Skizofrenia Onset Masa Kecil

Perbandingan Clozapine-Olanzapine Double-Blind, Acak

Latar Belakang: Skizofrenia onset masa kanak-kanak adalah bentuk gangguan yang jarang namun parah
yang sering resisten terhadap pengobatan. Psikiater memiliki basis bukti yang terbatas untuk memandu
pengobatan, terutama karena tidak ada uji coba pada anak-anak yang membandingkan antipsikotik
atipikal, andalan pengobatan saat ini.

Tujuan: Untuk membandingkan efikasi dan keamanan olanzapine dan clozapine, hipotesis bahwa
clozapine akan lebih manjur.

Desain: Uji coba terkontrol acak tersamar ganda selama 8 minggu, dengan tindak lanjut label terbuka
selama 2 tahun.

Tempat: Studi Institut Kesehatan Mental Nasional, Januari 1998 hingga Juni 2005. Pasien menjalani
penilaian ulang 2 tahun setelah keluar.

Pasien: Anak-anak dan remaja yang direkrut secara nasional, berusia 7 hingga 16 tahun, memenuhi
kriteria skizofrenia DSM-IV yang tidak dimodifikasi, dan resisten terhadap pengobatan dengan
setidaknya 2 antipsikotik.

Intervensi: Setelah pencucian obat dan periode bebas antipsikotik 1-3 minggu, pasien diacak untuk
pengobatan dengan clozapine (n=12) atau olanzapine (n=13).

Ukuran Hasil Utama: Skala Keparahan Gejala Klinis Global dan Jadwal untuk Penilaian Gejala
Negatif/Positif.

Hasil: Clozapine dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam semua ukuran hasil, sedangkan
olanzapine menunjukkan profil perbaikan klinis yang kurang konsisten. Sementara ada efek pengobatan
diferensial sedang hingga besar yang mendukung clozapine, ini mencapai signifikansi hanya dalam
pengurangan gejala negatif dari baseline bebas antipsikotik (P = 0,04; ukuran efek, 0,89). Clozapine
dikaitkan dengan lebih banyak efek samping secara keseluruhan. Pada follow-up 2 tahun, 15 pasien
menerima clozapine dengan bukti perbaikan klinis berkelanjutan, tetapi efek samping tambahan muncul,
termasuk anomali lipid (n=6) dan kejang (n=1).

Kesimpulan: Meskipun tidak menunjukkan secara definitif keunggulan clozapine dibandingkan dengan
olanzapine pada skizofrenia onset anak-anak yang refrakter pengobatan, penelitian ini menunjukkan
bahwa clozapine memiliki profil respons klinis yang lebih baik, yang seimbang terhadap efek samping
yang lebih terkait.
 Skizofrenia Onset Anak (COS) adalah bentuk gangguan yang langka dan parah, yang ditandai
dengan timbulnya gejala psikotik sebelum usia 13 tahun. Sayangnya, ada dasar bukti yang sangat sempit
untuk memandu pengobatan di antara pasien ini, yang menunjukkan gejala parah dan menetap yang
resisten terhadap pengobatan antipsikotik lini pertama.
Dua uji coba terkontrol secara acak menetapkan keunggulan antipsikotik tipikal dibandingkan
plasebo di COS, tetapi hanya 1 studi double-blind yang membandingkan kemanjuran dan keamanan 2
antipsikotik, menunjukkan keunggulan clozapine dibandingkan antipsikotik haloperidol tipikal. Temuan
ini melengkapi laporan dari percobaan terbuka yang menunjukkan kemanjuran clozapine pada populasi
pediatrik dan menggemakan temuan pada skizofrenia onset dewasa, dengan sebagian besar (tetapi tidak
semua) meta-analisis menunjukkan bahwa obat tersebut lebih unggul daripada antipsikotik tipikal.
Sayangnya, manfaat terapeutik clozapine disertai dengan efek samping yang parah, seperti
agranulositosis, kejang, dan komplikasi jantung, yang mungkin lebih parah pada anak-anak.
Olanzapine adalah antipsikotik atipikal yang berbagi banyak sifat farmakologis clozapine, dan
metaanalisis dari percobaan pada orang dewasa dengan skizofrenia menunjukkan bahwa itu mungkin
lebih manjur daripada antipsikotik tipikal sementara tidak memiliki potensi diskrasia darah. Ekstrapolasi
dari temuan orang dewasa ini, dikombinasikan dengan data label terbuka yang menunjukkan bahwa
olanzapine memiliki manfaat terapeutik pada anak-anak dengan skizofrenia, telah mengakibatkan
penggunaan olanzapine secara luas di COS. Namun, tidak ada uji coba terkontrol olanzapine pada
populasi anak-anak, dan ada peningkatan kekhawatiran tentang efek samping metabolik yang mungkin
sangat parah pada orang muda.
Dalam satu-satunya perbandingan head-to-head antipsikotik atipikal pada populasi anak, Sikich dan
rekan menemukan olanzapine, risperidone, dan haloperidol sama efektifnya. Meskipun informatif,
penelitian ini termasuk kelompok diagnostik heterogen, sebagian besar menerima obat psikotropika lain,
dan clozapine tidak dimasukkan sebagai antipsikotik pembanding.
Dengan demikian, tidak ada studi pediatrik terkontrol yang secara langsung membandingkan biaya
(efek samping) dan manfaat (kemanjuran klinis) clozapine terhadap olanzapine, masalah yang sangat
penting dalam pengobatan COS refraktori. 23 pasien dengan COS dan psikosis atipikal dari kohort
National Institute of Mental Health (NIMH) menyarankan keunggulan clozapine. Meskipun dalam
penelitian itu clozapine dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam gejala negatif dan positif,
pengalaman klinis kami sangat menyarankan bahwa clozapine sangat berkhasiat dalam memperbaiki
gejala negatif, posisi yang didukung oleh meta-analisis studi orang dewasa.
Anak-anak dengan skizofrenia biasanya memerlukan pengobatan pemeliharaan, dan dengan demikian
data tentang efektivitas jangka panjang dan tolerabilitas antipsikotik sangat penting.
Dengan demikian kami bertujuan untuk membandingkan dan menguji efikasi dan keamanan
olanzapine dan clozapine di antara anak-anak dan remaja dengan COS. Semua subjek dianggap resisten
terhadap setidaknya 2 antipsikotik dan oleh karena itu secara klinis memenuhi syarat untuk pengobatan
dengan clozapine. Kami berhipotesis bahwa clozapine akan lebih unggul dalam kemanjuran keseluruhan,
terutama dalam pengurangan gejala negatif.
 METODE

