FARMAKOEPIDEMIOLOGI

DAN FARMAKOEKONOMI

SILVA FITRI ARIANTI

2018.01.00.02.008
SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE
INHIBITORS, ARE THEY ALL EQUAL? A
PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL STUDY
PENGANTAR
Prevalensi gangguan depresi mayor (MDD) di Amerika Serikat
diperkirakan lebih dari 16%, dan di Prancis mendekati 18%. MDD
adalah kondisi kejiwaan yang serius dengan dampak yang
signifikan terhadap kesehatan masyarakat. Beban medis
patologi ini luar biasa: 70% bunuh diri dilakukan oleh individu
yang depresi, tidak diobati atau didiagnosis. Dalam konteks ini,
kemanjuran dan keamanan obat-obatan perawatan sangat
penting. Pedoman saat ini untuk pengobatan MDD
merekomendasikan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
(SSRIs) sebagai pengobatan lini pertama. Menurut pedoman ini,
SSRI semuanya dianggap setara sehubungan dengan
keseimbangan risiko-manfaat. Evaluasi efikasi dan keamanan
yang direkomendasikan harus dilakukan selama delapan minggu
pertama pengobatan. Kemanjuran dan keamanan SSRI jangka
panjang telah ditunjukkan.
SSRI berbagi satu mekanisme aksi utama: penghambatan
reuptake serotonin selektif, melalui penghambatan transporter
serotonin prasinaptik SERT [9]. Setelah pemberian SSRI, zona
pertama yang mengalami peningkatan serotonin adalah area
somatodendritik neuron serotonin. Konsekuensi dari
peningkatan serotonin lokal ini adalah desensitisasi reseptor
otomatis yang menyebabkan peningkatan potensial aksi neuron
dan pada gilirannya meningkatkan pelepasan serotonin di akson
terminal. Proses ini menjelaskan penundaan yang dirasakan
dalam tindakan SSRI. Semua SSRI memiliki mekanisme aksi
yang sama, yang menjelaskan kemanjuran kelas ini. Namun,
reaksi individu yang berbeda dapat diamati antara SSRI,
mengenai kemanjuran dan toleransi. Ini bisa jadi karena sifat
farmakologis yang berbeda dari masing-masing SSRI
Meskipun pedoman menunjukkan bahwa SSRI dapat
diresepkan secara acuh tak acuh sebagai
pengobatan lini pertama untuk MDD, uji klinis acak
dan meta-analisis yang dilakukan selama 10 tahun
terakhir menunjukkan hasil yang beragam
sehubungan dengan kemanjuran dan keamanan.
Keragaman hasil konsisten dengan profil
farmakologis yang berbeda yang dijelaskan di atas.
Sebagian besar uji klinis acak (RCT)
membandingkan citalopram dengan escitalopram
dan tidak satupun dari mereka menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara keduanya
mengenai keamanan
Namun, escitalopram secara signifikan lebih efektif
dalam 3 penelitian sementara tidak ada perbedaan
signifikan yang ditemukan dalam 2 penelitian . Dua
dari 3 studi yang membandingkan escitalopram
dengan paroxetine menunjukkan keunggulan
escitalopram dalam hal keamanan dan kemanjuran.
Kesimpulan yang tidak konsisten antara studi
menghasilkan ketidakpastian mengenai perbedaan
kemanjuran dan keamanan di antara SSRI. Selain itu,
kondisi penggunaan dalam uji klinis dikontrol secara
ketat (kepatuhan, kepatuhan, populasi yang sangat
dipilih) dan tidak mencerminkan penggunaan
kehidupan nyata.
BAHAN DAN METODE
Basis data
Data diperoleh dari database asuransi kesehatan Caisse
Nationale d'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés
(CNAM-TS) dari wilayah Pays de la Loire (wilayah di Prancis
barat). Dengan populasi 3,5 juta penduduk, wilayah Pays de
la Loire adalah yang terbesar kelima di Prancis. Semua data
asuransi kesehatan relatif terhadap penduduk yang
berafiliasi dengan jaminan sosial (semua penduduk yang
bekerja) tersedia dalam database.
