The New England Journal of Medicine

Efektivitas Obat Antipsikotik pada Pasien

dengan Skizofrenia Kronis
Abstrak

Latar Belakang

Efektivitas relatif dari obat antipsikotik generasi kedua (atipikal) dibandingkan dengan
pendahulunya belum sepenuhnya ditangani, meskipun edisi yang lebih baru saat ini digunakan
jauh lebih umum. Kami membandingkan antipsikotik generasi pertama,perphenazine, dengan
beberapa obat baru dalam studi double-blind.

Metode

Sebanyak 1493 pasien dengan skizofrenia direkrut di 57 situs AS dan psecara acak diberikan
olanzapine (7,5 hingga 30 mg per hari), perphenazine (8 hingga 32 mg per hari), quetiapine (200
hingga 800 mg per hari), atau risperidone (1,5 hingga 6,0 mg per hari) dalam waktu 18 bulan.
Ziprasidone (40 hingga 160 mg per hari) dimasukkan setelah disetujui oleh Administrasi
Makanan dan Obat-obatan. Tujuan utamanya adalah untuk menggambarkan perbedaan dalam
efektivitas keseluruhan dari lima perawatan ini.

Hasil

Secara keseluruhan, 74 persen pasien menghentikan penggunaan obat sebelum 18 bulan (1061
dari 1432 pasien yang menerima setidaknya satu dosis): 64 persen dari mereka yang diberikan
olanzapine, 75 persen dari mereka yang diberikan perphenazine, 82 persen dari mereka yang
diberikan quetiapine, 74 persen dari mereka yang diberikan risperidone, dan 79 persen dari
mereka yang diberikan ziprasidone. Waktu untuk penghentian pengobatan apapun itu
penyebabnya secara signifikan lebih lama pada kelompok olanzapine daripada di quetiapine (P
<0,001) atau risperidon (P = 0,002), tetapi tidak pada perphenazine (P = 0,021) atau ziprasidone
(P = 0,028) grup. Alasan penghentian dikarenakan efek samping yang tidak bisa dihentikan,
serupa di antara kelompok-kelompok, tetapi jumlahnya berbeda (P = 0,04); olanzapine dikaitkan
dengan lebih banyak penghentian untuk penambahan berat badan atau efek metabolik, dan
perphenazine dikaitkan dengan lebih banyak penghentian untuk efek ekstrapiramidal.
Kesimpulan

Sebagian besar pasien di masing-masing kelompok menghentikan pengobatan yang di berikan

kepada mereka ketidakefektifan atau efek samping yang tak tertahankan atau karena alasan lain.
Olanzapine dikategorikan sebagai yang paling efektif bila dilihat dari persentase lama
dihentikan, dan kemanjuran antipsikotik konvensional. Perphenazine tampak mirip dengan
quetiapine, risperidone, dan ziprasidone. Olanzapine dikaitkan dengan peningkatan berat badan
yang lebih besar dan peningkatan ukuran glukosa dan metabolisme lipid.

Obat antipsikotik telah menjadi dasar pengobatan untuk skizofrenia. Generasi pertama
"konvensional"obat antipsikotik adalah antagonis afinitas tinggi reseptor dopamin D2 yang
paling efektif melawan gejala psikotik tetapi tinggi tingkat efek samping neurologis, seperti
ekstrapiramidal tanda-tanda dan diskinesia tardif. Pendahuluan dari generasi kedua, atau
"atypical," antipsikotik obat-obatan menjanjikan peningkatan kemanjuran dan keamanan.Obat
atipikal berbeda secara farmakologis dari obat sebelumnya dalam hal afinitasnya yang lebih
rendah untuk reseptor dopamin D2 dan afinitas yang lebih besar untukneuroreceptors lainnya,
termasuk untuk serotonin (5-hydroxytryptamine1A,2A,2C,3,6, dan 7) dan norepinephrine (a1
dana2).

