Levomepromazine versus chlorpromazine

in treatment-resistant schizophrenia:
a double-blind randomized trial
Samarthji Lal, MD; Joseph X. Thavundayil, MD; N.P. Vasavan Nair, MD;
Lawrence Annable, DipStat; Ng M.K. Ng Ying Kin, PhD; Antoine Gabriel, MD;
George Schwartz, MSc

Pendahuluan
Efikasi obat neuroleptic pada penderita schizophrenia sudah relatif cukup baik saat ini,
Akan tetapi sekitar 25-30% atau 20-30 % jika pasien dengan penyakit kronik lainnya
dimasukkan, berespon buruk dengan obat- obatan neuroleptic yang beredar. Clozapine (CLOZ)
digunakan pada 30 % atau bahkan lebih pasien dengan treatment resistant schizophrenia (TRS).
Namun sayangnya, penggunaan CLOZ berhubungan dengan peningkatan insiden agranulositosis
setelah pemakaian selama 52 minggu, dimana pemakaian 52 minggu itu menjadi batasan
penggunaan. Lebih lanjut, kira-kira sampai dengan 70% pasien dengan TRS tidak berespon
terhadap CLOZ. Sebagai tambahan, monitoring darah rutin dan personel yang terlatih dalam
penggunaan CLOZ semakin mempersulit penggunaan CLOZ. Keefektifan penggunaan
risperidone dan olanzepine (OLAN) telah dilaporkan, sebagian melaporkan tidak ada perbedaan
atau peningkatan secara statistic dalam pengobatan TRS.
Lal dan Nair melaporkan terdapat peningkatan pengobatan pada pasien TRS dengan
menggunakan LMP, namun hal ini belum dibuktikan dengan penelitian menyeluruh. Di dalam
otak manusia LMP meingkatkan afinitas binding serotonin reseptor dan alfa adrenegrik reseptor
dibandingkan CPZ, hal seperti ini juga ditemukan pada penggunaan CLOZ. Sebagai tambahan,
hasil EEG dari CLOZ jga memiliki kesamaan dengan hasil dari LMP. Penemuan ini
menunjukkan bahwa LMP dapat juga digunakan sebagai pengobatan TRS. Diharapkan dengan
penelitian ini LMP lebih dapat menunjukkan hasil yang lebih baik daripada CPZ pada
pengobatan TRS. CPZ dipilih sebagai pembanding karena mempunyai efek samping yang
hampir sama dengan LMP dan juga telah digunakan sebagai pembanding dengan CLOZ pada
pengobatan TRS.

Metode
Sekitar 38 pasien di Douglas-Mountreal hospital, mengikuti penelitian ini. Pada semua
pasien ini telah masuk dalam criteria inklusi, masuk dalam criteria TRS dan sudah diberi
informed consent. Pada pasien dengan keterbatasan, pasien diberi informed consent dengan
melibatkan sanak saudara atau pengasuh pasien. Penelitian ini telah disetujui oleh Research
ethics board of the Douglas hospital research center dengan guideline dari Mc gill university
untuk penelitian dengan subjek manusia. Penelitian ini dimulai pada januari 1994 dan berakhir
pada januari 1998.
Kriteria Inklusi
Pasien pria maupun wanita umur 20-55 tahun, yang masuk pada criteria dari DSM III,
untuk kategori kronik schizophrenia dan berdasarkan 2 psikiater independen dan secara fisik
layak untuk menjalani pengobatan dengan Haloperidol (HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine (BT).
Kriteria Eksklusi
Pada pasien dengan axis I (DSM III-R) selain skizofren, mengalami penyalahgunaan
alcohol dalam 112 bulan sebelumnya, intoleransi terhadap HAL,CPZ,LMP atau BT. Secara klinis
terdapat gangguan pada jantung, ginjal atau penyakit syaraf dan penyakit lain yang berhubungan.
Pada wanita dengan kondisi sexual aktif yang berpotensi hamil juga dikeluarkan dari penelitian,
kecuali bagi mereka yang memakai alat kontrasepsi baik oral maupun IUD.
Kriteria TRS
Kriteria TRS yang dipakai dalam penelitian ini berdasarkan dari Kane et al dan pada
percobaan awal meliputi:
Riwayat pasien

Paling sedikit telah dilakukan 3 kali

pengobatan
paling

tidak

dengan
2

menggunakan
jenis

obat-obat

neuroleptik dari golongan yang berbeda

dalam 6 minggu dengan dosis paling
2

sedikit yang setara dengan 1000 mg

-

CPZ .
Tidak ada jeda perbaikan fungsi dalam
5 tahun terakhir.