Populasi studi
Semua pasien di atas usia 18 tahun memulai monoterapi
antidepresan SSRI untuk MDD baru, dimasukkan dan diikuti
selama 12 bulan (Gambar 1)
Seorang pasien dianggap memulai monoterapi antidepresan oleh
SSRI untuk episode depresi baru jika kriteria berikut terpenuhi :
 Setidaknya satu penggantian tercatat untuk salah satu dari enam
SSRI, antara 1 Desember 2009 dan 1 Juni 2010 (periode
penyertaan)
 Tidak adanya penggantian untuk pengobatan antidepresan
selama enam bulan sebelum dimasukkan
 Kepatuhan terhadap resep SSRI yang direkomendasikan yang
ditentukan oleh durasi pengobatan antidepresan yang konsisten
dengan episode depresi dan waktu antara dua pembaruan resep
yang konsisten dengan pengobatan tanpa gangguan .
 Pengobatan untuk jangka waktu minimal 6 bulan sejak tanggal
inklusi bahkan jika pengobatan antidepresan dialihkan ke SSRI
lain atau kelas farmakologis antidepresan yang berbeda.
 Tidak ada penghentian resep selama lebih dari 42 hari antara
perpanjangan, termasuk perubahan pengobatan antidepresan ke
SSRI lain atau kelas farmakologis antidepresan yang berbeda.
PERBANDINGAN
ANTARA SSRI
Menurut pedoman saat ini untuk pengelolaan depresi [5-7],
evaluasi kemanjuran dan keamanan pengobatan antidepresan
harus dilakukan pada tahap awal setelah dimulainya
pengobatan (selama delapan minggu pertama pengobatan).
Setelah memverifikasi kepatuhan dan kepatuhan terhadap
resep, jika respons terapeutik yang buruk diamati, praktisi
medis memiliki tiga pilihan pengobatan langkah kedua:
• Peningkatan dosis antidepresan
• Beralih ke antidepresan lain
• Kombinasi antidepresan
Jika pasien mengalami efek samping, praktisi medis secara
logis akan mengubah pengobatan dan beralih ke antidepresan
lain
Kami memilih untuk menggunakan tiga kriteria ini karena mereka
membentuk strategi pengobatan yang direkomendasikan dalam
pedoman otoritas kesehatan Prancis untuk pengelolaan depresi .
Dinyatakan dengan jelas bahwa dalam kasus kurangnya
kemanjuran atau depresi yang resisten, praktisi harus
meningkatkan dosis pengobatan antidepresan, atau beralih ke
antidepresan lain, atau menggabungkan antidepresan.
Setiap kejadian ini (peningkatan dosis, beralih ke antidepresan
lain atau kombinasi dengan antidepresan lain) dianggap sebagai
indikasi titik akhir utama dari kurangnya kemanjuran dan/atau
keamanan pengobatan antidepresan. Dalam kasus di mana
beberapa peristiwa terjadi, kami fokus pada waktu antara
pengiriman antidepresan pertama dan peristiwa pertama.
Analisis statistik
Semua analisis statistik dilakukan dengan SAS
(versi 9.3). Tingkat signifikansi ditetapkan sebesar
0,05.
Analisis deskriptif
Statistik deskriptif digunakan untuk
mengkarakterisasi pasien pada awal sehubungan
dengan ukuran demografis dan klinis.
MODEL COX
Sebuah model bahaya proporsional Cox dibangun untuk
menilai dan membandingkan waktu kejadian antara SSRI
yang berbeda. Model ini menganggap waktu "kelangsungan
hidup" sebagai waktu sebelum terjadinya suatu peristiwa
(peningkatan dosis atau beralih ke antidepresan baru)
setelah inisiasi resep SSRI. Model Cox multivariat
memperkirakan rasio hazard dari pengaruh masing-masing
variabel yang disesuaikan dengan variabel lainnya .
Untuk fokus pada tiga bulan pertama resep SSRI dan untuk
konsisten dengan praktik standar evaluasi pengobatan
antidepresan, data disensor pada 3 bulan.
DETEKSI DAN
TANGGAL ACARA
Dalam kasus terjadinya antidepresan baru (sakelar atau
kombinasi antidepresan), tanggal kejadian dianggap sebagai
tanggal resep antidepresan baru. Untuk mendeteksi
peningkatan dosis, kami mengembangkan sebuah algoritma.
