Kajian kritis polipharmacy antipsikotik dalam pengobatan skizofrenia

Abstrak
Polypharmacy antipsikotik masih lazim, kejadiannya meningkat pada pengobatan skizofrenia.
Bukti menunjukkan beberapa manfaat klinis dari polipharmacy antipsikotik, seperti kontrol
gejala yang lebih baik dengan clozapine tambah antipsikotik lain, dan mencegah efek samping
metabolik dengan penggunaan aripiprazole secara bersamaan. Di sisi lain, interpretasi temuan
literatur harus dilakukan secara konservatif mengingat kurangnya penelitian manfaat dan efek
samping yang berpotensi serius. Selain itu, walaupun data yang tersedia masih terbatas, dua uji
klinis berskala lebih kecil memberikan bukti awal bahwa penggunaan polypharmacy
antipsikotik terhadap monoterapi bisa menjadi pilihan pengobatan yang benar dan wajar.
Beberapa penelitian telah mengeksplorasi strategi untuk mengubah perilaku pemberian resep
polypharmacy antipsikotik. Ini mengungkapkan bahwa dampak intervensi edukasi murni
mungkin terbatas, prosedur yang lebih agresif seperti memberi tahu dokter secara langsung
melalui surat atau panggilan telepon lebih efektif dalam mengurangi polifarmasi antipsikotik.
Sebagai kesimpulan, polifarmasi antipsikotik dapat bekerja untuk beberapa kondisi yang sulit
secara klinis. Namun, itu harus ada pengecualian daripada peraturan dan dapat dihindari pada
banyak pasien. Lebih penting lagi, kekurangan data tersebut dengan jelas menekankan perlunya
penyelidikan lebih lanjut mengenai tidak hanya keuntungan dan kerugian dari polifarmi
antipsikotik, namun juga mengenai intervensi yang efektif dalam rejimen polifarmasi yang
telah ditentukan.

Pendahuluan
Pedoman pengobatan skizofrenia merekomendasikan monoterapi antipsikotik dan
menyarankan penggunaan dua atau lebih antipsikotik hanya sebagai upaya terakhir. Misalnya,
pedoman NICE menyatakan untuk tidak memulai kombinasi antipsikotik, kecuali dalam
periode singkat saat mengganti obat-obatan. Demikian pula, Proyek Algoritma Obat di Texas
merekomendasikan monoterapi antipsikotik untuk tiga tahap pertama [tahap 1, antipsikotik
generasi kedua (SGA); Tahap 2, SGA tidak diujicobakan pada tahap 1 atau 2 antipsikotik
generasi pertama (FGA); tahap 3 clozapine] dan hanya mengusulkan penggunaan
polypharmacy antipsikotik pada tahap 4 (clozapine plus SGA, FGA atau terapi
electroconvulsive) dan selanjutnya. Selain itu, World Federation of Societies of Biological
Psychiatry Guidelines menekankan monoterapi antipsikotik kecuali untuk kasus ressten obat
dimana kombinasi clozapine dengan risperidone atau sulpiride mencerminkan pilihan
pengobatan terbaik. Rekomendasi mendukung monoterapi antipsikotik, pedoman berbahasa
Jepang juga menganjurkan penggunaan obat antipsikotik tunggal untuk pengobatan
skizofrenia.
Terlepas dari semua rekomendasi ini, polypharmacy antipsikotik banyak ditemukan di
dunia nyata dengan tingkat prevalensi yang bervariasi (4-70%), tergantung pada tempat dan
populasi pasien. Polypharmacy antipsikotik semakin meningkat di beberapa negara. Gilmer
(2007) menganalisis data dari penerima Medicaid dengan skizofrenia (n=15.962) di San Diego
County dan menemukan bahwa proporsi pasien yang menerima polypharmacy antipsikotik
generasi kedua meningkat dari 3,3% pada tahun 1999 menjadi 13,7% tahun 2004. Tren ini
terjadi juga dalam penelitian kohort terhadap semua pasien yang baru didiagnosis menderita
skizofrenia di Denmark (n=13600) antara tahun 1996 dan 2005; persentase pasien yang diobati
dengan polypharmacy antipsikotik situasi rontok meningkat dari 16,7 menjadi 37,1% selama
periode 10 tahun. Di sisi lain, tinjauan grafik longitudinal dari periode pengamatan 12 tahun
menemukan penurunan yang cukup besar pada perlakuan kombinasi di Austria.
Dalam tinjauan ini, keuntungan dan kerugian polypharmacy antipsikotik dirangkum.