Meski penelitian menunjukkan bahwa yang obat atipikal mirip dengan obat konvensional dalam
mengurangi gejala psikotik dan menghasilkan sedikit efek neurologis, bukti kemanjuran mereka
bisa menjadi tidak konsisten atau bahkan kuat kecuali clozapine, yang berulang kali efektif pada
pasien yang memiliki kondisi refrakter akibat pengobatan dengan jenis lain tetapi memiliki efek
samping parah dan dibatasi penggunaannya. Obat jenis baru lebih manjur daripada obat-obatan
konvensional dalam mengurangi gejala negatif (misalnya, kurangnya emosi, dan ekspresi),
mungkin karena tidak adanya gejala ekstrapiramidal atau penyebab gejala negatif lainnya
(misalnya depresi)daripada ke arah efek terapeutik. Hasil penelitian tentang efek pengobatan
pada gangguan kognitif dan gejala suasana hati sangat kuatKemampuan obat atipikal untuk
mencegah kambuh dan pengaruhnya pada sosial dan fungsi kerja, kualitas hidup, hasil jangka
panjang, tidak diteliti dengan lengkap

Kemanan penggunaan obat atipikal dipertanyakan karena cenderung menyebabkan penambahan

berat badan, mengubah glukosa dan metabolism lipidWalaupun demikian, obat-obatan ini tetap
digunakan dan memiliki pasar yang besar sekitar 90% di Amerika sehingga harganya pun
menjadi mahal. Dengan trend ini,muncul pertanyaan mengenai keefektifan biaya dan keuntungan
klinis dari obat atipikal. Kami melaporkan hasil utama dari double-blind, aktif-kontrol uji klinis
yang disponsori oleh Institut Nasional Indonesia Kesehatan Mental (NIMH) yang dirancang
untuk membandingkan efektivitas atipikal dan konvensional obat antipsikotik
Pengaturan dan Rancangan Studi

Uji Klinis intervensi Efektifitas Antipsychotic (CATIE) di prakarsai oleh NIMH untuk
membandingkan efektivitas antipsikotik narkoba. Dasar pemikiran, desain, dan metodenya telah
dijelaskan sebelumnya. Protokol di set agar bisa dilihat dan dikomentari oleh publik, komite ahli
ilmiah, administrator perawatan kesehatan,dan pendukung konsumen mengkritik studi di bawah
bantuan NIMH. Penelitian dilakukan antara Januari 2001 dan Desember 2004 pada 57 situs
klinis di Amerika Serikat (16 klinik universitas, 10 lembaga kesehatan mental negara, 7 Urusan
Veteran pusat medis, 6 lembaga nonprofit swasta, 4 situs praktik-swasta, dan 14 situs sistem
campuran). Pasien awalnya secara acak ditugaskan untuk menerima olanzapine, perphenazine,
quetiapine, atau risperidone dalam kondisi double-blind dan dilakukan hingga 18 bulan atau
sampai pengobatan dihentikan untuk alasan apa pun (fase 1). (Ziprasidone disetujui untuk
digunakan oleh Food and Drug Administration [FDA] pada awal penelitian dan ditambahkan
lagi untuk penelitian pada Januari 2002 dalam bentu kapsul yang mengandung 40 mg.) Pasien
yang pengobatan dihentikan bisa menerima perawatan lain dalam fase 2 dan Laporan ini terbatas
pada hasil fase 1

Peserta

Pasien yang memenuhi syarat adalah yang berusia 18 hingga 65 tahun; telah diagnosis
skizofrenia, sebagaimana ditentukan atas dasar Wawancara Klinis Terstruktur seperti yang
tertulis pada Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi keempat; dan mampu
menerima antipsikotik oral sebagaimana ditentukan oleh dokter studi. Pasien dikeluarkan jika
mereka menerima diagnosis gangguan skizoafektif, keterbelakangan mental, atau gangguan
kognitif lainnya; punya sejarah reaksi merugikan yang serius terhadap perawatan yang
diusulkan; hanya memiliki satu episode skizofrenia; memiliki riwayat resistensi pengobatan,
memiliki kecenderungan mengalami gejala berat meskipun bisa mendapatkan perawatan uji coba
dari salah satu jenis perawatan yang diusulkan atau sebelum uji coba dari salah satu perawatan
yang diusulkan atau sebelumnya sudah mendapatkan pengobatan dengan clozapine; sedang
hamil atau menyusui; atau memiliki kondisi medis yang serius dan kondisi tidak stabil