Kriteria pemberat
-

Total skor Brief psychiatry rating scale

(BPRS) sebesar 45 (18 item criteria
dengan nilai 1: absen, 7: berat) selama
skrining pasien dan setiap 2 minggu

selama 6 minggu fase dasar.

Total skor Brief psychiatry rating scale
(BPRS) sebesar 45 (18 item criteria
dengan nilai 1: absen, 7: berat) selama
skrining pasien dan setiap 2 minggu

selama 6 minggu fase dasar.

Clinical Global Impression (CGI) dari
keparahan penyakit dengan rating 4
atau

lebih

(4:

sakit

agak

parah/moderate) selama skrining dan

saat
-

assesment

fase

dasar

pra

penelitian.
Nilai 4 dengan 2 kriteria tambahan dari
BPRS: disorganisasi konseptual, rasa
curiga, halusinasi, ide/waham selama

skrining dan pada fase dasar.

Terlihat adanya kegagalan

respon

pengobatan dengan menggunakan HAL

(sampai dengan 60mg dengan sediaan
cair)

ditambah

BT

untuk

mengkonfirmasi TRS

Psikiater yang bekerja pada douglas hospital memantau setiap pasien yang masuk untuk
dijadikan subjek penelitian berdasarkan kriteria yang sudah ditentukan dan pertimbangan
psikiater seperti persetujuan untuk mengikuti penelitian juga pertimbangan kepatuhan pasien
dalam mengikuti protocol.
Desain studi
Fase Preeliminari

Penggunaan Obat- obat psikotropik selain anti

Parkinson, neuroleptic, antikolinergik agen,
dan chloral hydrate oleh pasien telah didapati
mengalami kegagalan respon pengobatan.
Pada 35 pasien telah terjadi kegagalan respon
pengobatan selama 4 minggu sebelum masuk
ke fase dasar (baseline)
Pada 4 pasien pengaturan penggunaan obat
neuroleptik diatur dalam jangka waktu 4
minggu sebelum masuk ke fase dasar. Pada
penelitian ini 2 pasien dilakukan pengaturan
dosis pada minggu ke 3 sebelum penelitian, 1
pasien pada minggu ke 2 sebelum penelitian
dan 1 orang lain 1 minggu sebelum penelitian

Fase I / baseline/ fase dasar (0-6 minggu)

Pasien diberikan neuroleptic dan obat anti

parkinsonian antikolinergik sesuai dengan

dosis
Fase II (minggu ke 7-9) / fase transisi Pasien diberikan HAL dalam sediaan cair
pengobatan HAL +BT

(untuk meminimalisir ketidaknyamanan)

Dosis dinaikkan 10 mg perhari dengan 4 dosis
terbagi pada minggu ke 7, 20mg/hari pada

Fase III (minggu ke 10-15)/ Fase HAL + BT

minggu ke 8, 30mg/hari pada minggu ke 9.

Pasien diberikan HAL (40 mg/hari pada
minggu ke 10, 50 mg pada minggu ke 11, 60
mg pada minggu ke 12-15) ditambah BT
4

(4mg/hari pada minggu ke 10, 5 mg/ hari pada

minggu ke 11 dan 6 mg/hari pada minggu ke
12-15)
Fase IV (minggu ke 16-20)/ Fase transisi dari Pasien dimulai dengan diberikan LMP/CPZ
LMP/CPZ (minggu ke 16-20)

100mg per hari dengan 4 dosis terbagi pada

minggu ke 16, dan dosis ini ditingkatkan
secara bertahap sampai 500 mg per hari pada
minggu ke 20, sedangkan dosis HAL dan BT
diturunkan bertahap 10 mg/ hari dan 2 mg/hari

sampai minggu ke 20.

Fase V (minggu ke 21-28)/ Fase optimasasi Pada minggu ke 2, pasien menerima dosis
LMP/CPZ

sebanyak 600 mg baik LMP maupun CPZ.