Peningkatan dosis dipertimbangkan ketika ambang dosis yang
memperhitungkan bentuk farmasi terkecil dari antidepresan
terlampaui (misalnya 5 mg, 10 mg, 15 mg dan 20 mg ada untuk
escitalopram, dosis yang diperhitungkan adalah 5 mg) .
Ambang batas khusus untuk setiap SSRI.
Algoritma ini didasarkan pada dosis rata-rata di tiga
pengiriman. Teknik ini memungkinkan kami untuk
menghaluskan rata-rata yang sensitif terhadap variasi waktu
antara dua pengiriman. Dalam kasus peningkatan dosis,
tanggal kejadian adalah pengiriman kedua
VARIABEL YANG DIGUNAKAN
UNTUK PENYESUAIAN
Model Cox disesuaikan dengan:
Usia: Dibagi menjadi empat kategori: 18-35 (referensi); 36-55; 56-75 dan
> 76
• Gender: Pria (referensi); Perempuan
• Resep oleh psikiater: Tidak (referensi); Ya
• Pengobatan untuk penyakit neuro-psikiatri lainnya (antiepilepsi,
thymoregulator, antipsikotik): Tidak (referensi); Ya
• Penyakit psikiatri jangka panjang: Tidak (referensi); Ya
• Pengobatan ansiolitik: Tidak (referensi); Ya
• Perawatan hipnotis: Tidak (referensi); Ya
• Diresepkan SSRI, dikategorikan ke dalam lima kelas: Escitalopram
(referensi), fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram. Pasien dengan
resep primo fluvoxamine dikeluarkan karena sampel populasi terlalu
kecil. Pasien diklasifikasikan ke dalam salah satu kelompok pengobatan
monoterapi ini berdasarkan SSRI pertama yang mereka terima.
HASIL
Statistik deskriptif
Proses seleksi dan ukuran populasi: Sebanyak 27.179 pasien
memiliki setidaknya satu resep untuk salah satu dari 6 SSRI
dalam database. Setelah menerapkan kriteria inklusi, kohort
akhir yang disertakan adalah 3.548 pasien. Kami
mengecualikan pasien yang diberi resep fluvoxamine
sebagai lini pertama pengobatan antidepresan karena ukuran
sampel terlalu kecil pada kelompok ini (N=6). Dengan
demikian, total 3.542 pasien dilibatkan dalam penelitian ini
Antidepresan pertama yang paling sering diresepkan adalah
escitalopram (44,8%), diikuti oleh paroxetine (26,9%) dan
fluoxetine (12,6%). Pengobatan ansiolitik dikombinasikan
dengan antidepresan pada 68% kasus, berbeda dengan
pengobatan hipnotis yang dikombinasikan dengan
antidepresan pada 30% kasus. Sangat sedikit pasien (0,9%)
menerima perawatan pemeliharaan opiat. Selama 3 bulan
pertama resep SSRI, 1% (N=35) pasien mengalami
peningkatan dosis sebagai kejadian pertama, sedangkan
13% (454) mengalami kejadian antidepresan baru (switch
atau kombinasi antidepresan).
Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar populasi
sehubungan dengan antidepresan pertama yang diresepkan.
70% dari pasien yang disertakan adalah wanita, ini konsisten
dengan penelitian sebelumnya
TABEL 2
Tabel 2 menunjukkan analisis kejadian kejadian (pengalihan,
penggabungan atau peningkatan dosis) menggunakan model
Cox multivariat yang disensor pada 3 bulan, hasil model Cox
mengidentifikasi kemungkinan kejadian yang lebih tinggi
secara signifikan untuk pasien yang menerima paroxetine
(HR=1,25) , citalopram (HR=1,46) sertraline (HR=1,40)
dibandingkan dengan escitalopram. Pasien yang
menggunakan paroxetine, citalopram atau sertraline lebih
mungkin mengalami peningkatan dosis, perubahan terapi
atau penambahan antidepresan dalam 3 bulan pertama resep
dibandingkan mereka yang menggunakan escitalopram.
DISKUSI
Penelitian kami didasarkan pada sekelompok 3.542 pasien yang
patuh yang dimasukkan dari kumpulan 27.179 dan yang
memulai pengobatan SSRI.