Penelitian ini disetujui oleh Pengawas tinjauan institusional di setiap situs, dan persetujuan
tertulis diperoleh dari pasien atau wali mereka

Intervensi

Kapsul yang muncul secara identik mengandung olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly) (7,5 mg),
quetiapine (Seroquel, AstraZeneca) (200 mg), risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica)
(1,5 mg), perphenazine (Trilafon, Schering-Plough, pada saat penelitian) (8 mg), atau (setelah
Januari 2002) ziprasidone (Geodon, Pfizer) (40 mg). Kemasannya dibuat oleh Quintiles. Dosis
obatnya fleksibel, mulai dari satu hingga empat kapsul sehari, dan sudah berdasarkan penilaian
dokter studi. Karena tumpang tindih di administrasi, pasien yang sdh menerima obat
antipsikotik sebelum masuk ikut penelitian diizinkan untuk mengikuti empat minggu pertama
setelah pengacakan untuk memungkinkan transisi bertahap untuk mempelajari obat-obatan.
Seiring obat diizinkan di seluruh percobaan, kecuali untuk obat antipsikotik tambahan. Pasien
melakukan kunjungan bulanan dengan dokter penelitian

Karena pelabelan produk, quetiapine dan ziprasidone diberikan dua kali sehari dan olanzapine,
perphenazine, dan risperidone satu kali sehari. Untuk melindungi blinding, setengah pasien
secara acak ke perphenazine, olanzapine, dan risperidone diberikan untuk dosis dua kali sehari
dan setengah hingga setiap har, Untuk meminimalkan efek samping awal, pasien yang diberikan
quetiapine mulai pengobatan dengan menerima satu kapsul 100 mg pada hari 1 dan 2, satu dua
kali sehari pada hari ke 3, dan satu untuk dosis pertama hari 4. Semua pasien yang diberi dosis
dua kali sehari menerima lima kapsul yang tampak identik untuk memulai pengobatan. Pasien
dengan tardive dyskinesia saat ini bisa mendaftar, tetapi skema pengacakan membuat mereka
tidak diberikan pengobatan dengan perphenazine.

Tujuan dan hasil

Kami berhipotesis bahwa akan ada perbedaan yang signifikan dalam efektivitas olanzapine
secara keseluruhan, perphenazine, quetiapine, risperidone, danziprasidone dalam mengobati
skizofrenia yang diakibatkan dari variasi efisiensi dan tolerabilitas. Hasil didapat yang utama
adalah penghentian pengobatan untuk alasan apa pun, hasil terpisah dipilih karena berhenti
sendiri atau mengganti obat paling sering terjadi dan menjadi masalah utama dalam menangani
skizofrenia. Selain itu, juga menggabungkan penilaian pasien dan dokter tentang keberhasilan
obat, keamanan, dan toleransi menjadi ukuran efektivitas global yang mencerminkan evaluasi
mereka tentang terapi manfaat dalam kaitannya dengan efek yang tidak diinginkan. Hasil kedua
yang penting adalah alasan spesifik untuk penghentian pengobatan (misalnya, ketidakefektifan
atau tidak tahan pada efek samping seperti bertambahnya berat badan, gejala ekstrapiramidal,
atau sedasi yang didiagnosa oleh dokter penelitian. Hasil kemanjuran tambahan pada obat,
termasuk juga nilai positif dan negative skala sindrom (PANSS) dan Klinis Skala Global
Impressions (CGI). Skor PANSS bisa berkisar dari 30 hingga 210, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan psikopatologi yang lebih parah. Skor untuk Skala CGI dapat berkisar dari 1 hingga
7, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan penyakit yang lebih besar. Keamanan
sekunder dan hasil tolerabilitas, yang dievaluasi pada bulan 1, 3, 6, 9, 12, 15, dan 18, termasuk
insiden efek samping yang serius, kejadian efek samping selama pengobatan, kejadian efek
samping neurologis, dan perubahan berat badan, elektrokardiografi temuan, dan analitis
laboratorium.