Selain itu, alasan mengapa dokter memanfaatkan polypharmacy antipsikotik dibahas.
Akhirnya, kami menggambarkan intervensi yang berpotensi berhasil untuk mengurangi
polypharmacy antipsikotik. Karena tidak ada konsensus yang jelas mengenai definisi
'polifarmasi', 'pengobatan kombinasi' atau 'penanganan adjunctive', kami telah
mengklasifikasikan polifarmasi sebagai berikut: 'polipharmacy antipsikotik' (penggunaan
bersamaan >1 antipsikotik) dan 'psikotropika polifarmasi '(kombinasi agen dari kelas obat
psikotropika yang berbeda dengan antipsikotik). Dalam telaah ini, kami fokus pada polifarmasi
antipsikotik.
Potensi keuntungan polypharmacy antipsikotik
Polypharmacy dengan clozapine
Meskipun polypharmacy antipsikotik sering digunakan untuk pengobatan skizofrenia,
data yang terkontrol terbatas. Clozapine adalah antipsikotik yang paling banyak dikombinasi.
Setelah sejumlah laporan dan rangkaian kasus, uji coba klinis acak terkontrol (RCT) pertama
dilakukan Shiloh (1997), yang melaporkan efek menguntungkan dari kombinasi
clozapine/sulpiride pada pasien yang tidak menanggapi monoterapi clozapine. Kombinasi yang
paling sering dipelajari adalah clozapine dan risperidone. Sejumlah percobaan kecil terbuka
yang dipublikasikan pada akhir abad diikuti oleh RCT double blinding yang tidak meyakinkan.
Sementara Freudenreich (2007) dan Josiassen (2005) menemukan keuntungan saat
menambahkan risperidone ke clozapine pada kelompok kontrol plasebo pada RCT double
blinding (n=40 dan n=24), hasil positif ini tidak dapat dikonfirmasi oleh RCT lain (n=30) oleh
Anil Yagcioglu (2005) dan Akdede (2006). Dalam sampel yang dievaluasi sejauh ini, Honer
(2006) membandingkan efikasi clozapine yang dikombinasikan dengan risperidone terhadap
clozapine plus plasebo pada 68 pasien dengan skizofrenia yang sebelumnya gagal menanggapi
monoterapi clozapine dalam RCT selama tigabelas minggu. Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok yang ditemukan untuk manfaat simtomatik: enam dari 34 (17,6%)
pasien yang menerima tambahan risperidone dan sembilan dari 34 (26,5%) pasien yang
menerima plasebo add on menanggapi pengobatan. Perbedaan rata-rata dalam perubahan skor
total Skala Positif dan Negatif Syndrome (PANSS) antara kelompok hanya 0,1 (95%
confidence interval (CI) -7,3 sampai 7.0]. Zink dkk. (2009) menambahkan ziprasidone (n=12)
atau risperidone (n=12) pada clozapine diantara pasien skizofrenia yang resisten pengobatan
dan menemukan perbaikan pada kedua kombinasi. Temuan ini sulit ditafsirkan mengingat
kurangnya kelompok kontrol monoterapi.
Cochrane menyimpulkan bahwa walaupun beberapa uji klinis telah menunjukkan
kemanjuran clozapine ditambah obat antipsikotik lain, tidak mungkin untuk menunjukkan
apakah strategi kombinasi tertentu lebih unggul dari yang lain. Namun, perbedaan antara hasil
mungkin disebabkan oleh rancangan penelitian yang berbeda, terutama mengenai durasi
belajar. Paton (2007) meta-menganalisis data dari empat RCT (166 pasien), dua penelitian
dengan durasi polipotoksik antipsikotik dengan klozapine yang disukai dengan menggunakan
'respons' didefinisikan sebagai pengurangan 20% PANSS atau Skala Penilaian Psikiater
Singkat (tingkat respons: 42% vs 9%; risiko relatif (RR) 4,41, 95% CI 1,38-14,07, p = 0,01],
sedangkan dua penelitian dengan durasi <10 minggu 'tidak’ (26% vs 27%; RR 0,59, CI 95%
0,27-1,30). Baru-baru ini, Correll (2009) melakukan meta-analisis terhadap 19 penelitian (1229
pasien), termasuk 28 monoterapi dan 19 kelompok pengobatan, dan membandingkan efek
terapeutik dan efek samping antara polypharmacy antipsikotik dan monoterapi pada
skizofrenia. Antipsikotik yang digunakan paling banyak adalah clozapine (11 penelitian, 542
pasien). Polypharmacy antipsikotik ternyata lebih unggul daripada monoterapi sehubungan
dengan penghentian semua penyebab (RR 0,65, CI 95% 0,54-0,78, p <0,00001). Namun,
mengingat sejumlah kecil percobaan yang cukup besar mengenai metodologi penelitian, serta
kurangnya data kejadian dan informasi dosis yang memadai, temuan ini perlu ditafsirkan
dengan hati-hati. Terutama, ketidaktersediaan data kejadian buruk menjadi perhatian
mengingat perlunya pengobatan antipsikotik jangka panjang untuk skizofrenia. Selanjutnya,
sebagian besar data berasal dari satu wilayah tertentu (China) yang membatasi generalisasi
data. Selain itu, ini adalah campuran percobaan di mana pasien memulai pengobatan kombinasi
dan penelitian di mana obat kedua ditambahkan kemudian. Mengingat keterbatasan ini, para
penulis dengan sederhana menyimpulkan bahwa polypharmacy antipsikotik lebih unggul
daripada monoterapi pada situasi klinis tertentu walaupun database tersebut mengandung
kemungkinan bias publikasi dan terlalu heterogen untuk membenarkan rekomendasi klinis.