 SUBJEK
Anak-anak dan remaja berusia 7 hingga 16 tahun direkrut secara nasional. Kriteria inklusi adalah
diagnosis skizofrenia dengan onset pasti gejala sebelum usia 13 tahun. Diagnosis ditentukan
berdasarkan tinjauan catatan medis dan sekolah, wawancara dengan anak dan orang tua, dan
pemberian Jadwal Gangguan Afektif dan Skizofrenia untuk Anak Usia Sekolah. Kriteria inklusi
tambahan adalah IQ lebih besar dari 70, tidak ada riwayat gangguan neurologis atau medis progresif
seperti epilepsi, dan kegagalan untuk menanggapi 2 obat antipsikotik (tipikal atau atipikal) yang
digunakan pada dosis yang memadai (setara dengan klorpromazin> 100 mg) dan untuk durasi yang
memadai. (≥4 minggu kecuali dihentikan karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi).
Kegagalan didefinisikan sebagai respons yang tidak memadai dengan persistensi gejala yang secara
signifikan mengganggu fungsi anak menurut laporan anak, orang tua, medis, dan sekolah atau efek
samping yang tidak dapat ditoleransi. Kriteria eksklusi termasuk nonresponse terhadap percobaan
yang memadai dari clozapine atau olanzapine (percobaan yang memadai untuk obat ini didefinisikan
sebagai 8 minggu olanzapine dengan dosis 20 mg/hari atau clozapine dengan dosis 200 mg/hari).
Protokol telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan di NIMH, dan setiap orang tua dan anak
memberikan persetujuan atau persetujuan.

 PROSEDUR
Saat masuk, semua dosis obat diturunkan selama periode 1-4 minggu. Ini diikuti dengan periode
bebas obat hingga 3 minggu (rata-rata, 2,7 minggu; SD, 1,2 minggu), seperti yang ditoleransi oleh
pasien. Peserta kemudian memasuki uji coba double-blind 8 minggu. Pada malam pertama, anak
diberi olanzapine 5mg atau clozapine 12,5 mg. Dosis clozapine ditingkatkan setiap hari, peningkatan
pertama 12,5 mg dan selanjutnya dalam langkah 25 mg. Ketika dosis clozapine mencapai 150 mg
(biasanya pada hari ke-12), dosis olanzapine ditingkatkan menjadi 10 mg. Ketika dosis clozapine
mencapai 300 mg (biasanya pada minggu ketiga), dosis olanzapine ditingkatkan menjadi 15 mg.
Peningkatan lebih lanjut dipandu oleh penilaian klinis untuk maksimum 20 mg olanzapine dan 900
mg clozapine. Semua obat diberikan dalam bentuk tablet yang identik. Percobaan double-blind
dilakukan di unit rawat inap dengan rasio staf-pasien yang tinggi. Anak-anak menerima hingga 4 jam
sehari pendidikan khusus dan terapi rekreasi dan okupasi di samping asuhan keperawatan. Setelah uji
coba double-blind, pasien ditawari uji coba terbuka dari pengobatan kedua jika tidak ada respons
terhadap pengobatan uji coba. Sebuah 2 tahun, openlabel, tindak lanjut yang tidak disamarkan juga
dilaporkan.

 RANDOMISASI
Alokasi acak menggunakan grafik angka acak dan dilakukan dalam blok 4 (percobaan dihentikan
pada pasien ke-25). Wadah bernomor digunakan untuk mengimplementasikan urutan alokasi acak,
yang disembunyikan sampai penugasan nomor subjek studi. Dinas Pengembangan Kefarmasian
menghasilkan urutan alokasi, sedangkan tim peneliti mendaftarkan peserta dan menugaskan peserta
ke kelompoknya. Peserta dan mereka yang mengelola dan menilai intervensi dan menilai hasil tidak
mengetahui skema pengacakan. Keberhasilan menyilaukan tidak dinilai secara formal.

