitas secara khusus
mempunyai efek “semua atau tak satupun” sama.

Hubungan frekuensi dosis dihasilkan dari perbedaan sensitifitas pada individu

sebagai suatu rumusan yang ditunjukan pada suatu log distribusi normal. Jika
frekuensi kumulatif (total jumlah binatang yang memberikan respon pada dosis
pemberian) diplotkan dalam logaritma maka akan menjadi bentuk kurva sigmoid.
Pembengkokan titik pada kurva berada pada keadaan dosis satu-separuh
kelompok dosis yang sudah memberikan respon. Range dosis meliputi hubungan
dosis-frekuensi memcerminkan variasi sensitivitas pada individi terhadap suatu
obat.

Evaluasi hubungan dosis efek di dalam sekelompok subyek manusia dapat

ditemukan karena terdapat perbedaan sensitivitas pada individu-individu yang
berbeda. Untuk menentukan variasi biologis, pengukauran telah membawa pada
suatu sampel yang representative dan didapatkan rata-ratanya. Ini akan

Farmakologi Tokikologi | 7
memungkinkan dosis terapi akan menjadi sesuai pada kebanyakan pasien.
(Lullmann, 2000)

Indeks teraupetik merupakan suatu ukuran keamanan obat karena nilai yang
besar menunjukkan bahwa terdapa suatu batas yang luas / lebar diantara dosis-
dosis yang toksik.

 Penentuan indeks teraupetik

Indeks teraupetik ditentukan dengan mengukur frekuensi respon yang
diinginkan dan respon toksik pada berbagai dosis obat.
 Aspek kuantitatif eliminasi obat melalui ginjal
Rasio efektif : Penurunan konsentrasi obat dalam plasma dari darah
arteri ke vena ginjal
Kecepatan ekskresi : Eliminasi dari suatu obat biasanya mengikuti
kinetik firstorder dan konsentrasi obat dalam plasma turun secara
exponensia menurut waktu. Ini biasa digunakan untuk menentukan waktu
paruh obat.
 Volume distribusi dan waktu paruh obat
Waktu paruh suatu obat berbanding terbalik dengan bersihan dan secara
langsung proporsional terhadap volume distribusi. Keadaan klinis yang
meningkatkan waktu paruh obat penting untuk dapat menduga para
penderita yang mana memungkinkan waktu paruh obat akan memanjang.
(Mary J. Mycek, dkk. 2001)

Natrium diklofenak merupakan agen non-steroid anti-inflamatory (NSAID)

dengan aksi antipiretik dan analgetik. Hal ini terutama tersedia sebagai garam
natrium. Obat natrium diklofenak memiliki sifat fisikokimia warna kekuningan,
serbuk Kristal, sedikit higroskopis. Obat natrium diklofenak memiliki aktivitas
sebagai antiinflamasi, analgetik dan antipiretik. Metabolism sodium diklofenak
terutama melalui hati. Ekskresi 50-70% melalui urin, 30-35% melalui feses.

Farmakologi Tokikologi | 8
 Gambar struktur kimia Na.diklofenak

Mekanisme kerja natrium diklofenak sebagai berikut:

1. Menghambat sintesis prostaglandin dengan menghambat COX-1 &

COX-2. Karena prostaglandin merupakan mediator nyeri.
2. Menghambat Enzym Cyclooxygenase 1 dan 2 (COX-1 dan COX-2),
yang menghasilkan penurunan terbentuknya precursor prostagalandin,
memiliki efek antipiretik, analgesic, dan antiinflamasi.
3. Menghambat enzyme cyclooxygenase-1 (COX-1) dan (COX-2).
4. Menurunkan Inflamasi, nyeri dan demam, mungkin melalui inhibisi ak
tivitas siklooksigenase dan sintesis prostaglandin.

Farmakologi Tokikologi | 9
 BAB III
Metode Percobaan
3.1 Alat dan Bahan
Alat :
 Sonde oral
 Pulpen/spidol
 Alat timbang
Bahan :
 Mencit
 Larutan Na. CMC 0,5 %
 Larutan Na. diklofenak 10,4 mg/mL
 Larutan Na. diklofenak 5,2 mg/mL
 Larutan Na. diklofenak 2,6 mg/mL
 Larutan Na. diklofenak 0,26 mg/mL

3.2 Prosedur Percobaan

1. Diberi penomoran pada masing masing mencit
2. Ditimbang masing masin mencit dan dikelompokkan menjadi 8
kelompok (tiap kelompok 5 ekor)
3. Diberikan obat Na.diklofenak secara oral pada setiap kelompok
dengan dosis yang meningkat, sedangkan kelompok I sebagai
control hanya diberikan Na. CMC
4. Diamati dan dicatat jumlah mencit yang mati pada setiap kelompok
5. Dibuat grafik/kurva regresi dosis respon

Farmakologi Tokikologi | 10
 BAB IV
Hasil dan Pembahasan
4.1 HASIL
Berikut merupakan data yang diberikan oleh asisten :

Kelompok Jumlah Mencit Dosis Ekstrak (mg/20 g Jumlah

BB) Kematian
1 5 64 0
2 5 90,51 1
3 5 128 2
4 5 181,02 4
5 5 256 5

4.2 PEMBAHASAN

Dikarenakan hasil praktikum tidak terjadi kematian pada hewan uji,

maka pada hasil dan pembahasan laporan ini dilakukan perhitungan dengan
menggunakan data lain. Sehingga dapat dilakukan perhitungan LD 50.

