JOURNAL READING

Intramuscular Olanzapine versus Intramuscular Haloperidol Plus Lorazepam

for the Treatment of Acute Schizophrenia with Agitation: an Open-Label,
Randomized Controlled Trial

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Kepaniteraan Klinik

Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa RSUD dr. Soehadi Prijonegoro Sragen

Disusun oleh :

Uswatun Hasanah (15711204)

Pembimbing :

dr. Ana Yuliani, Sp. KJ., M. Kes.

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

2021
 Olanzapine Intramuskular dibandingkan Haloperidol Intramuskular
ditambah Lorazepam untuk Pengobatan Skizofrenia Akut dengan Agitasi:
Open-Label, Randomized Controlled Trial

ABSTRAK
Latar belakang: Untuk membandingkan profil efikasi dan keamanan antara
olanzapine intramuskuler (IM) dan haloperidol IM ditambah lorazepam IM pada
pasien skizofrenia akut dengan agitasi sedang hingga berat.
Metode: Penelitian ini adalah penelitian prospektif, randomized, open-label study.
Pasien skizofrenia akut dengan agitasi atau gangguan skizoafektif (n = 67) diacak
untuk menerima 10 mg olanzapine IM (n = 37) atau 5 mg haloperidol IM ditambah
2 mg lorazepam (n = 30). Agitasi diukur dengan Positive and Negative Syndrome
Scale Excited Component (PANSS-EC) dan Agitation-Calmness Evaluation Scale
(ACES) selama 2 jam pertama dan 24 jam setelah injeksi pertama. Keamanan
dinilai menggunakan Simpson-Angus Scale (SAS), dan Barnes Akathisia Rating
Scale (BARS) dengan mencatat kejadian tidak diharapkan pada 24 jam setelah
injeksi pertama. Skala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) juga dinilai.
Hasil: Skor PANSS-EC menurun signifikan pada 2 jam setelah injeksi pertama
pada kedua kelompok (olanzapine IM: -10.2, p < 0.001 ; haloperidol IM ditambah
lorazepam IM : -9.9, p < 0.001). Olanzapine IM tidak kalah dengan haloperidol IM
ditambah lorazepam IM dalam mengurangi agitasi pada 2 jam. Tidak ada perbedan
signifikan pada PANSS-EC atau nilai ACES diantara 2 kelompok selama 2 jam
setelah injeksi pertama. Frekuensi kejadian tidak diharapkan dan perubahan dalam
Skala CGI-S, SAS, dan BARS dalam 24 jam tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan antara kedua kelompok.
Simpulan: Temuan menunjukkan bahwa olanzapine IM (10 mg) tidak kalah
dibandingkan dengan haloperidol IM (5 mg) ditambah lorazepam IM (2 mg) dalam
pengobatan pasien skizofrenia akut dengan agitasi sedang hingga berat.
PENDAHULUAN