Akhirnya, dalam sebuah penelitian observasi skizofrenia jangka panjang (Hasil Penelitian
Kesehatan Rawat Jalan Skizofrenia yang disponsori oleh Eli Lilly), pengobatan dengan lebih
dari satu obat antipsikotik dikaitkan dengan kemungkinan pemulihan yang lebih rendah pada
bulan ke 36 dibandingkan dengan olanzapine [odds ratio (OR) 0,564, 95% CI 0,363-0,876, p
= 0,0108, walaupun rincian tentang kombinasi obat antipsikotik tidak dilaporkan. Selain itu,
polypharmacy antipsikotik tidak secara langsung dibandingkan dengan monoterapi dengan
antipsikotik lainnya. Jadi, walaupun temuan tidak selalu konsisten, clozapine ditambah dengan
obat antipsikotik lain mungkin bermanfaat untuk pengendalian gejala.
Sejumlah pertimbangan farmakologis, walaupun bersifat spekulatif diajukan untuk
menjelaskan beberapa efek klinis positif dari kombinasi clozapine dengan antipsikotik lainnya.
Sebagai contoh, blokade Dopamin D2 rendah klozapine ditambah dengan menambahkan
antipsikotik, terutama pada kasus penghambat D2 yang kuat dan spesifik seperti benzamida.
Keefektifan yang kuat juga dapat dijelaskan oleh fakta bahwa menggabungkan dua antipsikotik
mengarah ke dosis klorpromazin yang lebih tinggi secara keseluruhan. Akhirnya, manfaat yang
ditingkatkan bisa menjadi hasil interaksi farmakokinetik yang mengarah ke kadar plasma obat
antipsikotik yang lebih tinggi.
Polifarmi non-clozapine
Karena mekanisme kerjanya yang unik, aripiprazole dapat menghentikan efek samping
metabolik yang disebabkan pengobatan antipsikotik yang sedang berlangsung. Seperti
ditunjukkan pada Tabel 1, peningkatan prolaktin dan efek samping metabolik terbukti
sepenuhnya atau sebagian lebih baik. Sebagai contoh, percobaan acak terkontrol plasebo
double-blind dengan fase perluasan label terbuka 12 minggu dengan memeriksa efek
penggunaan aripiprazole adjunctive (5-15 mg/hari) pada pasien skizofrenia yang menerima
clozapine dan mengalami kenaikan berat badan ⩾2,5 kg. Perbedaan signifikan dalam
penurunan berat badan dilaporkan terjadi pada penambahan aripiprazole dibandingkan plasebo.
Penggunaan bersamaan aripiprazole juga menghasilkan pengurangan kolesterol total dan LDL
total yang signifikan. Hasil ini menunjukkan bahwa kombinasi aripiprazole dan clozapine
menghasilkan bobot yang signifikan, indeks massa tubuh (BMI) dan manfaat kolesterol puasa
untuk pasien yang diobati dengan clozapine. Namun, tidak ada perbedaan mengenai hasil
pengobatan antar kelompok yang diukur dengan PANSS. Kane (2009) tidak menemukan
penurunan berat badan signifikan, kolesterol total atau LDL pada RCT double-blind lainnya
dari aripiprazole tambahan pada pasien dengan skizofrenia atau gangguan schizoaffective yang
diobati dengan quetiapine atau risperidone (aripiprazole, n=126; plasebo, n=118) Meskipun
kombinasi tersebut menghasilkan penurunan kadar prolaktin serum pada kelompok
risperidone. RCT terbaru yang meneliti efek dari olanzapine, quetiapine atau risperidone ke
aripiprazole menunjukkan bahwa saklar antipsikotik dikaitkan dengan penurunan BB dan
trigliserida serum, dibandingkan dengan antipsikotik yang sama. Semua bukti yang diambil
bersamaan menegaskan profil metabolik yang menguntungkan dari aripiprazole namun tidak
memberikan alasan untuk kombinasi clozapine/aripiprazole dari perspektif kebermanfaatan.