Analisis Statistik

Pasien acak yang menerima setidaknya satu dosis obat studi dari populasi intention-totreat. Dua
ratus tiga puluh satu pasien dengan tardive dyskinesia dikeluarkan secara acak kemudian
diberikan perphenazine. Ziprasidone ditambahkan ke percobaan setelah sekitar 40 persen dari
pasien telah terdaftar. Akibatnya, perbandingan yang melibatkan kelompok perphenazine
terbatas pada pasien tanpa diskinesia tardif, dan perbandingan yang melibatkan kelompok
ziprasidone terbatas pada kohort pasien yang menjalani
pengacakan setelah ziprasidone ditambahkan (the kohort ziprasidone). Secara umum, percobaan
memiliki kekuatan statistic 85 persen untuk mengidentifikasi perbedaan absolute selisih 12
persen dalam tingkat penghentianantara dua agen atipikal; tetapi ada kekuatan statistik 76 persen
untuk perbandingan melibatkan perphenazine dan 58 persen untuk perbandingan melibatkan
ziprasidone

Kami menggunakan kurva survival Kaplan-Meier untuk memperkirakan

waktu untuk penghentian pengobatan. Kelompok pengobatan dibandingkan ibandingkan dengan
penggunaan Cox model regresi proportional-hazards bertingkat menurut situs, dengan
penyesuaian untuk apakah pasien mengalami eksaserbasi skizofrenia dalam tiga bulan
sebelumnya dan status tardive dyskinesia. (untuk model tidak termasuk perphenazine). Situs
dengan 15 atau lebih sedikit pasien dikelompokkan sesuai dengan sistem perawatan kesehatan
situs.

Perbedaan keseluruhan antara olanzapine, kelompok quetiapine, risperidone, dan perphenazine

dievaluasi dengan menggunakan tes dengan 3 derajat
kebebasan (df). Jika perbedaannya signifikan pada nilai P kurang dari 0,05, tiga obat atipikal
dibandingkan satu sama lain dengan cara menurun atau pengujian tertutup, dengan nilai P kurang
dari 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistik. Setiap kelompok kemudian dibandingkan
dengan kelompok perphenazine melalui penyesuaian Hochberg untuk beberapa perbandingan.
Terkecil nilai P yang dihasilkan dibandingkan dengan nilai 0,017 (0,05 ÷ 3). Kelompok
ziprasidone secara langsung dibandingkan
dengan tiga kelompok obat atipikal lainnya dan kelompok perphenazine dalam kohort
ziprasidone dengan cara penyesuaian Hochberg untuk empat perbandingan berpasangan. Nilai P
terkecil yang dihasilkan dibandingkan dengan nilai 0,013 (0,05 ÷ 4).

Pengobatan yang berhasil didefinisikan sebagai jumlah bulan perawatan selama fase 1 di pasien
mana yang memiliki skor Skala CGI minimal 3(agak sakit) atau skor 4 (sedang sakit) dengan
peningkatan setidaknya dua poin dari awal. Kelompok pengobatan dibandingkan dengan
penggunaan proporsional - regresi bahaya.

Analisis sensitivitas model Cox untuk penghentian pengobatan untuk setiap penyebab
mengevaluasi efek yang mungkin terjadi dan interaksi mereka dengan perawatan kelompok.

Total skor PANSS dan skor Skala CGI dari waktu ke waktu dibandingkan diantara kelompok
dengan penggunaan model campuran dengan nilai kovariat yang sama, seperti misalnya waktu
untuk penghentian, plus nilai dasar, interaksi antara pengobatan dan waktu, dan interaksi antara
nilai baseline. Waktu diklasifikasikan menjadi bulan (1, 3, 6, 9, 12, 15, dan 18). Hasil penilaian
dibuat pada akhir fase 1 dilanjutkan pada interval berikutnya. Hubungan dari pengukuran yang
berulang pada setiap pasien, dimodelkan dengan menggunakan intercept subjek acak dan
matriks kovarians tidak terstruktur
Studi ini didanai oleh NIMH. Perusahaan farmasi yang obatnya termasuk studi tersebut
menyumbangkan persediaan obat-obatan, dan masing-masing disediakan saran tentang dosis
obatnya sendiri; mereka jika tidak terlibat dalam desain penelitian, menganalisis, atau
interpretasi hasil.