Di antara 3.542 pasien ini, selama 3 bulan pertama resep, 13,8%
mengalami peningkatan dosis, penggantian atau diresepkan
kombinasi antidepresan. Waktu munculnya kejadian kegagalan
selama 3 bulan pertama pengobatan dibandingkan dengan
menggunakan model Cox. Hasil kami menunjukkan bahwa,
pasien yang diobati dengan paroxetine, sertraline atau
citalopram sebagai lini pertama antidepresan lebih mungkin
mengalami kegagalan terapi dini daripada mereka yang diobati
dengan escitalopram atau fluoxetine. Selain itu, waktu terjadinya
peristiwa dipengaruhi oleh kovariat tertentu: resep oleh
psikiater, kombinasi dengan pengobatan ansiolitik atau hipnotis.
Semua kovariat ini tampaknya menunjukkan gangguan yang
lebih parah
Hasil kami menunjukkan adanya dua kelompok antidepresan di
antara SSRI: Escitalopram dan fluoxetine di satu sisi dan
paroxetine, sertraline dan citalopram di sisi lain. Keunggulan
escitalopram dibandingkan SSRI lainnya telah ditunjukkan dalam
uji coba efikasi dan meta-analisis head to head [18-20,22,23,32-34].
Escitalopram adalah SSRI yang paling spesifik, karena sifat
farmakologisnya yang unik: penghambatan reuptake serotonin
yang dipilih . Spesifisitas tinggi ini dapat menghasilkan lebih
sedikit efek samping dan profil toleransi yang lebih baik.
Keunggulan escitalopram atas citalopram dijelaskan oleh fakta
bahwa itu adalah S-enansiomer aktif dari obat rasemat [41]
citalopram. Tindakan penghambatan reuptake serotonin berada di
S-citalopram, Renansiomer citalopram bahkan mungkin melawan
aksi S-enansiomer.
Kelemahan studi pertama adalah bahwa data yang tersedia adalah
data penggantian dan bukan data konsumsi, populasi yang
disertakan dianggap patuh berdasarkan dua parameter: durasi
pengobatan dan waktu antara dua perpanjangan. Oleh karena itu,
kami memperkenalkan bias seleksi: pergi ke apotek dan
mendapatkan resep berulang tidak cukup membuktikan bahwa pil
tersebut benar-benar telah diminum. Jadi beberapa pasien yang
dianggap patuh dalam penelitian kami sebenarnya bisa saja
mengulang resep tetapi tanpa minum pil. Kedua, data diperoleh
dari database reimbursement regional yang mencakup sebagian
besar penduduk tetapi tidak termasuk sebagian penduduk,
sebagai petani dan wiraswasta. Oleh karena itu kami dapat
mempertanyakan keterwakilan populasi penelitian dan apakah
kemanjuran SSRI dapat bergantung pada populasi atau tidak.
Hubungan antara tingkat keparahan dan kemanjuran depresi di
satu sisi dan tingkat keparahan depresi dan populasi di sisi lain
dapat dimungkinkan. Populasi penelitian secara keseluruhan
mirip dengan populasi Perancis dalam hal distribusi usia dan
jenis kelamin, pendapatan rata-rata dan tingkat pengangguran.
 KESIMPULAN
Studi kami merintis dari sudut pandang metodologis dan
berkontribusi pada literatur yang ada mengenai perbandingan
antara SSRI pada pasien rawat jalan. Kami menggunakan
pendekatan analitis kelangsungan hidup yang umumnya dianggap
paling ketat dan sensitif dalam mendeteksi perbedaan antara
kemanjuran antidepresan dan kami berfokus pada ukuran hasil
pragmatis di seluruh database asuransi kesehatan nasional. Studi
ini berkontribusi pada refleksi tentang hierarki potensial di antara
SSRI dan dapat dikonfirmasi oleh yang lebih besar studi
farmakoepidemiologi dengan populasi yang lebih besar
keterwakilan dan lebih banyak hasil klinis. Akhirnya, perbandingan
dapat diperluas dengan mengintegrasikan ke dalam model kelas
farmakologis antidepresan lainnya. Perbandingan khasiat obat dari
database jaminan kesehatan nasional harus dikembangkan dan
divalidasi untuk memfasilitasi penelitian dan memberikan hasil
yang dapat diandalkan