Obat antipsikotik potensial rendah seperti quetiapine digunakan dengan antipsikotik
lain untuk mendapatkan efek sedatif guna mengatasi agitasi, kegembiraan dan insomnia.
Penelitian seluruh penjuru menunjukkan bahwa 64% pasien yang diobati dengan kuetiapin
dengan diagnosis campuran menerima obat tersebut sebagai dosis pronata (prn) di rumah sakit
jiwa perawatan akut di AS. Alasan paling umum untuk memesan prn quetiapine adalah agitasi
(75%), diikuti oleh insomnia (9%) dan agitasi/kecemasan (8%). Survei resep lain di AS dari
penerima Medicaid dengan diagnosis skizofrenia menunjukkan bahwa quetiapine lebih
mungkin dikaitkan dengan poliparmat antipsikotik. Dari 31.435 pasien dengan skizofrenia,
prevalensi polypharmacy antipsikotik jangka panjang (bertahan 2 bulan) adalah 23%; Obat
antipsikotik dengan potensi rendah seperti quetiapine dan chlorpromazine sangat terkait
dengan polypharmacy antipsikotik jangka panjang.
Kesimpulannya, penelitian yang ada menunjukkan bahwa tampaknya ada beberapa
manfaat klinis dari polypharmacy antipsikotik pada kondisi tertentu. Namun, temuan ini perlu
ditafsirkan dengan sangat hati-hati mengingat kurangnya data yang terkontrol dan potensi efek
samping.
Potensi kerugian dari polypharmacy antipsikotik
Pertama, polypharmacy antipsikotik dilaporkan terkait dengan dosis antipsikotik total
yang terlalu tinggi yang dapat meningkatkan risiko efek samping terkait dosis, termasuk efek
motor ekstrapiramidal serta gangguan kognitif. Survei resep yang melibatkan 435 pasien rawat
jalan dengan diagnosis beragam di Kanada tahun 2005 dan 2006 menemukan bahwa dosis
harian yang ditentukan: rasio penggunaan dosis khusus yang ditetapkan untuk pasien yang
menerima polypharmacy antipsikotik secara signifikan lebih besar daripada yang menerima
monoterapi antipsikotik (1,94±0,12 vs 0,94±0,04, p<0,005). Temuan serupa juga diamati
dalam penelitian kasus-kontrol retrospektif pengobatan antipsikotik multipel vs tunggal pada
140 pasien psikiatri dengan diagnosis beragam. Mereka mengungkapkan bahwa, dosis awal
rata-rata hampir sama pada saat masuk kelompok polifarmasi dan monoterapi (200 mg/hari vs
setara 201 mg/hari klorpromazin), dosis antipsikotik akhir rata-rata pada debit 78% lebih tinggi
untuk mereka yang menerima polypharmacy antipsikotik vs monoterapi (475 mg/hari vs 267
mg/hari klorpromazin). Temuan ini menggarisbawahi bahwa polypharmacy antipsikotik
menghasilkan peningkatan jumlah dosis antipsikotik total. Oleh karena itu, penggunaan
beberapa obat antipsikotik dapat menyebabkan peningkatan efek samping antipsikotik.
 Kedua, akumulasi bukti pada substrat, induser dan inhibitor dalam sistem sitokrom
P450 menunjukkan bahwa penggunaan dua atau lebih obat dapat menyebabkan interaksi obat.
Misalnya, CYP3A4 dan CYP2D6 terlibat dalam metabolisme obat antipsikotik yang sering
digunakan. Interaksi obat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat perifer yang tak terduga,
yang menyebabkan kejadian dan/atau tingkat keparahan efek samping yang lebih besar.
Demikian pula, interaksi obat semacam itu juga dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi
obat dengan perawatan yang tidak mencukupi sebagai konsekuensi yang mungkin terjadi.
Ketiga, mengingat biaya pengobatan, polypharmacy antipsikotik, terutama dengan
SGA, sangat memprihatinkan dalam hal efektivitas biaya. Stahl & Grady (2006) meneliti biaya
obat antipsikotik yang diresepkan untuk 4795 pasien di luar yang menerima polypharmacy
antipsikotik, menggunakan data klaim layanan biaya untuk Medicaid California.