Hasil

karakteristik dan disposisi pasien

Tabel 1 menunjukkan demografi dasar dan klinis karakteristik pasien. Gambar 1

menggambarkan pendaftaran, pengacakan, dan tindak lanjut pasien penelitian; 1493 pasien
terdaftar di penelitian dan secara acak ditugaskan untuk perawatan. Semua data dari satu situs
(33 pasien) dikeluarkan sebelum analisis, karena adanya kekhawatiran mengenai integritas data
dari situs itu sebelum akhir penelitian dan sebelumnya unblinding. Dosis modal rata-rata adalah
20,1 mg per hari untuk olanzapine, 20,8 mg per hari untuk perphenazine, 543,4 mg per hari
untuk quetiapine, 3,9 mg per hari untuk risperidone, dan 112,8 mg per hari untuk ziprasidone
(Tabel 2). Tujuh puluh empat persen pasien dalam analisis intention-to-treat (1061 dari 1432)
menghentikan pengobatan yang ditugaskan pada mereka fase 1 sebelum 18 bulan (median, 6).

Penghentian Pengobatan

Waktu untuk penghentian pengobatan untuk penyebab apapun lebih lama terjadi pada kelompok
olanzapine, dalam kelompok quetiapine (rasio hazard, 0,63; P <0,001), kelompok risperidone
(rasio hazard, 0,75; P = 0,002), atau kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,78; P = 0,021)
(Tabel 2). Namun, perbedaan antara kelompok olanzapine dan perphenazine tidak signifikan
setelah penyesuaian untuk kelipatan perbandingan (nilai P yang diperlukan, ≤0.017). Dalam
kohort dari 889 pasien yang menjalani pengacakan setelah ziprasidone ditambahkan ke
perawatan, mereka yang menerima olanzapine memiliki interval yang lebih panjang sebelum
menghentikan perawatan untuk sebab apa pun selain pasien yang dalam kelompok ziprasidone
(rasio hazard, 0,76; P = 0,028). Namun, perbedaan ini tidak signifikan setelah penyesuaian untuk
beberapa perbandingan (diperlukan nilai P, ≤0.013).

Waktu untuk penghentian pengobatan untuk kurangnya kemanjuran lebih lama pada kelompok
olanzapine daripada di kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,47; P <0,001), kelompok
quetiapine (rasio hazard, 0,41; P <0,001), kelompok risperidone (rasio hazard, 0,45; P <0,001),
atau kelompok ziprasidone (bahaya rasio, 0,59; P = 0,026), tetapi perbedaan antara kelompok
olanzapine dan ziprasidone tidak signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan
(diperlukan nilai P, ≤0.013) (Tabel 2). Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok dalam
waktu hingga penghentian karena efek samping yang tak tertahankan (P = 0,054). Waktu hingga
penghentian karena keputusan pasien (yaitu, pasien secara mandiri memilih untuk menghentikan
pengobatan) mirip dengan itu untuk penghentian karena sebab apapun (Tabel 2).
Durasi perawatan yang berhasil secara signifikan lebih lama dalam kelompok olanzapine
daripada di grup quetiapine (rasio hazard, 0,53; P <0,001), kelompok risperidone (rasio hazard,
0,69; P = 0,002), atau kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,73;
P = 0,013) dan secara signifikan lebih lama dalam kelompok risperidone dari pada kelompok
quetiapine (bahaya rasio, 0,77; P = 0,021).