Skizofrenia adalah kelainan dengan perjalanan yang kompleks. Agitasi akut

sering terjadi pada skizofrenia dan mungkin disertai dengan perilaku destruktif dan
/ atau kekerasan. Pilihan formulasi obat-obatan psikotropika rapid tranquilization
intramuskuler (IM) biasanya diperlukan dalam keadaan seperti itu. Rapid
tranquilization yang paling sering digunakan adalah kombinasi haloperidol dan
lorazepam. Namun, ada kekhawatiran atas efek samping distonia akut dan gejala
ekstrapiramidal dengan antipsikotik, sedasi, kebingungan, dan depresi pernapasan
dengan benzodiazepin. Pendekatan kombinasi awalnya diusulkan untuk
meminimalkan kemungkinan munculnya efek ekstrapiramidal dan meminimalkan
kebutuhan dosis tambahan haloperidol. Namun, hal itu dapat meningkatkan risiko
efek samping dari dua agen dibandingkan dengan satu agen. Sebagai akibat dari
meningkatnya profil tolerabilitas antipsikotik atipikal, telah disarankan bahwa
formulasi antipsikotik atipikal parenteral akan menunjukkan kemajuan yang
signifikan dalam pengobatan agitasi akut.
Baru-baru ini, data dari randomized clinical trials menunjukkan bahwa
olanzapine IM aman dan efektif dalam mengurangi agitasi akut pada pasien dengan
skizofrenia, bipolar manik, dan demensia. Dalam manajemen agitasi, olanzapine
IM telah dilaporkan sebanding dengan monoterapi haloperidol IM pada skizofrenia,
lebih unggul daripada monoterapi lorazepam IM pada bipolar manik, dan sebanding
dengan monoterapi lorazepam IM pada demensia.
Bukti awal telah menunjukkan bahwa olanzapine IM dikaitkan dengan efek
samping yang lebih rendah dibandingkan monoterapi haloperidol IM. Berdasarkan
data yang tersedia saat ini berhubungan dengan terapi parenteral dalam agitasi akut,
panel konsensus ahli telah mendukung monoterapi antipsikotik generasi kedua
(mis., olanzapine) atau kombinasi benzodiazepin dan antipsikotik generasi pertama
(mis., haloperidol) untuk perawatan perilaku keadaan darurat pada pasien dengan
skizofrenia.
Namun, sebagian besar studi randomized controlled sebelumnya,
olanzapine IM pada skizofrenia disponsori oleh perusahaan farmasi dan hanya
membandingkan olanzapine IM dengan haloperidol IM, meskipun pasien tersebut
sering diobati dengan kombinasi haloperidol IM dan lorazepam IM dalam praktek
klinis. Apalagi, pasien skizofrenia dalam studi randomized sebelumnya biasanya
agitasi ringan hingga sedang seperti yang ditunjukkan oleh nilai batas bawah
Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component (PANSS-EC). Untuk
menentukan penggunaan yang paling tepat dari agen mahal ini, diperlukan studi
tambahan yang membandingkan olanzapine IM dan terapi kombinasi injeksi
antipsikotik dan benzodiazepin pada pasien yang mengalami gangguan agitasi
berat. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan profil efikasi dan
keamanan antara olanzapine IM dan haloperidol IM ditambah lorazepam IM pada
pasien skizofrenia akut dengan agitasi sedang hingga berat. Hipotesis peneliti
mengatakan bahwa haloperidol IM ditambah lorazepam IM tidak lebih rendah
dibandingkan olanzapine IM dalam hal perubahan PANSS-EC dalam 2 jam.

METODE PENELITIAN
Penelitian ini adalah uji coba prospektif, randomized, paralel yang
membandingkan olanzapine IM dengan haloperidol IM ditambah lorazepam IM di
tiga unit rawat inap kejiwaan akut [National Taiwan University Hospital (NTUH)
dan RS cabang; Yun-Lin Hospital dan Yu-Li Psychiatric Hospital] dalam periode
perawatan 24 jam. Penelitian dilakukan dari September 2006 hingga Februari 2009,
dan dilakukan sesuai dengan Declaration of Helsinki dan Good Clinical Practice.
Protokol penelitian telah disetujui oleh tinjauan kelembagaan dewan pusat masing-
masing yang berpartisipasi dan informed consent sudah dilakukan kepada semua
partisipan. Tidak ada dana sponsor untuk studi ini; Eli Lilly and Company (Taipei,
Taiwan) merupakan supplier injeksi olanzepin dalam penelitian ini. Penelitian ini
terdaftar dalam ClinialTrials.gov nomor NCT00797277.