 UKURAN HASIL
 Ukuran hasil adalah skor pada Clinical Global Impression Severity of Gejala Scale (CGI-S), Skala
Penilaian Gejala Negatif (SANS), Skala Penilaian Gejala Positif, Skala Penilaian Psikiatri Singkat
(BPRS B1-7B, 24 -item versi), dan psikosis Bunney-Hamburg, depresi, mania, dan skala peringkat
kecemasan.
Pengukuran diselesaikan pada saat masuk, seminggu sebelum pengacakan (ketika subjek bebas
antipsikotik), dan kemudian setiap minggu selama percobaan double-blind. Langkah-langkah yang
sama juga diselesaikan pada 2 tahun tindak lanjut. Tiga psikiater (J.W.T., A.S., dan N.G.)
menyelesaikan sebagian besar peringkat, dengan keandalan antar penilai yang diperkirakan
menggunakan koefisien korelasi intrakelas antara 2 pasangan yang berbeda (A.S. dan J.W.T.; N.G.
dan J.W.T.) pada 2 titik waktu yang berbeda. Untuk CGI-S, nilai reliabilitas berkisar antara 0,89
hingga 0,90; untuk SANS, 0,71 hingga 0,83; untuk Skala Penilaian Gejala Positif, 0,78 sampai
dengan 0,84; untuk skala Bunney-Hamburg untuk psikosis, 0,81-0,87; untuk skala Bunney-Hamburg
untuk mania, 0,94-0,89; dan untuk skala Bunney-Hamburg untuk kecemasan, 0,82 hingga 0,89. Skala
Bunney-Hamburg untuk depresi memiliki reliabilitas antar penilai yang rendah antara 0,49 hingga
0,64.

 PERHITUNGAN DAYA
Laporan yang diterbitkan pada studi dari kohort NIMH sebelum 1997 (tanggal protokol)
menunjukkan penurunan rata-rata skor BPRS setelah 6 minggu pengobatan double-blind dengan 31 U
clozapine (SD, 13 U; n = 10) dan untuk label terbuka pengobatan dengan 5 U olanzapine (SD, 18 U;
n=8). Ini memberikan ukuran efek perlakuan diferensial 1,7. Analisis lebih lanjut yang tidak
dipublikasikan membandingkan pasien NIMH hingga tahun 1998 dalam uji coba terbuka clozapine
(N = 19) dan olanzapine (N = 9) menemukan ukuran efek diferensial yang sama besar berikut yang
mendukung clozapine: 1,47 untuk BPRS, 1,3 untuk Skala untuk Penilaian Gejala Positif, dan 1.0
untuk SANS (J.L.R., A.S., N.G., dan D.G., data tidak dipublikasikan, Mei 2005). Penelitian ini
didukung untuk mendeteksi perbedaan ukuran efek pengobatan 1,2 dengan kekuatan 80% dan 0,05
(dengan 12 pasien di setiap sayap pengobatan).

 KEAMANAN
Semua efek samping yang diamati atau sukarela dikumpulkan setiap minggu oleh dokter yang buta
terhadap status pengobatan menggunakan Skala Gejala Emergen Pengobatan Subjektif. Efek samping
ekstrapiramidal dan gerakan abnormal lainnya dicatat menggunakan Skala Gerakan Involunter
Abnormal dan Skala Simpson Angus. Jumlah sel darah lengkap dengan diferensial diukur sebelum
memulai rejimen pengobatan buta dan mingguan selama percobaan. Elektroensefalografi,
elektrokardiografi, tes fungsi hati, dan pengukuran kadar elektrolit dilakukan sebelum memulai
rejimen obat dan diulang selama minggu keenam pemberian obat buta atau sesuai indikasi klinis.
Indeks massa tubuh dihitung segera sebelum masuk studi dan selesai. Parameter jantung termasuk
perkembangan hipertensi (didefinisikan sebagai 3 pembacaan di atas persentil 95% untuk tekanan
darah sistolik atau diastolik untuk kelompok persentil usia dan tinggi yang sama) dan takikardia
(ringan didefinisikan sebagai> 100 dan sedang sebagai> 120 denyut / menit pada 3 bacaan).
Pada tindak lanjut 2 tahun, peringkat klinis diulang, dan efek samping lebih lanjut dicatat.

 ANALISIS
Untuk studi double-blind, ukuran kemanjuran dalam setiap pengobatan obat dianalisis berdasarkan
niat-untuk-mengobati, meneruskan pengamatan terakhir untuk setiap pasien yang tidak
menyelesaikan fase double-blind 8 minggu. Uji t berpasangan diterapkan pada pengukuran hasil awal
dan titik akhir dalam setiap kelompok perlakuan untuk menentukan kemanjuran setiap obat. Skor
gejala dari status saat masuk sebelum pelepasan obat antipsikotik (masuk) dan setelah penghapusan
semua antipsikotik (bebas antipsikotik) keduanya digunakan sebagai baseline. Ukuran efek
ditentukan oleh statistik Cohen d, yang dihitung untuk setiap kelompok dengan membagi skor
perubahan rata-rata dengan standar deviasi skor perubahan. Skor perubahan mentah dan skor
perubahan yang disesuaikan dengan nilai dasar diberikan.
Kemanjuran komparatif clozapine dan olanzapine diperkirakan menggunakan pendekatan analitik
berikut:
1. Analisis kovarians untuk menentukan perubahan dari waktu ke waktu dengan kedua set skor
dasar sebagai kovariat.
2. Regresi efek campuran, yang mencakup pemodelan efek acak dalam ketergantungan orang dan
efek tetap dari kelompok perlakuan, waktu (diperlakukan sebagai variabel kontinu dalam
beberapa minggu dari awal), dan interaksi kelompok_waktu. Dalam pendekatan analitik ini,
keparahan awal diperkirakan pada intersep (awal minggu = 0), dan perbedaan dalam tingkat
perubahan gejala diperkirakan oleh interaksi pengobatan_waktu.