penyesuaian hasil untuk kovariat

Analisis eksplorasi mengidentifikasi hal-hal berikut prediktor dari waktu sebelumnya untuk
penghentian: skor PANSS awal yang lebih tinggi (P = 0,001), lebih muda usia (P <0,001), durasi
yang lebih lama sejak penggunaan pertama obat antipsikotik (P = 0,057), dan antipsikotik obat
yang diambil sebelum masuk studi (P = 0,001). Agen antipsikotik awal dikelompokkan menjadi
enam
kategori (Tabel 1). Pasien yang menerima olanzapine atau risperidone sebelum penelitian, tetap
di fase 1 persidangan lebih lama daripada mereka yang tidak menggunakan antipsikotik mereka
yang memakai perawatan kombinasi, atau mereka yang hanya menerima satu agen antipsikotik
kecuali olanzapine, quetiapine, atau risperidone; berpasangan rasio hazard berkisar antara 0,68 (P
<0,001) hingga 0,80 (P <0,02). Tidak ada interaksi dengan kelompok signifikan pada nilai P
kurang dari 0,10. Setelah penyesuaian untuk prediktor penghentian ini, hasil perbandingan
kelompok perlakuan adalah mirip dengan hasil utama.

Ukuran Efisiensi

Total skor PANSS meningkat seiring waktu di semua kelompok (Gbr. 2). Total skor PANSS
meningkat seiring waktu di semua kelompok (Gbr. 2). Model campuran menunjukkan variasi
signifikan dalam efek pengobatan dari waktu ke waktu (P = 0,002). Nilai perbaikan pada pasien
awalnya ditunjukan paling bsar pada olanzapine, tetapi nilainya berkurang seiring waktu. Pola
perubahan skor untuk Skala CGI mirip dengan skor PANSS (P = 0,004 untuk interaksi antara
perawatan dan waktu).

Efek Samping

Tingkat efek samping tercantumpada Table 3. Lebih sedikit pasien dalam kelompok olanzapine
daripada di empat kelompok lainnya dirawat di rumah sakit untuk eksaserbasi skizofrenia (11
persen vs 15 hingga 20 persen, P <0,001). Setelah penyesuaian untuk durasi perawatan yang
berbeda, olanzapine memiliki rasio risiko untuk ospitalization 0,29 per orang-tahun pengobatan,
dibandingkan dengan rasio risiko 0,45-0,66 pada kelompok lain.

Tingkat penghentian pengobatan karena efek samping yang tak tertahankan berbeda antara
perawatan (P = 0,04). Risperidone memiliki tingkat terendah (10 persen), dan olanzapine
memiliki tingkat tertinggi (18 persen). Selain itu, lebih banyak pasien yang menghentikan
olanzapine karena penambahan berat badan atau efek metabolik (9 persen vs. 1 persen hingga 4
persen dengan yang lain empat obat, P <0,001) dan lebih banyak pasien yang menghentikan
perphenazine karena efek ekstrapiramidal (8 persen vs. 2 persen hingga 4 persen, P = 0,002).

Pasien dalam kelompok olanzapine dan quetiapine memiliki tingkat insomnia yang lebih rendah
(16 dan 18 persen, masing-masing) dibandingkan pasien di kelompok lain (24 persen pada
kelompok risperidone, 25 persen di kelompok perphenazine, dan 30 persen dalam kelompok
ziprasidone). Quetiapine dikaitkan dengan tingkat efek antikolinergik yang lebih tinggi daripada
obat lain (31 persen vs 20 hingga 25 persen, P <0,001).

Efek Samping Neurologis

Tidak ada perbedaan yang signifikan di antara kelompok-kelompok dalam kejadian efek
samping ekstrapiramidal, akatisia, atau gangguan gerakan sebagaimana tercermin oleh ukuran
skala keparahan.
Berat Badan dan Perubahan Metabolik.

Pasien dalam kelompok olanzapine mengalami lebih banyak kenaikan berat badan dibandingkan
pasien dalam kelompok lain, dengan berat badan rata-rata 2 lb (0,9 kg) per bulan. Sebagian besar
pasien dalam kelompok olanzapine dibandingkan kelompok lain memperoleh 7 persen atau lebih
dari berat badan awal mereka (30 persen vs 7 hingga 16 persen, P <0,001).