Pasien
Pasien yang direkrut adalah pasien usia 18-65 tahun yang dirawat di rumah
sakit dan telah didiagnosis secara klinis oleh peneliti memiliki skizofrenia atau
gangguan skizoafektif (menurut Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4th Edition). Semua partisipan menandatangani formulir informed
consent untuk penelitian ini setelah prosedur penelitian telah dijelaskan sepenuhnya
kepada mereka.
 Kriteria inklusi meliputi: (1) memiliki skor total PANSS-EC ≥ 14
(maksimum 35) yang terdiri dari 5 item : ketegangan, tidak kooperatif, permusuhan,
kontrol impuls yang buruk, dan kegembiraan; (2) memiliki skor ≥ 4 (maksimum 7)
pada setidaknya satu dari 5 item tersebut; dan (3) agitasi akut sampai berat sehingga
terdapat indikasi pemberian terapi antipsikotik parenteral.
Kriteria eksklusi meliputi: (1) wanita yang hamil atau menyusui; (2) pasien
dengan penyakit medis parah; (3) pasien yang telah mendapatkan injeksi
antipsikotik dalam 1 bulan terakhir; (4) pasien yang pernah menggunakan
psikostimulan atau reserpin dalam 1 minggu terakhir; (5) pasien yang telah
menerima benzodiazepin oral atau IM yang dalam 4 jam terakhir; (6) pasien yang
telah menerima antipsikotik rapid-acting IM atau oral dalam 2 jam terakhir; dan (7)
pasien dengan riwayat reaksi alergi atau intoleransi terhadap obat dalam penelitian.

Randomisasi dan Alokasi Penyembunyian

Pembagian pemberian terapi berdasarkan komputer yang menghasilkan
daftar nomor acak yang dibuat oleh kantor pusat sebelum dimulainya penelitian.
Kantor pusat menyiapkan nomor berurutan, disegel, amplop identik dengan kode
pengacakan sesuai dengan daftar nomor acak. Amplop dan kuesioner yang relevan
dan skala penilaian untuk setiap peserta ditempatkan bersama dalam satu folder.
Folder-folder ini kemudian dikirim ke tiga lokasi penelitian di mana staf klinis
melakukan penelitian sesuai dengan urutan yang ditemukan di dalam amplop
tertutup. Dengan penyembunyian alokasi, bias seleksi dapat dihindari. Daftar
nomor acak dan pengacakan kode disimpan dari staf klinis sampai akhir analisis
data penelitian.

Prosedur
Penelitian ini terdiri dari fase skrining dan fase pengobatan 24 jam. Setelah
skrining, pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dialokasikan secara
acak untuk pengobatan dengan olanzapine IM atau haloperidol IM ditambah
lorazepam IM. Dosis haloperidol dan lorazepam didasarkan pada praktik klinis
yang berlaku, sedangkan dosis olanzapine ditentukan sesuai dengan literatur yang
telah diterbitkan. Pasien dapat menerima maksimal tiga injeksi dalam periode 24
jam. Injeksi kedua dan ketiga diresepkan sesuai kebijakan para peneliti klinis.
Injeksi kedua diizinkan setelah 2 jam injeksi pertama. Injeksi ketiga diizinkan
setelah 4 jam injeksi kedua. Obat yang dilarang termasuk antiaritmia, antipsikotik,
antidepresan, antikonvulsan, antiemetik, dan obat-obatan psikotropika lainnya.
Obat antikolinergik diizinkan untuk gejala ekstrapiramidal yang baru muncul, tetapi
tidak untuk penggunaan profilaksis.
Staf klinis berpengalaman dilatih untuk menangani dan memberikan injeksi
sesuai dengan kode pengacakan. Untuk memastikan reabilitas yang adekuat di
antara penilai, evaluasi bersama dari enam pasien yang agitasi (2 dengan agitasi
ringan dan 4 agitasi sedang hingga berat) antara kepala penyelidik (T.-J.H.) dan
penilai lainnya dilakukan sebelum penelitian dimulai. Peringkat tersebut
dibandingkan dan perbedaan dibahas hingga konsensus tercapai. Setelah
serangkaian enam pasien >80% persetujuan di antara penilai dicapai. Dari segi
penilaian efikasi dan keamanan, penilaian diselesaikan oleh satu psikiater di
dua tempat, dan oleh dua psikiater pendatang di tempat ketiga. Semua penilai
mengetahui pengobatan yang diberikan (tidak blinding). Untuk meminimalkan bias
dalam penilaian, masing-masing psikiater yang tidak blinding menyelesaikan
penilaian bersama dengan masing-masing perawat yang hadir yang paling
memperhatikan kondisi pasien.