Untuk memungkinkan perbandingan dengan penelitian sebelumnya, respons kategoris penuh

didefinisikan sebagai (1) penurunan 20% dalam skor BPRS (versi 24 item) dan (2) skor CGI-S pada
akhir uji coba kurang dari 3 atau skor total BPRS pasca perawatan 35 atau kurang, mirip dengan
kriteria yang diajukan untuk penelitian orang dewasa. Pasien yang hanya memenuhi kondisi pertama
diberi label sebagai responden parsial.
Kami melakukan Wilcoxon matched-pairs signed rank test pada penilaian pada akhir percobaan
double-blind dan pada follow-up 2 tahun untuk menilai perubahan signifikan dalam status klinis.

Gambar 1. Diagram alir pasien.

 HASIL

 KARAKTERISTIK PASIEN
Diagram aliran pasien pada Gambar 1 menunjukkan bahwa hanya 1 pasien, yang termasuk dalam
kelompok olanzapine, gagal menyelesaikan uji coba, karena kondisi mental yang memburuk dengan
cepat. Kelompok-kelompok tersebut tidak berbeda secara demografis atau pada sebagian besar
variabel klinis, dengan pengecualian lebih banyak gangguan kecemasan (terutama gangguan obsesif-
kompulsif) pada pasien yang diacak untuk clozapine (Tabel 1). Semua subjek memiliki riwayat
paparan antipsikotik multipel, sesuai dengan lamanya gejala sebelum masuk studi NIMH. Ada
riwayat klinis yang cukup untuk menetapkan kegagalan untuk menanggapi 2 antipsikotik (diberikan
pada dosis yang memadai untuk setidaknya 4 minggu) pada 18 pasien, dan 3 atau lebih antipsikotik
pada 7 pasien. Paparan sebelumnya terhadap olanzapine dan clozapine sama-sama sering terjadi pada
kedua kelompok, meskipun durasi dan/atau dosis pengobatan dengan obat ini tidak memenuhi kriteria
kami untuk percobaan pengobatan yang memadai.

 DOSIS OBAT SELAMA UJI COBA DOUBLE-BLIND

Dosis akhir rata-rata keseluruhan clozapine adalah 327 mg (SD, 113 mg; kisaran, 150-500 mg),
dengan konsentrasi plasma rata-rata clozapine pada penyelesaian studi 715 ng/mL (SD, 405 ng/mL)
dan norclozapine dari 350 ng/mL (SD, 185 ng/mL). Satu pasien yang menerima olanzapine dosis 5
mg mengundurkan diri dari uji coba pada minggu 2. Dari 12 pasien yang tersisa di sayap olanzapine,
10 menyelesaikan uji coba dengan dosis 20 mg/hari, dan 2 dengan dosis 15 mg/hari. d (dosis rata-
rata, 19,1 mg/hari). Untuk semua 13 pasien yang awalnya diacak untuk olanzapine, dosis rata-rata
akhir adalah 18,1 mg/hari (SD, 4,3 mg/hari).

Tabel 1. Rincian Demografis dan Klinis Pasien*

Singkatan: ADHD, attention-deficit/hyperactivity disorder; CD, conduct disorder; GAD, generalized anxiety
disorder; OCD, obsessive-compulsive disorder; ODD, opposition defiant disorder; SES, socioeconomic status.
*Kecuali dinyatakan lain, data dinyatakan sebagai mean (SD).

 OBAT TAMBAHAN
 Dua anak dalam kelompok olanzapine terus menerima natrium valproat (satu untuk kejang parsial
yang sudah ada sebelumnya dan yang lainnya untuk stabilisasi suasana hati) dan 1 terus menerima
clomipramine hidroklorida selama percobaan. Satu anak dalam kelompok clozapine terus menerima
guanfacine hydrochloride untuk gangguan attention-deficit/hiperaktivitas. Untuk agitasi akut, anak-
anak menerima dosis lorazepam (2 pada kelompok clozapine dan 3 pada kelompok olanzapine
[Fisher exact test, P>.99]) atau diphenhydramine hydrochloride (4 pada kelompok clozapine dan 6
pada kelompok olanzapine [Fisher exact uji, P=.69]). Pada hari penilaian awal bebas antipsikotik, 4
pasien (33%) pada kelompok clozapine dan 3 (23%) pada kelompok olanzapine menerima obat
penenang (Fisher exact test, P=0,67).

 MANFAAT OBAT
 Dalam Pengobatan
Clozapine dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam ukuran hasil, terlepas dari dasar
yang digunakan (Tabel 2). Sebaliknya, olanzapine dikaitkan dengan peningkatan hanya dari
pengobatan bebas dan bukan pengukuran awal masuk (Tabel 3).

