JOURNAL READING

Olanzapine intramuskular versus haloperidol intramuskular plus

lorazepam untuk pengobatan skizofrenia akut dengan agitasi: Uji
coba label terbuka dan terkontrol secara acak

Disusun oleh:

Afifah Faizah Dinillah

1102015009

Pembimbing:

Dr. Olga Leodirista, Sp. KJ

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN JIWA

RSUD KABUPATEN BEKASI

PERIODE 11 NOVEMBER 2019 – 14 DESEMBER 2019

 Olanzapine intramuskular versus haloperidol intramuskular plus
lorazepam untuk pengobatan skizofrenia akut dengan agitasi: Uji
coba label terbuka dan terkontrol secara acak

Abstrak
Latar Belakang: Untuk membandingkan kemanjuran dan profil keamanan antara
olanzapine intramuskular (IM) dan IM haloperidol plus IM lorazepam pada pasien
skizofrenia akut dengan agitasi sedang hingga berat.
Metode: Ini adalah studi prospektif, acak, label terbuka. Pasien yang sangat gelisah
dengan skizofrenia atau gangguan schizoafektif (n Z 67) secara acak menerima 10 mg
olanzapine IM (n Z 37) atau 5 mg IM haloperidol ditambah 2 mg lorazepam IM (n Z
30). Agitasi diukur dengan Skala Excited Komponen Sensor Positif dan Negatif
(PANSS-EC) dan Skala Evaluasi AgitationeCalmness (ACES) selama 2 jam pertama
dan pada 24 jam setelah injeksi pertama. Keamanan dinilai menggunakan Skala
Simpsone Angus dan Barnes Akathisia Skala Penilaian dan dengan mencatat kejadian
buruk pada 24 jam setelah injeksi pertama. Skala Klinis Global Impression-Severity
juga dinilai.
Hasil: Skor PANSS-EC menurun secara signifikan pada 2 jam setelah injeksi pertama
pada kedua kelompok (olanzapine: —10.2, p <0.001; haloperidol þ lorazepam: —9.9,
p <0.001). Haloperidol plus lorazepam tidak kalah dengan olanzapine dalam
mengurangi agitasi pada 2 jam. Tidak ada perbedaan signifikan dalam skor PANSS-
EC atau ACES antara kedua kelompok dalam waktu 2 jam setelah injeksi pertama.
Frekuensi efek samping dan perubahan dalam skor Global Impression-Severity
Global, Skala SimpsoneAngus, dan skor Skala Penilaian Barnes Akathisia dari awal
hingga 24 jam tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok.
Kesimpulan: Temuan menunjukkan bahwa IM haloperidol (5 mg) ditambah
lorazepam (2 mg) tidak lebih rendah daripada IM olanzapine (10 mg) dalam
pengobatan pasien skizofrenia akut dengan agitasi akut hingga agitasi parah.

PENDAHULUAN
Skizofrenia merupakan gangguan yang kompleks. Agitasi akut pada skizofrenia dapat
disertai dengan perilaku merusak dan kekersan. Terapi penenang yang paling cepat

1
dan umum digunakan yaitu haloperidol dan lorazepam. Pemberian terapi kombinasi
awalnya bertujuan untuk meminimalisir efek ekstrapiramidal dan meminimalkan
kebutuhan dosis tambahan dari dosis haloperidol. Dari beberapa data randomized
controlled trial menunjukkan IM Olanzapin lebih efektif dan aman dalam mengatasi
agitasi akut pada skizofrenia, bipolar episode mania dan demensia. Pada penanganan
agitasi, IM Olanzapin dilaporkan memiliki efek yang sama dengan IM Haloperidol,
lebih baik daripada IM Lorazepam pada bipolar episode mania dan sebanding dengan
IM Lorazepam pada demensia. IM Olanzapin terbukti lebih sedikit memberikan efek
gangguan gerak dibandingkan dengan monotherapy IM Haloperidol. Berdasarkan
data saat ini, consensus ahli telah mendukung penggunaan Antipsikotik Generasi-II
(Olanzapin) atau kombinasi dari benzodiazepine dan Antipsikotik Generasi I sebagai
terapi perilaku pasien skizofrenia. Berdasarkan studi randomized controed trial
terdahulu, IM Olanzapin banyak diproduksi oleh perusahaan farmasi dan hanya
dibandingkan efeknya dengan IM Haloperidol, meskipun beberapa pasien diterapi
dengan kombinasi IM Haloperidol dan Lorazepam pada praktik klinik. Oleh sebab itu,
untuk menetukan terapi yang paling tepat dibutuhkan penelitian mengenai
perbandingan IM Olanzapin dan kombinasi IM Haloperidol dan Lorazepam pada
skizofrenia dengan gitasi. Penderita skizofrenia pada studi randomized terdahulu
dengan agitasi derajat sedang sampai berat dinilai berdasarkan Baseline Positive And
Negative Syndrome Scale Exited Component (PANSS-EC).