Asesmen Efikasi
Pasien dinilai oleh peneliti pada saat skrining, pada 15 menit, 30 menit, 60
menit, dan 120 menit setelah injeksi pertama. Efikasi primer diukur dengan
PANSS-EC, yang berasal dari PANSS oleh pencetusnya menggunakan faktor
komponen utama analisis, dan termasuk ketegangan, tidak kooperatif, permusuhan,
kontrol impuls yang buruk, dan kegembiraan. Skor setiap item berkisar dari 1
(normal) hingga 7 (paling berat), dengan jumlah skor total mulai dari 5 hingga 35.
Agitasi dinilai oleh Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES) (Hak Cipta
1998), 1 item skala dikembangkan oleh Eli Lilly and Company, di mana 1 = tanda
agitasi; 2 = agitasi sedang; 3 = agitasi ringan; 4 = normal; 5 = ketenangan ringan; 6
= sedang tenang; 7 = tanda tenang; 8 = tidur nyenyak; dan 9 = tidak dapat menerima
rangsang. Skala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) digunakan untuk
menilai kondisi kejiwaan secara umum. Penilaian setiap pasien dilakukan oleh
peneliti yang sama dalam penelitian ini.

Penilaian Keamanan
Selama 24 jam periode pengobatan, keamanan dinilai dengan pemeriksaan
klinis, laporan kejadian yang tidak diharapkan atau efek samping secara langsung,
kelengkapan Simpson-Angus Scale (SAS), dan Barnes Akathisia Rating Scale
(BARS).

Analisis Statistik
Analisis efikasi didasarkan pada tujuan untuk mengobati populasi
didefinisikan sebagai semua pasien randomized. Dataset observasi terakhir yang
dibawa digunakan untuk memperkirakan data yang hilang. Batas bawah
karakteristik demografis dan parameter klinis dibandingkan dengan kelompok
perlakuan menggunakan t-test untuk variabel kontinu dan uji Chi-square untuk
variabel kategorikal. Hasil primer adalah perubahan skor PANSS-EC 2 jam setelah
injeksi pertama, sedangkan hasil sekunder adalah perubahan skor ACES 2 jam
setelah injeksi pertama, dan perubahan skor PANSS-EC, ACES, CGI-S 24 jam
setelah injeksi pertama. Hasil primer untuk lower limit dari noninferiority
didefinisikan sebagai 40% perubahan rata-rata dari batas bawah yang diamati dari
awal hingga 2 jam setelah injeksi olanzapine pertama. Batas bawah dari confidence
interval (CI) 97,5% dari nol atau kurang tetapi lebih besar dari batas bawah
menunjukkan tidak ada perbedaan antara perlakuan dan noninferiority, yaitu,
haloperidol IM ditambah lorazepam IM tidak kalah dengan olanzapine IM.
Perbandingan dalam kelompok dilakukan menggunakan paired t test. Responden
didefinisikan sebagai setidaknya pengurangan 40% dari batas bawah PANSS-EC
dalam 2 jam. Untuk membandingkan antara efek samping dan respon antara kedua
pengobatan kelompok digunakan Fisher’s exact test. Analisis data menggunakan
program statistik R Language versi 2.8.0 (http://www.r-project.org/).
HASIL
Karakteristik Demografis dan Parameter Klinis
Sebanyak 294 pasien dilakukan skrining untuk penelitian. Setelah
dieksklusi, 67 pasien (NTUH, 6; RS cabang Yun-Lin, 21; RSJ Yu-Li, 40)
dimasukkan ke dalam randomisasi. Flowchart partisipan ditunjukkan pada Gambar.
1. Alasan utama eksklusi adalah tidak setuju untuk mengikuti penelitian dan telah
mendapatkan injeksi benzodiazepin atau psikotik lainnya baru-baru ini. 180 pasien
lainnya tidak masuk ke dalam penelitian karena keparahan agitasi yang tidak
adekuat. 67 pasien, termasuk 58 orang dengan skizofrenia dan 9 pasien dengan
skizoafektif, di lakukan randomisasi ke dalam 2 kelompok pengobatan (37 pada
kelompok olanzepine IM dan 30 pada kelompok haloperidol IM ditambah
lorazepam IM) dapat menyelesaikan penelitian.