 Efek Diferensial
Perubahan skor gejala secara konsisten lebih besar untuk clozapine dan terkait dengan ukuran
efek pengobatan diferensial sedang hingga besar (Tabel 4). Namun, kemanjuran diferensial
mencapai signifikansi untuk skor SANS relatif terhadap baseline bebas antipsikotik (P = 0,04),
dengan kecenderungan peningkatan dari baseline penerimaan (P = 0,08). Evolusi efek perlakuan
diferensial besar ini selama percobaan diilustrasikan pada Gambar 2.
Dalam analisis korelasional eksplorasi, perubahan skor SANS tidak berkorelasi dengan
perubahan peringkat Bunney-Hamburg dari keseluruhan gejala depresi (Pearson r=0,22 [P=.29])
atau skor efek samping ekstrapiramidal (untuk Skala Gerakan Involunter Abnormal, r= 0.21
[P=.3]; untuk Skala Simpson Angus, r=0.01 [P=.96]).
Dalam penilaian perubahan skor CGI-S dan SANS dari waktu ke waktu, model efek
campuran menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok di lereng lintasan perubahan
gejala, dengan clozapine menunjukkan peningkatan yang lebih cepat (untuk CGI-S mulai dari
baseline masuk, t=2.1 [P=.04], dan mulai dari baseline bebas antipsikotik, t=2.3 [P=.03]; untuk
SANS, mulai dari baseline masuk, t=3.1 [P=.003] , dan dari baseline bebas antipsikotik, t=2,7
[P=.006]). Tidak ada perbedaan kelompok yang signifikan lainnya dalam perubahan dari waktu
ke waktu di semua hasil lainnya (semua, P>.1).

Tabel 2. Data Khasiat Clozapine

Singkatan: BPRS-24, Brief Psychiatric Rating Scale, B1-7B, 24-item version; CGI-S, Clinical Global
Impression Severity of Symptoms Scale; CI, confidence interval; SANS, Schedule for the Assessment of
Negative Symptoms; SAPS, Schedule for the Assessment of Positive Symptoms .

Tabel 3. Data Khasiat Olanzapine

Abbreviations: BPRS-24, Brief Psychiatric Rating Scale, B1-7B, 24-item version; CGI-S, Clinical Global
Impression Severity of Symptoms Scale; CI, confidence interval; SANS, Schedule for the Assessment of
Negative Symptoms; SAPS, Schedule for the Assessment of Positive Symptoms.

Tabel 4. Khasiat Diferensial

Singkatan: BPRS-24, Brief Psychiatric Rating Scale, B1-7B, 24-item version; CGI-S, Clinical Global
Impression Severity of Symptoms Scale; SANS, Schedule for the Assessment of Negative Symptoms;
SAPS, Schedule for the Assessment of Positive Symptoms.
*Dihitung dengan cara analisis kovarians.

Tingkat respon kategoris dari awal masuk menunjukkan bahwa 1 pasien dalam kelompok
olanzapine dan tidak ada dalam kelompok clozapine menunjukkan respon penuh menggunakan
kriteria definisi kategoris, dan 4 di clozapine dan 2 di kelompok olanzapine memenuhi kriteria
untuk respon parsial. Proporsi nonresponder tidak berbeda secara signifikan: 10 nonresponder
(77%) di sayap olanzapine dibandingkan dengan 8 nonresponder (67%) di sayap clozapine
(Fisher exact test, P=0,67). Menggunakan baseline bebas antipsikotik, tingkat nonresponder
kategoris juga serupa pada kedua kelompok, yaitu, 5 (42%) pada kelompok clozapine dan 4
(31%) pada kelompok olanzapine (Fisher exact test, P=0,69). Memburuknya gejala, tercermin
 dalam penurunan skor CGI-S, tercatat pada 2 pasien dalam kelompok olanzapine dan tidak ada
pada kelompok clozapine (tes Fisher, P = 0,48).

Gambar 2. Perubahan mingguan dalam skor Skala Penilaian Gejala Negatif (SANS), menggambarkan
penurunan yang lebih besar pada kelompok clozapine. Antipsikotik bebas menunjukkan skor dasar setelah
penghentian semua terapi antipsikotik.