Polypharmacy menghabiskan biaya hingga tiga kali lebih banyak per pasien daripada
monoterapi, jumlah rata-rata yang dibayarkan per pasien periode 75 hari dengan monoterapi
adalah $ 2.382 dan polypharmacy setinggi $ 7.536. Biaya tinggi yang terkait dengan
polypharmacy antipsikotik telah dikonfirmasi oleh laporan lainnya. Ini tampaknya merupakan
tren yang konsisten terlepas dari wilayah geografis.
Keempat, polypharmacy antipsikotik dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian,
meskipun temuan tidak konsisten. Sebagai contoh, penelitian prospektif 10 tahun yang
mencakup kohort 88 pasien dengan skizofrenia di Irlandia menunjukkan bahwa 39 dari 88
pasien meninggal, jumlah maksimum antipsikotik yang diberikan bersamaan untuk setiap
individu memperkirakan penurunan kelangsungan hidup (RR 2.46, 95% CI 1.10-5.47, p=0,03).
Sebuah penelitian berbasis populasi kohort 7.217 di Finlandia menunjukkan temuan serupa.
Selama tindak lanjut 17 tahun, 39 dari 99 orang dengan skizofrenia meninggal. Setelah
penyesuaian usia, jenis kelamin, penyakit somatik dan faktor risiko potensial lainnya untuk
kematian dini, peningkatan RR kematian alami adalah 2,50 (95% CI 1,46-4,30) per satu agen
antipsikotik yang ditambahkan ke rejimen. Polypharmacy antipsikotik sering dikaitkan dengan
jumlah dosis antipsikotik total yang lebih banyak. Hubungan antara tingkat keterpaparan yang
lebih tinggi terhadap obat antipsikotik dan risiko kematian mendadak yang lebih tinggi telah
pada obat antipsikotik tipikal dan atipikal. Gabungan, temuan ini menunjukkan bahwa dosis
antipsikotik yang berlebihan akibat polifarmasi dapat menyebabkan peningkatan risiko
kematian mendadak jantung, yang dapat menjelaskan hubungan yang diamati antara
polifarmasi antipsikotik dan tingkat kematian yang meningkat. Di sisi lain, sebuah penelitian
pengendalian kasus berbasis populasi yang besar dan populasi belum mengkonfirmasi
peningkatan risiko kematian pada pasien yang diobati dengan polipotoksik antipsikotik. Dari
27.633 pasien dengan skizofrenia atau gangguan psikosis non-afektif di Denmark, 193
meninggal karena sebab alami dalam periode 2 tahun dan identifikasi kontrol usia dan gender
pada tahun 1937. Risiko kematian alami tidak meningkat dengan jumlah obat antipsikotik yang
bersamaan dengan monoterapi antipsikotik (tidak ada antipsikotik: OR 1,48, 95% CI 0,89-2,46;
2 antipsikotik: OR 0,91, 95% CI 0,61-1,36; ⩾3 antipsikotik: OR 1,16, 95% CI 0,68-2.00).
Makanya, meski kemungkinan kenaikan angka kematian akibat polypharmacy antipsikotik
masih belum meyakinkan, dokter harus sadar akan risiko yang berpotensi serius ini.
 Akhirnya, rejimen anti-poliparmotik antipsikotik yang rumit dapat membuat pasien
enggan minum obat sesuai aturan. Meskipun hubungan antara kepatuhan dan polifarmasi
belum diteliti dalam skizofrenia, laporan sebelumnya mengenai penyakit kronis lainnya seperti
diabetes dan hipertensi menunjukkan bahwa penggunaan beberapa obat seringkali menurunkan
kepatuhan pasien terhadap pengobatan, sehingga menghasilkan hasil yang lebih buruk. Benner
(2009) mengevaluasi hubungan antara beban resep dan kepatuhan pengobatan pada 5.759
pasien yang memulai terapi antihipertensi dan menurunkan lipid di AS. Di antara pasien yang
diobati dengan tidak satu, satu dan dua obat pada tahun sebelum memulai terapi, masing-
masing 41, 35 dan 30% pasien patuh. Selanjutnya, di antara pasien dengan ⩾10 obat, hanya
20% yang patuh. Hubungan ini juga nampaknya terjadi pada penderita diabetes, sebuah
hubungan terbalik diamati antara jumlah obat-obatan dan kepatuhan pengobatan pasien pada
1.283 pasien di Belanda. Jika hubungan ini berlaku untuk skizofrenia, dampak negatif
penggunaan polifarmasi antipsikotik pada perilaku kepatuhan akan terlihat jelas. Singkatnya,
polypharmacy antipsikotik menyebabkan berbagai masalah dalam hal keamanan, penerimaan,
biaya dan hasil. Meskipun beberapa temuan tidak konsisten, dokter harus memperhatikan
potensi efek samping ini bila mempertimbangkan polifarmasi.