METODE
Sumber Data
Penelitian ini bersifat prospective, randomized, parallel trial comparing IM Olanzapin
dan IM Haloperidol plus Lorazepam pada tiga unit rawat inap psikiatrik di National
Taiwan University Hospital (NTUH) dan Yun-Lin Branch Hospital, Yu Li Psychiatric
Hospital) dalam periode terapi 24 jam. Peneitian berlangsung dari September 2006
sampai Februari 2009.
Pasien
Pasien berusia 18-65 tahun dan telah didiagnosis sebagai gangguan skizofrenia atau
skizoafektif. Seluruh pasien yang berpartisipasi harus menandatangani informed
consent. Kriteria inklusi meliputi : 1). Skore total PANSS-EC > 14 (maksimal 35), 2).
Skore point dari setiap PANSS-EC >4 (maksimal 7), 3). Agitasi akut untuk indikasi
terapi antipsikotik parenteral.
2
Randamization dan alokasi
Penetapan terapi berdasarkan randomized yang dilakukan sebelum penelitian.
Prosedur
Penelitian ini terdiri dari phase screening dan phase terapi dalam 24 jam. Berdasarkan
screening dan memenuhi kriteria inklusi dan eklusi, pasien akan dialokasikan secara
acak ke dalam terapi IM Olanzapin atau IM Haloperidol plus Lorazepam. Dosis yang
digunakan untuk IM Haloperidol plus Lorazepam merujuk pada praktik klinis
sedangkan dosis IM Olanzapin merujuk pada literatur. Pasien akan diinjeksi sebanyak
3 kali seama periode 24 jam. İnjeksi kedua dilakukan 2 jam setelah injeksi pertama
dan injeksi ketiga 4 jam setelah injeksi kedua. Penguji mengetahui jenis terapi yang
diberikan untuk menghindari bias.
Penilaian Keefektifan
Pasien akan dinilai oleh penguji saat screening dan pada 15 menit, 30 menit, 60 menit,
120 menit setelah injeksi pertama. Penilaian keefektifan didasarkan pada nilai
PANSS-EC mencakup item-item ketegangan, tidak kooperatif, permusuhan, kontrol
impuls yang buruk, dan eksitasi. Skor setiap item berkisar dari 1 (normal) hingga 7
(paling parah), dengan total skor total mulai dari 5 hingga 35. Agitasi selanjutnya
dinilai oleh Skala Evaluasi Agitasi (ACES) (Hak cipta 1998), skala item tunggal yang
dikembangkan oleh Eli Lilly and Company, di mana 1 Z ditandai agitasi; 2 Z agitasi
sedang; 3 Z agitasi ringan; 4 Z normal; 5 Z ketenangan ringan; 6 Z ketenangan
moderat; 7 Z ditandai ketenangan; 8 Z tidur nyenyak; dan 9 Z tidak dapat
dibangkitkan. Skala Clinical Global Impression- Severity27 (CGI-S) digunakan untuk
menilai kondisi kejiwaan umum. Untuk setiap pasien, penilai yang sama melakukan
penilaian selama penelitian.
Peniaian Keamanan
Selama terapi 24 jam keamanan dinilai dari uji klinis, laporan kejadian buruk, dan
memenuhi Simpson Angus Scale (SAS) dan Barnes Akathisia Rating Scale.
Analisis Statistikal
Karakteristik demografik dan parameter kinikal awal dibandingkan dengan perlakuan
kelompok mengguanakan t test untuk variable kontinu dan chi square test untuk
variable kategorikal.