 KEAMANAN OBAT
Secara keseluruhan, ada peningkatan proporsi efek samping dan gejala yang muncul dari pengobatan
pada kelompok pengobatan clozapine (pasien yang diobati dengan clozapine melaporkan total 55 efek
samping dari maksimum 386; pasien yang diobati dengan olanzapine melaporkan 28 dari maksimum
418; perbedaan antar kelompok , Xᵃ=12.4 [P<.001];Tabel tambahan 1 tersedia di
http://intramural.nimh.nih.gov/chp/cos/shaw2006supplementarytable.html menunjukkan rincian efek
samping individu yang dilaporkan setidaknya 1 kali). Efek samping yang terjadi selama lebih dari 2
minggu dan tidak ada pada awal ditunjukkan pada Tabel 5. Clozapine dikaitkan dengan lebih banyak
hipertensi dan takikardia terlentang secara signifikan dan peningkatan yang hampir signifikan (P=.06)
pada enuresis berkelanjutan.
Anomali elektrokardiografi tercatat pada 2 pasien di sayap clozapine (perataan gelombang T
nonspesifik dengan repolarisasi awal pada 1 pasien dan perubahan gelombang ST nonspesifik pada
pasien lainnya). Di sayap olanzapine, 1 pasien memiliki beberapa kompleks prematur atrium.
Konsultasi kardiologi menilai semuanya layak untuk dilanjutkan. Tidak ada anak yang mengalami
kejang atau mengembangkan aktivitas epileptiform yang pasti pada temuan elektroensefalografik
selama percobaan, meskipun perubahan yang konsisten dengan efek pengobatan umum terjadi.
Kedua kelompok menunjukkan peningkatan berat dan indeks massa tubuh yang serupa selama
percobaan double-blind. Satu pasien mengalami hipertrigliseridemia selama pengobatan dengan
clozapine (kadar trigliserida puasa, 469 mg/dL [5,3 mmol/L]) dan hiperkolesterolemia sedang (kadar
kolesterol puasa, 263 mg/dL [6,8 mmol/L]) yang memerlukan pengobatan. Satu pasien yang
hiperprolaktinemia pada awal (dan telah diobati dengan haloperidol) menunjukkan penurunan kadar
prolaktin selama pengobatan dengan clozapine selama percobaan, tetapi tetap amenore. Kedua
 kelompok menunjukkan sedikit gejala ekstrapiramidal, dan tidak ada perbedaan pengobatan yang
signifikan dalam perubahan keseluruhan.
Dua pasien dalam kelompok clozapine mengalami penurunan sementara (<1 minggu) jumlah
neutrofil absolut di bawah 1500 sel/μL (dalam kedua kasus, jumlah total sel darah putih tetap >3500
sel/μL). Satu pasien dalam kelompok olanzapine mengalami penurunan sementara yang serupa dalam
jumlah neutrofil absolut menjadi 1340 sel/μL. Dalam kasus tidak ada jumlah sel darah putih turun di
bawah 2000 sel/μL atau jumlah neutrofil absolut di bawah 1000 sel/μL. Tidak ada kasus gangguan tes
fungsi hati yang signifikan secara klinis.

Tabel 5. Pengobatan-Emergent Adverse Effects Selama Percobaan Double-Blind

Singkatan: AIMS, Abnormal Involuntary Movements Scale; BMI, body mass index (calculated as weight in
kilograms divided by the square of height in meters).

 TINDAK LANJUT 2 TAHUN

Data tersedia untuk 18 dari 20 subjek yang telah menyelesaikan uji coba setidaknya 2 tahun sebelum
penghentiannya (Juni 2005). Dari 10 subjek awalnya diacak untuk olanzapine yang data tindak lanjut
diperoleh, 2 terus menerima obat pada 2 tahun tindak lanjut. Salah satu dari 2 pasien yang menerima
olanzapine menunjukkan peningkatan yang nyata selama masa tindak lanjut, tercermin dari
peningkatan pada semua ukuran hasil (misalnya, skor BPRS turun dari 81 menjadi 37). Pasien lain
menunjukkan beberapa perbaikan berkelanjutan saat menerima obat, dengan sedikit perubahan dalam
ukuran hasil.
Pengobatan diubah menjadi clozapine di semua orang lain karena resistensi pengobatan (n = 8),
biasanya segera setelah fase double-blind telah berakhir. Meskipun ada variasi yang cukup besar
dalam hasil, kelompok ini menunjukkan bukti keseluruhan perbaikan saat menerima clozapine label
terbuka, terutama pada gejala positif (Tabel 6).
Pasien awalnya diacak untuk clozapine yang terus menerima obat tidak menunjukkan perubahan
yang signifikan dalam status klinis dari akhir percobaan untuk 2 tahun tindak lanjut. Satu pasien
menghentikan pengobatan dengan clozapine karena kenaikan berat badan yang ekstrim; pengobatan
dengan aripiprazole dan risperidone disertai dengan penurunan kondisi mental yang cepat.
Selama masa tindak lanjut di antara pasien yang menerima clozapine, 1 mengalami kejang dan
memerlukan pengobatan dengan antikonvulsan, dan 6 mengalami hiperkolesterolemia dan/atau
hipertrigliseridemia.
Tabel 6. Peringkat pada Akhir Uji Coba Double-Blind dan Skor Perubahan pada Tindak
Lanjut 2 Tahun*

Singkatan: BPRS-24, Brief Psychiatric Rating Scale, B1-7B, 24-item version; CGI-S, Clinical Global
Impression Severity of Symptoms Scale; IQR, interquartile range; Min-Max, minimum-maximum values;
SANS, Schedule for the Assessment of Negative Symptoms; SAPS, Schedule for the Assessment of Positive
Symptoms.
*Peringkat diberikan untuk pasien yang awalnya diacak untuk clozapine yang terus menerima obat pada tindak
lanjut (n = 7) dan untuk mereka yang awalnya diacak untuk olanzapine yang dialihkan ke clozapine label
terbuka selama periode tindak lanjut (n = 8 ).
Perbedaan antara centile ke-75 dan ke-25.
 KOMENTAR