Mengapa dokter memberi resep polifarmasi?
Survei mengidentifikasi berbagai alasan penggunaan polypharmacy antipsikotik.
Sernyak & Rosenheck (2004) mewawancarai psikiater yang merawat 66 pasien skizofrenia
yang menerima beberapa obat antipsikotik di dua pusat medis Administrasi Veteran di AS.
Alasan paling umum polypharmacy antipsikotik adalah mengurangi gejala positif (61%),
mengurangi gejala negatif (20%), menurunkan jumlah obat (9%) dan mengurangi gejala
ekstrapiramidal (5%). Selain itu, gejala kejiwaan dianggap berlangsung lama selama dosis
monoterapi antipsikotik pada 65% pasien. Menariknya, walaupun polifarmasi antipsikotik
dimaksudkan untuk transisi selama proses pengaktifan antipsikotik pada 39% pasien, peralihan
tersebut diselesaikan hanya pada 46% pasien ini setelah 6-12 bulan. Di sisi lain, tidak hanya
psikiater tapi juga perawat mungkin terlibat dalam proses pengambilan keputusan. Ito (2005)
meneliti faktor-faktor yang terkait dengan polypharmacy antipsikotik dan dosis berlebihan
pada 96 pasien dengan skizofrenia di 19 unit psikiatri akut di Jepang dan menjelaskan
permintaan perawat dan karakteristik psikiater serta persepsi tentang resep praktik dan
algoritma. Analisis regresi logistik menunjukkan penggunaan beberapa obat antipsikotik dan
dosis berlebihan dipengaruhi oleh skeptisisme psikiater terhadap penggunaan algoritma ('Saya
meragukan validitas dan bukti algoritma') dan permintaan perawat untuk lebih banyak
memberikan obat-obatan ('Saya ingin meminta psikiater untuk meningkatkan dosis saat ini atau
menambahkan obat lain'). Sebuah survei terhadap sikap prescriber terhadap polypharmacy
antipsikotik oleh Correll (2011) memberikan informasi mengenai alasan dan kekhawatiran
seputar kejadian ini. Empat puluh empat psikiater yang berpartisipasi dalam survei ini
melaporkan penggunaan polypharmacy antipsikotik pada 17,0% pasien yang diobati dengan
antipsikotik. Mereka menilai ketika mereka merasa meresepkan beberapa obat antipsikotik
dibenarkan (0=0% - 10=100%), dan seberapa khawatirnya (0=tidak sampai 10=ekstrim) pada
skala 10 poin. Alasan yang diberikan oleh tingkat pembenaran terbesar adalah titrasi silang
(9,2±1,4, mean ± SD), diikuti oleh percobaan clozapine yang gagal (8,2±2,2), bukti uji klinis
terkontrol acak (8,0±2,0), dan intoleransi klozapine (8,2±2,2) 7,7 ± 2,6). Peneliti merasa cukup
(5,0±1,9) mengenai polypharmacy antipsikotik, terutama karena efek samping kronis
(7,6±2,0), kurangnya bukti (7,1±2,2), risiko ketidakpatuhan (6,7±2,3), risiko kematian
(6,7±3.2), kenaikan biaya (4,9±2,5) dan dosis antipsikotik total lebih tinggi (4,2±2,9).
Dengan demikian, survei ini menunjukkan bahwa psikiater mengklaim menggunakan
polypharmacy antipsikotik sebagai upaya terakhirterutama untuk mencoba menangani pasien
skizofrenia susah payah. Penggunaan polypharmacy antipsikotik dilaporkan terkait dengan
situasi klinis yang sulit, termasuk psikopatologi berat, gejala psikotik residual, kurangnya
pengetahuan tentang penyakit dan penggunaan paksa (Tabel 2). Namun, apakah polypharmacy
antipsikotik benar-benar digunakan sebagai upaya terakhir? Jawabannya mungkin 'tidak' dalam
banyak kasus. Menurut sebuah tinjauan sistematis -baru ini tentang resep antipsikotik
longitudinal pada pasien rawat jalan dengan skizofrenia di Tokyo, 34,1% dari 208 pasien yang
memulai monoterapi dengan antipsikotik awal yang mendukung antipsikotik (27,4%) dan/atau
polifarmasi (17,8%) dalam 2 tahun. Alasan utama beralih adalah 'ketidakefektifan';
Menariknya, hal ini terjadi walaupun faktanya dosis monoterapi berada di bawah kisaran dosis
yang dianjurkan di 47,4% pasien. Selain itu, dalam subkelompok dari 100 pasien yang bebas
antipsikotik, polipotomi dimulai setelah median satu antipsikotik telah diobati dengan rata-rata
84 hari. Temuan ini meningkatkan kekhawatiran bahwa psikiater dapat memulai polifarmasi
tanpa mengeksplorasi keseluruhan rentang dosis lebih dari satu antipsikotik yang berbeda.