Gambar 1. Flowchart Partisipan

 Secara keseluruhan, partisipan memiliki agitasi sedang hingga berat (rata-
rata skor PANSS-EC : 21,4 ± 4.2). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam
jenis kelamin, usia, usia onset, lamanya episode psikotik, atau batas bawah skor
PANSS-EC pada kedua kelompok (Tabel 1).

Tabel 1. Karakteristik demografis dan parameter klinis pada batas bawah

Efikasi
Hasil primer menunjukkan skor PANSS-EC menurun secara signifikan
pada 2 jam setelah injeksi pertama pada kedua kelompok (olanzapine IM: -10.2 ±
6.5, t = 9.750, p <0.001; haloperidol IM ditambah lorazepam IM: -9.9 ± 5.6, t =
9.900, p < 0.001). Perbedaan antara haloperidol IM ditambah lorazepam IM dan
olanzapine IM adalah 0,3 unit yang mendukung olanzepine IM (dengan CI 97,5%,
lebih rendah satu sisi = -3); oleh karena itu dapat disimpulkan non-inferiority (-3
vs. -10.2x 0.4 = -4.1). Berdasarkan efek sedatif, skor ACES meningkat secara
signifikan pada 2 jam di kedua kelompok (olanzapine IM: 2.1 ± 1.7,
t=7.225, p <0.001; haloperidol IM ditambah lorazepam IM: 2.2 ± 1.7, p < 0,001).
Tidak ada perbedaan signifikan dalam PANSS-EC atau skor ACES antara kedua
kelompok pada 15 menit, 30 menit, 60 menit, dan 120 menit setelah injeksi pertama
(Gambar 2 dan 3), meskipun kelompok olanzapine IM cenderung memiliki respon
lebih cepat di 1 jam pertama setelah injeksi pertama. Persentase responden
(didefinisikan sebagai setidaknya penurunan 40% dari batas bawah pada PANSS-
EC dalam 2 jam setelah injeksi pertama) tidak berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok [19 (51%) dalam kelompok olanzapine IM vs. 11 (37%) pada
kelompok haloperidol IM ditambah lorazepam IM; Fisher’s exact test, p=0.323].
Persentase partisipan dengan ACES 8 atau 9 juga tidak berbeda secara signifikan
antara kedua kelompok [3 (8%) pada kelompok olanzapine IM dan 4 (13%) pada
kelompok haloperidol IM ditambah lorazepam IM; Fisher’s exact test, p=0.692].
Perubahan CGI-S dan PANSS-EC dari batas bawah dalam 24 jam setelah injeksi
pertama tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2).

Tabel 2. Perbandingan perubahan rata-rata pada PANSS-EC, ACES, CGI-S, SAS,

dan BARS pada batas bawah dalam 24 jam setelah injeksi pertama

5 pasien (13,5%) menerima injeksi kedua, dan 2 pasien (5,4%) menerima injeksi
ketiga pada kelompok olanzapine IM, sedangkan pada kelompok haloperidol IM
ditambah lorazepam IM, 5 pasien (16,7%) menerima injeksi kedua, dan tidak ada
peserta yang menerima injeksi ketiga. Namun, perbedaan frekuensi injeksi antara
kedua kelompok tersebut tidak signifikan.