Kami menyajikan apa yang kami yakini sebagai uji coba acak, double-blind pertama di antara anak-
anak dan remaja dengan COS yang membandingkan agen atipikal olanzapine yang banyak digunakan
dengan clozapine, antipsikotik standar emas dalam pengobatan skizofrenia. Mempertimbangkan pertama
perbedaan pengobatan pada titik akhir percobaan, clozapine dikaitkan dengan peningkatan yang lebih
besar dalam semua ukuran hasil dan ukuran efek diferensial besar. Namun, mengingat sejumlah kecil
subjek dalam penelitian ini, ini mencapai signifikansi statistik hanya untuk perbaikan gejala negatif dan
hanya ketika status bebas obat digunakan sebagai dasar. Ketika lintasan perubahan gejala dibandingkan,
clozapine dikaitkan dengan peningkatan yang lebih cepat dalam skor CGI-S dan gejala negatif.
Karena penelitian kami diberdayakan untuk mendeteksi hanya efek besar, efek pengobatan diferensial
yang lebih kecil tetapi mungkin bermakna secara klinis pada status klinis keseluruhan tidak terdeteksi.
Berdasarkan hasil skor CGI-S pada akhir percobaan, kami menghitung bahwa inklusi 19 subjek lagi
diperlukan untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan (dengan kekuatan 80% dan 0,05). Melakukan uji
coba sebesar ini di antara populasi langka ini penuh dengan kesulitan praktis, dan ada masalah etika yang
terkait dengan melanjutkan uji coba setelah bukti muncul dari efek pengobatan yang berbeda.
Clozapine dikaitkan dengan tingkat perbaikan gejala negatif yang lebih cepat, menghasilkan
perbedaan yang signifikan pada titik akhir percobaan. Kurangnya korelasi antara perubahan gejala
ekstrapiramidal atau suasana hati menunjukkan bahwa perbaikan ini bukan sekadar epifenomenon,
meskipun kehati-hatian diperlukan dalam interpretasi mengingat ukuran sampel yang kecil.
Dasar farmakologis dari efek diferensial ini kita temukan pada anak-anak dan remaja dengan
skizofrenia tidak jelas tetapi mungkin berhubungan dengan perbedaan dalam afinitas relatif clozapine dan
olanzapine untuk reseptor serotonin dan dopamin, atau perbedaan dalam tingkat disosiasi dari reseptor
dopamin D2. Selain itu, metabolit utama clozapine, N-methylclozapine, memiliki aksi agonis unik pada
reseptor muscarinicM1 yang mungkin secara masuk akal meningkatkan kinerja kognitif dan dengan
demikian meningkatkan gejala negatif. Namun, meskipun rasio N-methylclozapine terhadap clozapine
berkorelasi dengan dan memprediksi perbaikan klinis lebih baik daripada tingkat clozapine saja, kami
menemukan di antara 35 pasien dari kohort COS kami bahwa peningkatan gejala positif daripada negatif
paling baik diprediksi oleh rasio ini.

 PERTIMBANGAN DESAIN
Ada beberapa fitur desain yang memerlukan komentar. Pertama, kami tidak menyertakan sayap
plasebo, yang membuat perubahan dalam setiap sayap pengobatan sulit untuk ditafsirkan. Namun,
mengingat demonstrasi sebelumnya tentang keunggulan antipsikotik dibandingkan plasebo pada
anak-anak dengan skizofrenia, kami percaya bahwa tidak etis untuk memasukkan sayap plasebo pada
populasi pediatrik yang sakit parah dan sulit diobati ini. Kedua, tingkat peningkatan dosis berbeda
antara 2 kelompok, dengan peningkatan yang lebih cepat pada kelompok olanzapine, mendukung
obat ini. Ketiga, meskipun penelitian ini dirancang untuk memasukkan dosis fleksibel yang dipandu
oleh penilaian klinis, dosis awal mengikuti pedoman peresepan saat ini untuk kedua obat dan sejalan
dengan praktik klinis. Dosis akhir clozapine yang dicapai menghasilkan tingkat rata-rata clozapine
dan norclozapine dalam darah yang jauh lebih besar daripada ambang batas yang disarankan untuk
respons optimal terhadap clozapine dan yang mungkin berkontribusi pada respons yang
menguntungkan. Demikian pula, rata-rata dosis akhir olanzapine 18 mg berada pada kisaran atas dari
dosis yang dianjurkan. Kami juga mengikuti praktik saat ini untuk tidak meningkatkan dosis
 olanzapine di atas 20 mg; untuk melakukannya meningkatkan tingkat efek samping tanpa kemanjuran
klinis yang unggul. Durasi penelitian 8 minggu dapat dikritik karena 1 penelitian menemukan bahwa,
meskipun clozapine memiliki efek signifikan pada gejala negatif pada 8 minggu, efek signifikan
serupa untuk olanzapine tidak terdeteksi sampai 14 minggu. Meskipun upaya telah dilakukan untuk
mempertahankan kebutaan, keberhasilannya tidak dinilai secara formal, dan perbedaan dalam tingkat
dan profil efek samping mungkin sebagian membutakan penelitian dan menimbulkan bias.
Kami memasukkan data dari 2 titik dasar. Saat masuk, pasien menerima berbagai antipsikotik
yang mungkin dianggap mewakili pengobatan terbaik sebelumnya. Perubahan dari baseline ini
dengan demikian memberikan indikasi manfaat kehidupan nyata dari partisipasi dalam uji coba atas
rejimen pengobatan sebelumnya. Sebaliknya, dasar bebas antipsikotik memungkinkan perbandingan
antara sayap pengobatan dalam studi double-blind dibuat dari titik awal farmakologis yang seragam.
Obat-obatan tambahan disimpan seminimal mungkin dan ada tingkat putus sekolah yang sangat
rendah. Pengaturan rawat inap memungkinkan pemantauan ketat terhadap efek samping dan
kepercayaan yang cukup besar pada peringkat klinis. Kebalikan dari kekuatan ini adalah bahwa
mereka dapat membatasi generalisasi hasil untuk pengaturan klinis lainnya. Dengan demikian,
demonstrasi kemanjuran terapeutik clozapine yang unggul ini memerlukan demonstrasi efektivitas
terapeutik yang serupa.