Dosis dinaikkan 100 mg setiap minhhu sampai
dengan dosis maksimum 1000 mg/ hari
pemberian BT diizinkan berdasarkan penilaian

Fase VI (minggu ke 29-30)/ fase optimum

klinis dengan dosis maksimum 6mg/ hari

Pengaturan dosis optimum LMP/CPZ

Fase I-III merupakan fase terbuka, pada akhir fase III, pasien yang masih memenuhi
criteria TRS dipilih secara acak dan dalam kondisi double blind untuk menerima LMP/CPZ.
Pengaturan jumlah pasien yang masuk ke dalam kelompok LMP maupun CPZ dilakukan oleh
ahli statistic dengan tidak berhubungan langsung dengan pasien. Pada pemberian sediaan obat
juga dilakukan oleh apoteker independen dengan pemberian label hanya berisikan nomer pasien
dan isi sesuai dari hasl randomisasi. Kedua kapsul dibuat mirip dengan kadar zat aktif 25 mg, 50
mg, 100mg. ekuivalensi dosis dari LMP dan CPZ sebesar 1 mg (1 mg CPZ = 1 mg LMP )
Pada pasien yang tidak bisa mentoleransi dosis tinggi dari HAL, dosis HAL diijinkan
untuk diturunkan. Jika pasien menglami deteriorasi klinis dari pemberian HAL, mereka diijinkan
untuk langsung masuk ke fase minggu ke 16 dan dosis terakhir pemberian HAL dimana pasien
masih bisa mengkompensasi bisa diresepkan kembali. Jika terjadi efek samping yang berlebih,
dosis bisa diturunkan
Skala Asesmen
5

Pada pasien sebagai tambahan dari uji BPRS, digunakan skala positive and negative
syndrome scale (PANSS). Untuk menilai diskinesia tardive digunakan Abnormal involuntary
Movement scale (AIMS). Untuk parkinsonisme digunakan ekstrapiramidal rating scale (ESRS).
Pengukuran subjek diukur pada minggu ke 0,2,4,6,9,11,13,15,16,18 dan kemudian mulai pada
minggu ke 20-30 dilakukan setiap minggu. Pemeriksaan tanda- tanda vital dilakukan tiap minggu
dan untuk pemeriksaan lab dilakukan pada minggu ke 0 dan 30.
Analisis data
Pengolahan data menggunakan ANOVA atau ANCOVA dengan perbandingan rata-rata
data pada minggu ke 0-6 sebagai dasar pembanding. Untuk data yang heterogen digunakan mann
whitney U test.
Hasil Penelitian
Terdapat 38 orang pasien yang mengikuti penelitian, 17 orang pada kelompok LMP dan
14 orang pada kelompok CPZ menyelesaikan penelitian. 2 pasien dari kelompok LMP keluar
dari penelitian karena kabur dank arena hipotensi ortostatik. Sedangkan dari kelompok LMP, 5
orang mengundurkan diri karena mengalami deteriorasi secara klinis (2 orang), kabur (1 orang),
gangguan pada fisik (2 orang). Secara statistic tidak ada perbedaan bermakna pada kedua
kelompok dengan jumlah pasien yang mengundurkan diri.
Pada akhir studi 10 dari 19 pasien dengan perlakuan LMP dan 8 dari 19 pasien dengan
perlakuan CPZ menunjukan 25 % penurunan dari total skor BPRS. Rata- rata dosis penggunaan
LMP pada pasien sebesar 799 mg/ hari sedangkan penggunaan CPZ sebesar 764 mg/ hari. Yang
berarti penggunaan CPZ cenderung lebih rendah Pada score instrumen PANSS terdapat
penurunan pada kelompok LMP dan CPZ yang hampir setara. Sedangkan pada score Instrumen
BPRS didapatkan hasil dari kelompok LMP mengalami penurunan dibanding kelompok CPZ,
namun secara statistik tidak bermakna.
Setelah dilakukan randomisasi, rata- rata baseline BPRS dan PANSS total score
ditemukan hasil yang lebih tinggi pada CPZ dibanding LMP. Sedangkan pada hasil analisis
covariance tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kedua kelompok di akhir minggu
penelitian.
6