Efek Samping
Perubahan skor SAS dan BARS dari batas bawah dalam 24 jam setelah
injeksi pertama menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara kedua
kelompok (Tabel 2). Insidensi efek samping pengobatan juga tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok (Tabel 3). Namun, distonia akut terjadi pada
kelompok haloperidol IM ditambah lorazepam IM.

Tabel 3. Insiden efek samping yang muncul dari pengobatan

Gambar 2. Perubahan Skor PANSS-EC dalam 2 jam setelah injeksi pertama.

Gambar 3. Perubahan Skor ACES dalam 2 jam setelah injeksi pertama.

DISKUSI

Penelitian ini adalah randomized controlled trial pertama yang dilakukan

pada populasi China dalam hal membandingkan olanzapine IM dengan kombinasi
yang sering digunakan yaitu haloperidol IM ditambah lorazepam IM dalam
pengobatan skizofrenia akut dengan agitasi sedang hingga berat. Hasil
menunjukkan bahwa 5 mg haloperidol IM ditambah 2 mg lorazepam IM tidak kalah
dengan 10 mg olanzapine IM untuk pengobatan agitasi akut, seperti yang
ditunjukkan oleh perubahan skor PANSS-EC dalam 2 jam setelah injeksi pertama.
Selanjutnya, rejimen pengobatan menunjukkan efikasi yang serupa yang diukur
dengan frekuensi injeksi dan perubahan skor CGI-S dari batas bawah dalam 24 jam
setelah injeksi pertama.

Dalam studi sebelumnya yang membandingkan 7,5 mg haloperidol IM

dalam pengobatan skizofrenia dengan agitasi akut, 10 mg olanzapine IM berulang
menunjukkan penurunan skor PANSS-EC yang lebih cepat dalam 1 jam setelah
injeksi awal, tetapi perbedaannya menjadi lebih kecil pada 2 jam. Kejadian serupa
diobservasi pada penatalaksanaan pasien agitasi dengan demensia atau manik,
olanzapine IM dibandingkan dengan lorazepam IM. Dengan demikian, satu
pertanyaan klinis yang menarik adalah bagaimana efikasi dan kecepatan kerjanya
ketika 10 mg olanzapine IM dibandingkan dengan 5 mg haloperidol IM ditambah
2 mg lorazepam IM. Penelitian ini menunjukkan bahwa masih ada tren tindakan
perawatan olanzapine IM yang sedikit lebih cepat yang ditunjukkan oleh perubahan
skor PANSS-EC dalam 1 jam setelah injeksi pertama. Namun, perbedaannya tidak
mencapai signifikansi statistik dan menjadi hampir nol pada 2 jam setelah injeksi
pertama, olanzapine IM mungkin memiliki respon lebih cepat, tetapi haloperidol
IM ditambah lorazepam IM tidak kalah pada 2 jam setelah injeksi pertama (Gambar
2). Sebuah studi yang membandingkan 10 mg olanzapine IM dengan 5 mg
haloperidol IM ditambah 15 mg midazolam dalam pengobatan pasien psikiatrik
dengan agitasi juga menunjukkan olanzapine IM memiliki aksi lebih cepat dalam 2
jam pertama setelah intervensi awal. Namun, efeknya mungkin terkait dengan dosis
yang dipilih. Jika dosis olanzapine IM yang dipilih lebih rendah, perbedaan antara
kedua kelompok mungkin akan lebih kecil.
 Dalam efek menenangkan (seperti yang diukur oleh ACES), walaupun
penelitian ini tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara kedua kelompok
selama 2 jam pertama atau pada akhir 24 jam, olanzapine IM tampaknya memiliki
respon yang sedikit lebih cepat dalam 1 jam; sedangkan haloperidol IM ditambah
lorazepam IM memiliki respon pada 2 jam setelah injeksi awal (Gambar 3). Temuan
ini sesuai dengan penelitian terbaru yang membandingkan 10 mg olanzapine IM
dengan 2.5-5 mg haloperidol IM ditambah 7,5-15 mg midazolam. Selain itu,
penelitian ini menunjukkan kedua terapi ini menunjukkan efek menenangkan yang
dapat diterima tanpa terlalu banyak sedasi dalam 2 jam pertama setelah injeksi.