3
HASIL
Karakteristik dan Parameter Klinikal Awal
Pasien keseluruhan berjumlah 294. Agitasi pada pasien dari tingkat sedang sampai
berat. Tidak ada kriteria yang signifikan seperti sex, usia, onset awal, lamanya episode
atau skore PANSS-EC.

Keefektifan
Skore PANSS-EC menurun secara signifikan pada 2 jam pertama setelah injeksi
pertama (Olanzapin : -10.2 ± 6.5, t=9.750, p<0.001 ; Haloperidol+Lorazepam : -9.9 ±
5.6, t=9.900, p<0.001).
Perbedaan antara Haloperidol plus Lorazepam dan Olanzapin adalah 0,3 unit yang
mendukung olanzapine (dengan batas kepercayaan 97,5% satu sisi lebih rendah Z3);
oleh karena itu non-inferioritas. Mengenai efek sedatif, skor ACES meningkat secara
signifikan pada 2 jam pada kedua kelompok. Tidak ada perbedaan signifikan dalam
skor PANSS-EC atau ACES antara kedua kelompok pada 15 menit, 30 menit, 60
menit, dan 120 menit setelah injeksi pertama (Gbr. 2 dan 3), walaupun kelompok
olanzapine cenderung memiliki tindakan lebih cepat pada jam pertama setelah injeksi
pertama. Persentase responden (didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 40%
dari baseline pada PANSS-EC pada 2 jam) tidak berbeda secara signifikan antara
4
kedua kelompok [19 (51%) dalam kelompok olanzapine vs 11 (37%) di kelompok
lorazepam haloperidol]. Persentase peserta dengan ACES 8 atau 9 juga tidak berbeda
secara signifikan antara kedua kelompok [3 (8%) pada kelompok olanzapine vs 4
(13%) dalam kelompok lorazepam haloperidol].

Perubahan CGI-S dan PANSS-EC dari garis dasar sampai 24 jam setelah injeksi
pertama tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Lima
pasien (13,5%) menerima suntikan kedua, dan dua pasien (5,4%) menerima suntikan
ketiga pada kelompok olanzapine, sedangkan pada kelompok haloperidol plus
lorazepam, lima (16,7%) pasien menerima suntikan kedua, dan tidak ada peserta
menerima suntikan ketiga. Namun, frekuensi injeksi antara kedua kelompok tidak
berbeda nyata.

Efek Yang Berlawanan

Perubahan skor Skala Penilaian SAS dan Barnes Akathisia dari awal menjadi 24 jam
setelah injeksi pertama tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua

5
kelompok (Tabel 2). Insiden reaksi merugikan juga tidak berbeda secara signifikan
antara kedua kelompok (Tabel 3). Namun, distonia akut hanya terjadi pada kelompok
haloperidol plus lorazepam.