Jumlah Pi % Probit Dosis Log

Kematian (jumlah Kematian (mg/20 g Dosis
kematian/Jumlah BB)
hewan uji)
0 0 0% - 64 1.8061
1 0.2 20 % 4.16 90.51 1.9566
2 0.4 40 % 4.75 128 2.1072
4 0.8 80 % 5.84 181.02 2.2577
5 1 100 % 7.33 256 2.4082

Dari hasil perhitungan probit dan dosis yang diberikan kepada hewan uji, maka
didapatkan kurva regresi linear sebagai berikut:

Kurva Regresi Linear

7.33
8
5.84
6 4.75
4.16
Probit

2
0
0
1.8061 1.9566 2.1072 2.2577 2.4082
Log Dosis

Kurva Regresi Linear

Farmakologi Tokikologi | 11
Dapat dilihat dari kurva regresi linear, terjadi peningkatan yang signifikan pada
dosis 90,51 mg/20 g BB. Dapat dikatakan bahwa efek obat terhadap dosis terlalu
besar. Namun Untuk menyatakan toksisitas akut sesuatu obat, umumnya
dipakai ukuran LD50 (medium lethal dose 50) yaitu suatu dosis yang dapat
membunuh 50% dari sekelompok binatang percobaan.

LD50 ditentukan dengan memberikan obat dalam dosis yang bervariasi

(bertingkat) kepada sekelompok binatang pecobaan. Setiap binatang
diberikan dosis tunggal. Setelah jangka waktu tertentu (misalnya 24 jam)
sebagian biantang percobaan ada yang mati, dan persentase ini diterapkan
dalam grafik yang menyatakan hubungan dosis (pada absis) dan persentase
binatang yang mati (pada ordinat). Berikut merupakan perhitungan Ld50 :

𝐿𝑑50 → log 𝑚 = 𝑎 − 𝑏 (∑𝑃𝑖 − 0,5)

log 𝑚 = 2,4682 − (log 64 − log 90,51)
log 𝑚 = 2,4682 − 0,1505 (2,4 − 0,5)
log 𝑚 = 2,4682 − 0,1505 (1,9)
log 𝑚 = 2,4682 − 0,285
log 𝑚 = 2,1832
𝑎𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔 𝑚 = 152,476 𝑚𝑔/20 𝑔 𝐵𝐵(𝐿𝑑50)
𝑎𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔 𝑚 = 762,380 𝑚𝑔/𝐾𝑔 𝐵𝐵 (𝐿𝑑50)

LD secara variable menyatakan bahwa dosis ini akan membunuh

binatang-banatang dengan sensitivitasnya rata-rata hampir sama dan
dengan dosis yang diberikan termasuk kedalam kategori sedikit toksik. LD

Farmakologi Tokikologi | 12
50 merupakan suatu hasil dari pengujian (assay) dan bukanlah pengukuran
kuantitatif. LD 50 bukanlah merupakan nilai mutlak, dan akan bervariasi
dari satu laboratorium ke laboratorium lain, dan malahan pada
laboratorium yang sama akan berbeda hasilnya setiap kali dilakukan
percobaan.

Farmakologi Tokikologi | 13
 BAB V
Kesimpulan

1. Dosis Na Diklofenak yang diberikan secara oral pada hewan uji memiliki
nilai LD50 sebesar 152,476 mg/20g BB, termasuk dalam kategori toksik.
2. Kurva dosis obat menunjukan kurva dosis terjal artinya dengan pemberian
dosis minimun dapat menyebabkan respon obat yang cepat (efektivitas
obat besar) tetapi toksisitasnya tinggi.
3. Semakin besar indeks terapi maka semakin besar efek teurapeutiknya.

Farmakologi Tokikologi | 14
 Daftar Pustaka

Ganiswara, S.G., R. Setiabudi, FD. Suyana, Purwantyastuti(Editor). 2007.

Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI : Jakarta.

Katzung, B. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik.Edisi 3. EGC : Jakarta.

Lamidi, Sofyan. 1995. Farmakologi Umum I. EGC : Jakarta.

Widjojo P., B Surastri, N Wijayahadi. 2009. Farmakologi dan Terapeutik. At

http://eprints.undip.ac.id/7467/1/FARMAKOLOGI_&_TERAPEUTIK_1_
FK_UNDIP_SEM_IV.pdf
Stringer L, Jonet. 2008. Konsep Dasar Farmakologi Untuk Mahasiswa, Jakarta :
ECG

Katzug, R-Bertram G., 1989, Farmakologi Dasar dan Klinik edisi 3, Jakarta;
EGC.

Lullmann, Heinz, dkk., 2000, Color Atlas of Pharmacology 2nd edition, New
York; Thieme Stuttgart

Maycek, Mary J.,2001, Farmakologi Ulasan Bergambar edisi 2 , Jakarta : Widya

Medika.

Olson, James, 2000, Belajar Mudah Farmakologi, Jakarta : ECG

Tjay, Tan Hoan, 2007, Obat-Obat Penting, Jakarta ; PT. Elex Media Komputindo

Farmakologi Tokikologi | 15
 Lampiran

Gambar pemberian oral Gambar mencit

Gambar mencit Gambar mencit

Farmakologi Tokikologi | 16