Olanzapine memiliki efek yang konsisten dengan perkembangan potensial dari sindrom
metabolik dan dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam hemoglobin glikosilasi,
kolesterol total, dan trigliserida. setelah pengacakan dibandingkan obat penelitian lain, bahkan
setelah penyesuaian untuk durasi pengobatan. Ziprasidone adalah satu-satunya obat studi yang
terkait dengan peningkatan pada masing-masing variabel metabolik ini. Hanya risperidone
dikaitkan dengan peningkatan substansial dalam tingkat prolaktin.

Efek Negatif lain yang mungkin terjadi

Tidak ada efek yang berbeda secara substansial dari obat-obatan pada interval QT yang dikoreksi
pada elektrokardiografi, dan torsades de pointes tidak berkembang pada pasien manapun. Tidak
ada perbedaan yang signifikan di antara kelompok dalam kejadian katarak baru. Tidak ada
perbedaan yang signifikandi antara kelompok-kelompok di tingkat upaya bunuh diri atau ide
bunuh diri dilaporkan sebagai efek samping yang serius.

obat bersamaan

Ada beberapa perbedaan substansial di antara kelompok dalam tingkat atau jenis obat yang
ditambahkan selama penelitian. Pasien dalam kelompok olanzapine dan risperidone adalah yang
paling mungkin memiliki agen ansiolitik yang ditambahkan (9 dan 10 persen, masing-masing, vs
14 hingga 15 persen). Lebih sedikit pasien yang menerima quetiapine

diresepkan obat antikolinergik (3 persen vs. 8 hingga 10 persen).

Diskusi
Semua obat antipsikotik generasi kedua dimasukkan dalam fase 1 dari penelitian ini kecuali
aripiprazole(yang disetujui oleh FDA pada bulan November2002) dan clozapine, yang termasuk dalam
fase 2untuk pasien yang menghentikan perawatan fase 1 karena kurangnya efikasi obat yang ditentukan.
Meskipun haloperidol adalah obat generasi pertama yang paling sering digunakan untuk perbandingan,
kami memilih untuk menggunakan perphenazine karena potensinya lebih rendah dan profil efek samping
tidak tinggi.

Hanya sebagian kecil pasien dalam setiap kelompok yang mengambil obat selama fase 1 (nilai
penghentian berkisar antara 64 hingga 82 persen).Hasil ini menunjukkan bahwa obat
antipsikotik,meskipun efektif, memiliki batasan substansial dalam keefektivitasnya pada pasien dengan
skizofrenia kronis. meskipun tingkat penghentian mungkin meningkat, faktanya pasien pasien yang
berpartisipasi pada percobaan kontrol, umumnya nilainya konsisten pada penelitian sebelumnya. Dalam
rentang efektivitas yang terbatas ini,kelompok olanzapine memiliki tingkat penghentian terendah,yang
mungkin menyebabkan seseorang mempertimbangkan olanzapine merupakan obat yang paling efektif
dari obat yang diteliti.Kemanjuran obat yang tinggi tampak jelas juga ditunjukkan oleh jumlah
pengurangan yang besar pada psychopathology, lebih lama durasi pengobatan yang berhasil, dan
sedikitnya jumlah pasien rawat inap untuk schizophrenia berulang. Hasil untuk generasi kedua dari
antipsikotik lainnya dan perwakilan obat konvensional, perphenazine, hampir sama. Penting untuk dicatat
bahwa perbedaan antara olanzapine dan perphenazine tidak terlalu banyak.Meskipun tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam waktu sampai penghentian karena efek samping tak tertahankan, ada perbedaan
pada angka. Selain itu, olanzapine dikaitkan dengan peningkatan berat badan dan indeks glukosa serta
metabolisme lipid.