DISKUSI
Hasilnya menunjukkan bahwa 5 mg IM haloperidol ditambah 2 mg lorazepam IM
tidak kalah dengan 10 mg IM olanzapine untuk pengobatan agitasi akut, seperti yang
diungkapkan oleh perubahan skor PANSS-EC dalam dan pada 2 jam setelah injeksi
pertama. Selain itu, rejimen pengobatan menunjukkan kemanjuran yang serupa yang
diukur dengan frekuensi injeksi dan perubahan skor CGI-S dari awal menjadi 24 jam
setelah injeksi pertama.
Studi sebelumnya membandingkan dengan 7,5 mg IM haloperidol dalam pengobatan
agitasi skizofrenia akut, 10 mg IM olanzapine berulang kali menunjukkan penurunan
yang lebih cepat pada skor PANSS-EC dalam 1 jam setelah injeksi awal, tetapi
perbedaannya menjadi lebih kecil pada 2 jam. Dengan demikian, satu pertanyaan
klinis yang menarik adalah seberapa efektif dan bertindak cepat ketika 10 olanzapine
IM dibandingkan dengan 5 mg IM haloperidol ditambah 2 mg lorazepam. Data
menunjukkan bahwa tindakan sedikit lebih cepat dari perawatan olanzapine IM
seperti yang diamati oleh perubahan dalam skor PANSS-EC dalam 1 jam setelah
injeksi pertama. Namun, perbedaan tidak mencapai signifikansi statistik dan menjadi
hampir nol pada 2 jam setelah injeksi pertama, menunjukkan bahwa IM olanzapin
mungkin memiliki tindakan lebih cepat, tetapi IM haloperidol plus lor-azepam tidak
kalah pada 2 jam setelah injeksi pertama. Sebuah studi yang membandingkan 10 mg
IM olanzapine dengan 5 mg IM haloperidol ditambah 15 mg midazolam dalam
pengobatan pasien psikiatrik yang gelisah juga menunjukkan bahwa olanzapine
memiliki tindakan lebih cepat dalam 2 jam pertama setelah intervensi awal. Namun,
efeknya mungkin terkait dengan dosis yang dipilih. Jika dosis olanzapine yang lebih
rendah dipilih untuk perbandingan, perbedaan antara kedua kelompok mungkin lebih
sedikit. Dalam hal efek menenangkan (sebagaimana diukur oleh ACES), meskipun
penelitian tidak menunjukkan perbedaan antar kelompok yang signifikan selama 2
jam pertama atau pada akhir 24 jam, olanzapine IM tampaknya memiliki tindakan
yang sedikit lebih cepat pada jam pertama; namun, IM haloperidol plus lorazepam
terperangkap 2 jam setelah injeksi awal.

6
Dalam penelitian tidak temukan perbedaan signifikan dalam efek samping antara
kedua kelompok pada akhir 24 jam, profil mereka sedikit berbeda (Tabel.3). Sebagai
contoh, distonia akut hanya terjadi pada kelompok haloperidol plus lorazepam (1 dari
30 pasien, 3,3%), dan angka itu lebih rendah dari 4,0 - 7,1% yang dilaporkan dalam
hubungan dengan IM 7,5 mg haloperidol dalam penelitian sebelumnya. Selain itu,
tampaknya ada insiden pusing / kantuk yang lebih tinggi pada kelompok haloperidol
plus lorazepam. Sebaliknya, hanya satu pasien dalam kelompok olanzapine yang
dilaporkan palpitasi. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa, dibandingkan
dengan IM haloperidol, olanzapine menyebabkan tingkat distonia dan parkinsonisme
yang lebih rendah, tetapi tingkat hipotensi yang lebih besar. Dibandingkan dengan IM
lorazepam, olanzapine telah dilaporkan menyebabkan kejadian serupa mengantuk dan
pusing. Ketika haloperidol dikombinasi dengan lorazepam, efek tambahan dari
benzodi-azepine memungkinkan terjadinya insiden distonia akut yang lebih rendah;
Namun, potensi risiko efek sedatif sinergis dapat dinaikkan.

Pernyataan
Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, ini adalah uji coba label
terbuka, sehingga beberapa bias mungkin telah dimasukkan ke dalam proses evaluasi.
Kami mencoba menghindarinya dengan pelatihan penilai dan evaluasi bersama oleh
dokter spesialis dan perawat. Selain itu, peringkat hasil utama adalah berbasis
perilaku daripada berdasarkan wawancara, sehingga meminimalkan bias subyektif.
Kedua, tidak ada kelompok plasebo, meskipun kemanjuran obat ini sudah terbukti,
yang tidak dapat dijelaskan oleh efek plasebo. Ketiga, ukuran sampel kami mungkin
tidak cukup besar untuk memiliki kekuatan yang memadai untuk mendeteksi

7
perbedaan antara dua rejimen pengobatan. Keempat, keparahan agitasi dari 180 pasien
yang dieksklusi didasarkan pada penilaian klinis penilai daripada penilaian formal
menggunakan skala PANSS-EC; dengan demikian, beberapa dari mereka mungkin
memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka telah menerima peringkat formal.
Namun, ini tidak akan secara signifikan bias hasilnya karena kami mengadopsi
prosedur pengacakan dalam penelitian ini. Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan
dengan penelitian yang dirancang dengan baik, double-blind, terkontrol plasebo
dengan ukuran sampel yang lebih besar untuk memberikan lebih banyak bukti untuk
kemanjuran dan keamanan rejimen pengobatan ini.