Meskipun penelitian ini tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam

efek samping antara kedua kelompok pada akhir 24 jam (Tabel 3), profil pada kedua
kelompok pengobatan sedikit berbeda. Contohnya, distonia akut hanya terjadi pada
haloperidol IM ditambah lorazepam IM (1 dari 30 pasien, 3,3%), dan angkanya
lebih rendah dari 4.0-7.1% yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya
menggunakan 7,5 mg haloperidol IM. Selain itu, terdaoat kejadian pusing atau
mengantuk yang lebih tinggi pada kelompok haloperidol IM ditambah lorazepam
IM. Sebaliknya, hanya 1 pasien dalam kelompok olanzapine IM yang dilaporkan
mengalami palpitasi. Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa olanzapine IM
menyebabkan derajat distonia dan parkinsonisme yang lebih rendah dibandingkan
dengan haloperidol IM, tetapi memiliki risiko lebih besar untuk terjadinya
hipotensi. Dibandingkan dengan lorazepam IM, olanzapine IM telah dilaporkan
menyebabkan kejadian serupa berupa somnolen dan pusing. Ketika haloperidol IM
dikombinasikan dengan lorazepam IM, efek samping tambahan benzodiazepin
dapat menyebabkan insiden distonia akut yang lebih rendah, namun potensi risiko
efek sedatif sinergis dapat meningkat.

Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, studi ini

merupakan open-label, sehingga beberapa bias dapat terjadi dalam proses evaluasi.
Peneliti mencoba menghindari hal ini dengan pelatihan dan evaluasi bersama oleh
dokter spesialis dan perawat yang hadir. Namun, hasil utama penelitian ini lebih
berdasarkan perilaku daripada wawancara, dengan demikian meminimalkan bias
subjektif. Kedua, tidak ada kelompok plasebo, walaupun efikasi obat yang
digunakan pada penelitian ini sudah dibuktikan dan tidak dapat dijelaskan dengan
efek plasebo. Ketiga, ukuran sampel penelitian ini mungkin tidak cukup besar untuk
untuk mendeteksi perbedaan di antara kedua rejimen pengobatan. Keempat, tingkat
keparahan agitasi dari 180 pasien yang dieksklusi didasarkan pada penilaian klinis
penilai bukan menggunakan skor PANSS-EC; dengan demikian, beberapa dari
mereka mungkin memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka telah menerima
penilaian formal. Namun, hal ini tidak akan secara signifikan menyebabkan bias
karena peneliti melakukan randomisasi dalam penelitian ini. Penelitian lebih lanjut
perlu dilakukan dan dirancang dengan lebih baik, double-blind, studi plasebo-
controlled dengan ukuran sampel yang lebih besar untuk memberikan lebih banyak
bukti untuk menilai efikasi dan keamanan rejimen pengobatan ini.
 CRITICAL APPRAISAL

Problem : Pasien skizofrenia akut dengan agitasi

Intervention : Pemberian olanzapine IM

Comparison : Pemberian haloperidol IM ditambah lorazepam IM

Outcome : Mengurangi agitasi pada pasien skizofrenia akut dengan agitasi

Question : “Apakah pemberian terapi olanzepine IM lebih efektif

dibandingkan haloperidol IM ditambah lorazepam IM untuk
mengurangi agitasi pada pasien skizofrenia akut dengan agitasi ?”

Are the result of the study valid ?