Beralih dari polifarmasi ke monoterapi: uji klinis
Sementara bukti tentang bagaimana polypharmacy antipsikotik digunakan dalam
praktik klinis telah terkumpul, data tentang bagaimana menghadapi pasien skizofrenia yang
diobati dengan beberapa obat antipsikotik masih langka. Suzuki (2004) melakukan uji coba
open-label pragmatis untuk mengubah polypharmacy antipsikotik menjadi monoterapi pada 47
pasien skizofrenia kronis dengan gaya cross-tapered. Dua puluh empat pasien (54,5%) tetap
stabil, 10 pasien (22,7%) meningkat dan 10 (22,7%) memburuk. Secara keseluruhan, fungsi
sosial, yang dievaluasi oleh Global Assessment of Functioning dan Clinical Global Impression
tetap tidak berubah. 10 pasien yang memburuk membaik kembali tak lama setelah reintroduksi
rejimen pengobatan asli mereka. Essock (2011) melaporkan RCT 6 bulan di mana 127 pasien
rawat jalan dengan skizofrenia yang menerima dua antipsikotik beralih ke monoterapi dengan
menghentikan satu antipsikotik atau tinggal di polifarmasi. Waktu dimana semuanya
menghentikan pengobatan lebih pendek pada kelompok monoterapi. Selanjutnya, penghentian
pengobatan secara signifikan lebih sering terjadi pada kelompok monoterapi dibandingkan
kelompok polifarmasi (31,0% vs 14,3%). Namun, dengan melihatnya dari sudut yang berbeda,
dua pertiga pasien yang masuk kelompok monoterapi berhasil beralih ke monoterapi. Selain
itu, tidak ada perbedaan yang signifikan yang diamati antara kedua kelompok sehubungan
dengan perubahan gejala kejiwaan atau kejadian rawat inap. Selanjutnya, BMI menurun secara
signifikan pada kelompok monoterapi, dibandingkan kelompok polifarmasi. Meski data masih
terbatas, mengingat kelayakan untuk mengalihkan pasien dari polifarmasi ke monoterapi, serta
potensi manfaat yang terkait dengan peralihan tersebut, tantangan selanjutnya adalah
memprediksi siapa yang harus dipelihara pada polifarmasi dan siapa yang dapat beralih ke
monoterapi. Meskipun penyelidikan lebih lanjut jelas diperlukan, bukti yang ada saat ini
menunjukkan bahwa mengubah polifarmasi antipsikotik menjadi monoterapi bisa menjadi
pilihan pengobatan yang berguna dan masuk akal dalam hal skizofrenia. Selain itu, walaupun
ada risiko klinis memburuk setelah beralih ke monoterapi, dokter selalu memiliki pilihan untuk
mengembalikan polifarmasi.
Intervensi untuk memodifikasi kebiasaan resep dokter mengenai polifarmasi
Intervensi untuk mengubah kebiasaan resep dokter merupakan strategi lain untuk
mengurangi polifarmasi antipsikotik. Faktor-faktor yang terlibat dalam menentukan pola
tersebut kompleks. Ketersediaan dan diseminasi pedoman pengobatan dan rekomendasi tidak
selalu menghasilkan perubahan yang diinginkan dalam perubahan perilaku resep dokter.
Baandrup (2010) menemukan bahwa intervensi pendidikan gagal menurunkan pemberian
resep antipsikotik pada skizofrenia di Denmark. Intervensi ini ditujukan untuk penyedia
layanan kesehatan kejiwaan dan terdiri dari 1 hari ceramah didaktik, enam kunjungan
penjangkauan pendidikan 3 jam dan pengingat otomatis elektronik selama pemberian obat.