Longitudinal outcome
Dari hasil penelitian, CGI score untuk kedua kelompok mengalami kenaikan yang
bermakna pada kelompok LMP. Perbandingan nilai total BPRS selama minggu ke 21 sampai
dengan minggu ke 30, didapatkan hasil yang signifikan pada kedua kelompk baik CPZ maupun
LMP. Sedangkan pada penjabaran poin di BPRS pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaaan
yang bermakna untuk factor 2,3,4,5. Sedangkan untuk factor 1 terdapat hasil yang lebih baik
pada LMP dan untuk 4-item kluster psikosis tidak didapatkan juga hasil yang bermakna pada
kedua kelompok.
Dari hasil PANSS didapatkan hasil yang signifikan pada penggunaan LMP di nilai total,
pada gejala negative, positive dan general psikopatologi pada LMP, sedangkan untuk CPZ hasil
yang bermakna didapatkan pada general psikopatologi. Pada akhir penelitian didapatkan tidak

ada perbedaan signifikan antara kedua grup terhadap terjadinya Parkinson.pada akhir pengujian
dilakukan test laboratorium dan EKG, hasilnya tidak ada perubahan yang bermakna pada setiap
pasien untuk kedua grup. Pada kedua grup dilaporkan terjadi penambahan berat badan pada
masing-masing pasien.
7

Diskusi
Pada perbandingan secara statistic, didapatkan hasil yang tidak begitu berbeda dari
perbandingan antara kelompok CPZ dan LMP pada hasil akhir. Sedangkan dari analisis
longitudinal terbukti bahwa penggunaan LMP menunjukkan tren yang lebih bagus dibanding
CPZ dalam pengeobatan resistan skizofrenia.
Dalam penelitian ini terdapat keterbatasan jumlah sample penelitian. Pembatasan lebih
lanjut tentang penggunaan HAL dalam penelitian ini menunjukkan paparan phenotiazine pada
reseptor otak mempengaruhi peningkatan respon pengobatan.
Idealnya dalam penelitian ini harus memasukkan kelompok pasien dengan TRS setelah
masuk ke fase haloperidol kemudian dikembalikan lagi ke fase dasar dan dengan dosis yang
sesuai untuk mengeliminasi kemungkinan perhatian dari staf penguji dan dan durasi observasi
yang lebih baik.
THERAPY WORKSHEET
Therapy worksheet : Critical Appraisal
What question did the study ask?
8

Patients

- Pasien pria maupun wanita umur 20-55 tahun, yang masuk pada criteria dari
DSM III, untuk kategori kronik schizophrenia dan berdasarkan 2 psikiater
independen dan secara fisik layak untuk menjalani pengobatan dengan
Haloperidol (HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine (BT).

Intervention

- Pemberian LMP tunggal dibanding CPZ dalam pengobatan Treatment- resistant

schizophrenia

Comparison

- Pemberian bethamethasone-neomycine

Outcome(s)

- Kesembuhan masing-masing kelompok

Are the results of this harm study

Were there clearly defined groups of
patients, similar in all important ways other
than exposure to the treatment or other
cause?

valid?
Pasien pria maupun wanita umur 2055 tahun, yang masuk pada criteria
dari DSM III, untuk kategori kronik
schizophrenia dan berdasarkan 2
psikiater independen dan secara fisik
layak untuk menjalani pengobatan
dengan Haloperidol
(HAL),CPZ,LMP dan benzotrepine
(BT).

Were treatments/exposures and clinical

outcomes measured in the same ways in
both groups (was the assessment of
outcomes either objective or blinded to
exposure)?

Ya

Was the follow-up of study patients

complete and long enough?

Ya, pada pasien diikuti perjalanan

selama 30 minggu pengobatan

Do the results satisfy some diagnostic tests for causation?

Is it clear that the exposure preceded the
onset of the outcome?

Is there a dose-response gradient?

Ya, pengaturan dosis dilakukan pada

awal penelitian, dan pada saat
penelitian juga dilakukan
penyesuaian pemberian obat pada
masing-masing pasien

Is the association consistent from study to

study?

Ya, penelitian ini berdasar pada

penelitian sebelumnya dengan
melihat efek LMP yang hampir sama
dengan CLOZ dalam pengobatan
TRS

Should these valid, potentially important results change the treatment of your patient?
Is your patient so different from those in
Tidak, terdapat criteria sebelum penelitian
the study that its results dont apply?
untuk menyamakan kondisi pasien
What are your patients preferences,
concerns and expectations from this
treatment?
What alternative treatments are available? ya

10