1. Did the trial address a Ya. Penelitian untuk membandingkan profil
clearly focused issue? efikasi dan keamanan antara olanzapine IM
dan Haloperidol IM ditambah lorazepam IM
pada pasien skizofrenia akut dengan agitasi.
2. Was the assignment of Ya. Pasien diacak dengan pengacakan menjadi
patients treatments dua kelompok, yaitu kelompok yang mendapat
randomized? 10 mg Olanzapine IM dan kelompok yang
mendapat 5 mg haloperidol IM ditambah
lorazepam IM 2 mg.
3. Were all patients who Ya. Sebanyak 67 pasien berpartisipasi dalam
entered the trial properly penelitian ini; 37 pasien e kelompok 10 mg
accounted for at its olanzapine IM dan 30 pasien ke dalam
conclusion? kelompok 5 mg haloperidol IM ditambah 2 mg
lorazepam IM.
Is it worth continuing?
4. Were patients, health Tidak. Penelitian ini merupakan open-label,
worker and study sehingga baik peneliti, petugas kesehatan, dan
personnel “blind” to pasien mengetahui pengobatan yang diberikan.
treatment?
5. Were the group similar at Ya, kedua kelompok mempunyai karakteristik
the start of trial? yang serupa, yaitu pasien usia 18-65 tahun
dengan skizofrenia atau skizoafektif dengan
agitasi, memiliki skor PANSS-EC ≥ 14, dan
lain-lain sesuai dengan kriteria inklusi dan
eksklusi.
6. Aside from the Ya. kedua kelompok mendapatkan perlakuan
experimental intervention, yang sama dengan dilakukan kunjungan
were the groups treated skrining sesuai kriteria inklusi dan eksklusi,
equally? kemudian pada menit ke-15, 30, 60, dan 120
setelah injeksi pertama dinilai skor PANSS-
EC, ACES, dan skala CGI-S untuk menilai
efikasi.
What are the results ?
7. How large was the Skor PANSS-EC menurun signifikan pada 2
treatment effect? jam setelah injeksi pertama pada kedua
kelompok (olanzapine : -10.2, p < 0.001 ;
haloperidol + lorazepam : -9.9, p < 0.001).
Olanzapine IM tidak kalah dengan haloperidol
IM ditambah lorazepam IM dalam mengurangi
agitasi pada 2 jam. Tidak ada perbedan
signifikan pada PANSS-EC atau nilai ACES
diantara 2 kelompok selama 2 jam setelah
injeksi pertama. Frekuensi kejadian tidak
diharapkan dan perubahan dalam Skala CGI-S,
SAS, dan BARS dalam 24 jam tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok.
8. How precise was the Penurunan PANSS-EC signifikan selama 2
estimate of treatment jam dengan p < 0,001 pada kedua kelompok
effect? dengan CI 97,5%. Temuan menunjukkan
bahwa olanzapine IM (10 mg) tidak kalah
 dibandingkan dengan haloperidol IM (5 mg)
ditambah lorazepam IM (2 mg) dalam
pengobatan pasien skizofrenia akut dengan
agitasi sedang hingga berat.
Will the result help locally?
9. Can the result be applied Penelitian untuk profil efikasi dan keamanan
to the local population, or olanzapine IM dengan haloperidol IM
in your context? ditambah lorazepam IM perlu diteliti lebih
lanjut untuk wilayah Indonesia. Namun,
rejimen ini dapat digunakan karena sediaan
tersebut dapat ditemukan di sini.
10. Were all clinically Ya, pada penelitian ini semua hasil temuan
important outcomes dipertimbangkan dalam pengambilan
considered? kesimpulan.
11. Are the benefits worth the Ya. Pada penelitian ini, kedua kelompok
harms dan costs? pengobatan secara signifikan dapat
menurunkan skor PANSS-EC dalam waktu
cepat. Selain itu, tidak ditemukan perbedaan
efek samping yang signifikan pada kedua
kelompok sehingga masih aman untuk
digunakan.