Namun, tidak ada perbedaan bermakna dalam prevalensi polifarmasi antipsikotik yang diamati
antara kelompok intervensi dan kontrol. Di Inggris, audit resep antipsikotik diikuti oleh umpan
balik data patokan dan penyampaian intervensi perubahan yang dipesan lebih dahulu tidak
mengurangi prevalensi terapi dosis tinggi dan polypharmacy antipsikotik (awal 43%; re-audit
39%). Di sisi lain, Thompson (2008) menunjukkan penurunan polypharmacy antipsikotik yang
diresepkan dengan intervensi yang agak agresif di Inggris. Dalam penelitian terkontrol ini
dengan follow up 5 bulan, intervensi tersebut mencakup kunjungan pribadi yang terstruktur 30
menit ke psikiater konsultan, diseminasi buku kerja untuk dokter dan perawat dan stiker
pengingat pada grafik pasien yang menerima beberapa obat antipsikotik. Apoteker Ward
menerapkan stiker pengingat yang bisa dilepas ke diagram pengobatan saat pasien diberi
polifarmasi dan stikernya tetap ada selama dua atau lebih obat antipsikotik digunakan. Pada
follow-up 5 bulan, prevalensi polifarmasi antipsikotik menurun secara moderat pada kelompok
intervensi (dari 47,8 menjadi 40,4%). Dalam penelitian sebelumnya, Laska (1980)
menunjukkan bahwa mendidik dokter untuk mengurangi penggunaan beberapa antipsikotik
dalam pengobatan skizofrenia hanya memiliki sedikit dampak di pusat psikiatri negara bagian
di AS. Selanjutnya, sistem review obat yang terkomputerisasi diimplementasikan memberi
tahu dokter tentang arahan pengobatan yang menyimpang dari pedoman klinis, yang
menghasilkan penurunan drastis 10 kali lipat tingkat pemberian resep polypharmacy
antipsikotik. Hazra memeriksa dampak pemantauan resep aktif dan umpan balik langsung dari
apoteker mengenai polifarmasi antipsikotik di sebuah rumah sakit jiwa di Kanada. Akibatnya,
penurunan tiga kali lipat tingkat prevalensi polifarmasi diamati setelah 2 tahun dan pemberian
bersama tiga antipsikotik efektif dieliminasi. Temuan ini menunjukkan bahwa pemantauan
pola resep yang aktif, bersamaan dengan intervensi pendidikan yang ditargetkan, dapat
memberi dampak signifikan pada praktik pemberian resep. Singkatnya, intervensi pendidikan
yang pasif hanya memberikan efek kecil, bentuk intervensi yang lebih aktif seperti memberi
tahu dokter secara langsung melalui surat atau panggilan telepon dapat mengurangi
penggunaan polypharmacy antipsikotik, walaupun hal itu dapat dianggap sebagai pembinaan,
mencipytakan suasana seperti saudara besar.
Kesimpulan
Karena terbatasnya bukti tentang polifarmi antipsikotik, terutama yang berkaitan
dengan keefektifan potensinya tidak mungkin untuk menarik kesimpulan tegas dan definitif
mengenai mode terapi ini. Manfaat clozapine ditambah antipsikotik lain dan menekan efek
samping metabolik dengan penggunaan aripiprazole secara bersamaan mungkin berlaku pada
situasi klinis tertentu. Di sisi lain, efek samping yang terkait dengan polypharmacy antipsikotik
serta peningkatan biaya pengobatan dilaporkan secara konsisten. Selain itu, uji klinis telah
menunjukkan bahwa polifarmasi dapat dikonversi menjadi monoterapi dalam sebagian besar
kasus walaupun data yang tersedia masih terbatas. Selanjutnya, polypharmacy antipsikotik
dapat dikurangi melalui perubahan kebiasaan resep dokter dengan intervensi yang tepat. Oleh
karena itu kami menyimpulkan bahwa polypharmacy antipsikotik dapat bekerja untuk
beberapa orang yang sulit diobati. Namun, pengecualian daripada peraturan dan pemantauan
keamanan/tolerabilitas yang bijaksana sangat penting. Mempertahankan pasien pada rejimen
pengobatan semacam itu perlu dievaluasi ulang secara teratur. Karena topik yang dibahas
dalam tinjauan ini sangat luas dan kualitas laporan yang tersedia sangat bervariasi, kami telah
melakukan tinjauan sintetis. Karena sifat tinjauan semacam itu, artikel yang dikutip mungkin
mencerminkan bias tertentu dari penulis, walaupun kita telah mengupayakan keberimbangan.
Mengingat kekurangan data yang tersedia, penelitian lebih lanjut mengenai masalah klinis yang
sangat relevan ini diperlukan.