 KEAMANAN
Clozapine dikaitkan dengan efek samping dan gejala yang lebih umum, dengan peningkatan yang
signifikan dalam pengobatan enuresis nokturnal yang muncul, takikardia, dan hipertensi. Peningkatan
kadar prolaktin secara signifikan lebih besar saat menerima olanzapine dibandingkan dengan
clozapine pada kelompok ini telah dilaporkan di tempat lain, meskipun pada fase double-blind tidak
ada pasien yang menunjukkan gejala. Pertambahan berat badan ditandai pada 4 kg selama 8 minggu
pada kedua kelompok.

 TINDAK LANJUT 2 TAHUN

Tindak lanjut pada 2 tahun diuntungkan dari tingkat gesekan yang rendah, dengan penilaian 90% dari
mereka yang memenuhi syarat. Hampir semua pasien menerima clozapine, terlepas dari obat yang
diminum selama fase double-blind. Pasien yang awalnya diacak untuk clozapine dan terus menerima
obat bervariasi dalam hasil klinis pada 2 tahun, tetapi pola keseluruhan adalah perbaikan
berkelanjutan. Pasien awalnya diacak untuk olanzapine yang beralih ke clozapine menunjukkan pola
yang lebih jelas untuk perbaikan di akhir (mencerminkan skor gejala umumnya lebih tinggi pada
kelompok olanzapine pada akhir percobaan double-blind). Efektivitas terapi Clozapine seimbang
terhadap akumulasi efek samping dari waktu ke waktu, terutama anomali lipid (n=6) dan kejang
(n=1).

 HUBUNGAN DENGAN STUDI PERAWATAN LAINNYA

Tiga perbandingan head-to-head olanzapine dan clozapine pada pasien dewasa tidak menemukan
perbedaan yang signifikan. Namun, uji coba ini berbeda dari kami dalam beberapa hal, paling tidak di
antaranya adalah penggunaannya pada pasien dengan onset skizofrenia dewasa daripada masa kanak-
kanak. Selain itu, dosis clozapine dan olanzapine yang sebanding mungkin belum tercapai. Dalam 2
penelitian orang dewasa, dosis modal akhir clozapine 216 mg dan 303 mg secara substansial lebih
rendah daripada dosis yang dicapai dalam penelitian kami, terutama ketika perbedaan berat badan
dipertimbangkan. Studi orang dewasa, bagaimanapun, mencapai dosis modal olanzapine yang tinggi
(sekitar 20 mg), dan dengan demikian mungkin bahwa dalam studi orang dewasa ini dosis clozapine
relatif rendah dan suboptimal, yang mungkin telah mengaburkan beberapa efek menguntungkannya
pada gejala negatif. Sebuah penelitian dewasa ketiga yang menggunakan dosis modal olanzapine
yang sedikit lebih rendah (11 mg) dan dosis modal yang lebih tinggi dari clozapine (526 mg)
menemukan bahwa clozapine menghasilkan perbaikan gejala negatif lebih awal pada minggu ke-8,
tetapi tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara pengobatan pada minggu ke-8. atau 14
minggu.
Tingkat respon kategoris dalam penelitian ini bervariasi sesuai dengan dasar yang digunakan
tetapi tidak berbeda antara kelompok perlakuan. Tidak mengherankan, untuk populasi refrakter
pengobatan kami, tingkatnya lebih rendah daripada tingkat respons kategoris yang terlihat pada anak-
anak psikotik yang naif pengobatan.
Studi ini dapat ditempatkan dalam konteks perbandingan pengobatan doubleblind lainnya pada
pasien dengan COS.Perbandingan plasebo dengan antipsikotik tipikal mengungkapkan ukuran efek
sedang hingga besar dalam proporsi berbeda dari pasien yang menunjukkan respons kategoris (ukuran
efek plasebo vs haloperidol, 0,83; plasebo vs ukuran efek loxapine, 0,53). Pada gilirannya, ada
keuntungan sedang hingga besar untuk clozapine dibandingkan antipsikotik tipikal dalam respons
kategoris (ukuran efek clozapine vs haloperidol, 0,45). Dalam pengukuran terus menerus dari gejala
negatif (SANS), clozapine dikaitkan dengan ukuran efek yang lebih besar daripada haloperidol tipikal
(ukuran efek diferensial, 0,65) dan olanzapine atipikal (ukuran efek, 0,70). Pola ukuran efek
diferensial ini adalah bentuk berlebihan dari peningkatan efek pengobatan yang terlihat dalam meta-
analisis literatur dewasa, ketika seseorang bergerak dari antipsikotik tipikal ke atipikal dan akhirnya
ke clozapine.

KESIMPULAN

This first, to our knowledge, double-blind comparison of 2 widely used atypical antipsychotics in
children and adolescents showed clozapine to have a more even profile of clinical improvement and a
unique, predicted superiority in ameliorating negative symptoms. A 2-year follow- up of patients on
clozapine demonstrated sustained clinical improvement balanced by a profile of serious metabolic
and neurological adverse effects. Despite its limitations, the study provides controlled data supporting
clozapine’s use in treatment-resistant COS.