Dosis bisa menjadi faktor dalam kinerjadari berbagai agen yang diteliti. Rentang dosis disetujui
oleh FDA untuk quetiapine dan ziprasidone mungkin di bawah dosis terapeutik yang optimal,dan dosis
risperidone yang direkomendasikan (6 mgper hari atau kurang), dimaksudkan untuk membatasi sindroma
ekstrapiramidal, mungkin tidak mencakup rentang terapi penuhnya. Namun, rentang dosis yang kami
gunakan berdasarkan informasi dari produsen setiap obat dsn pengetahuan praktik klinis. Apalagi rata rata
dosis yang diresepkan obat-obatan ini di Amerika Serikat untuk pasien dengan skizofrenia selama periode
di mana studi dilakukan (14 mg olanzapine per hari,3,8 mg risperidone per hari, 388 mg quetiapineper
hari, dan 125 mg ziprasidone per hari) secara umum mirip dengan yang kami gunakan. Fakta bahwa
proporsi yang lebih tinggi dari pasien yang diberikan quetiapine dan ziprasidone yang diterima pada dosis
maksimal pada percobaan ini terbukti bahwa obat obat ini antara kurang efektif atau membutuhkan dosis
yang lebih tinggi lagi. Rentang dosis perphenazine telah dipilih untuk meminimalkan potensial efek
sindroma ekstrapiramidal yang bisa membuat bias perbandingan sebelumnya dari obat generasi pertama
dan kedua.

Penggunaan perphenazine dosis rendah tampaknya telah mengurangi frekuensi ekstrapiramidal

yang merupakan efek samping pada pasien yang menerima obat generasi pertama. Berbeda dengan
penelitian sebelumnya, proporsi pasien dengan gejala ekstrapiramidal tidak berbeda secara signifikan di
antara mereka yang menerima obat generasi pertama dan generasi kedua dalam penelitian kami.

karena temuan ini, lebih banyak pasien yang menghentikan perphenazine daripada obat lain
karena efek ekstrapiramidal. Seperti dalam penelitian lain, kami menemukan risperidone mempunyai efek
samping hiperprolaktinemia dan efek samping olanzapine adalah penambahan berat badan, peningkatan
kadar glukosa dan lipid yang merugikan metabolisme. Kekhawatiran tentang perpanjangan potensi
interval QT yang dikoreksi dengan ziprasidone dan katarak dengan quetiapine tidak terbukti dalam
penelitian. Dosis bisa menjadi faktor dalam kinerjadari berbagai agen yang diteliti.

Kami menggunakan kriteria inklusi luas dan eksklusi minimal dan memungkinkan pendaftaran
pasien dengan kondisi hidup bersama dan mereka yang mengambil pengobatan lain. Penelitian ini
dilakukan dalam berbagai pengaturan klinis di mana orang dengan skizofrenia diperlakukan. Ini fitur
"dunia nyata"dari penelitian, yang dimaksudkan untuk membuat hasil yang berlaku secara luas, dapat
menjelaskan perbedaan hasil antara ini dan penelitian sebelumnya yang membandingkan agen
antipsikotik generasi pertama dan kedua.

kesimpulannya, pasien dengan skizofrenia kronis dalam penelitian ini menghentikan obat studi
antipsikotik mereka pada tingkat yang tinggi, menunjukkan keterbatasan substansial dalam efektivitas
obat. Dalam kisaran efektivitas yang terbatas ini, olanzapine tampaknya lebih efektif daripada obat lain
yang diteliti, dan tidak ada perbedaan signifikan dalam keefektifan antara obat perphenazine konvensional
dan obat generasi kedua lainnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat-obatan dalam waktu
sampai penghentian pengobatan karena efek samping yang tak tertahankan. Namun, olanzapine dikaitkan
dengan peningkatan berat badan yang lebih besar dan peningkatan hemoglobin glikosilasi, kolesterol, dan
trigliserida, perubahan yang mungkin memiliki implikasi serius sehubungan dengan komorbiditas medis
seperti pengembangan sindrom metabolik. Bagaimana dokter, pasien, keluarga, dan pembuat kebijakan
mengevaluasi trade-off antara efikasi dan efek samping, serta harga obat, akan menentukan pola
penggunaan masa depan.