JOURNAL READING

Clinical outcomes of empirical high-dose

meropenem in critically ill patients with
sepsis and septic shock: a randomized controlled
trial

Presenter: dr. Roni Ananda Perwira Harahap

Pembimbing: dr.Franciscus, M.Ked(PD), Sp.PD

KPTI
PENDAHULUAN
• Sepsis digambarkan sebagai disfungsi organ serius yang diakibatkan oleh
disregulasi tubuh terhadap infeksi. Sindrom ini merupakan masalah kesehatan
penting yang mempengaruhi morbiditas dan mortalitas secara signifikan
• Identifikasi dini sepsis dan penatalaksanaan agresif dalam satu jam pertama
merupakan landasan untuk meningkatkan outcome pasien. Keterlambatan
dalam terapi antimikroba awal yang tepat telah berkorelasi dengan peningkatan
angka kematian. Pemilihan awal antimikroba yang tepat ditentukan dalam
spektrum luas dan dosis yang memadai dari antimikroba terpilih untuk dugaan
patogen.
PENDAHULUAN
• Saat ini, penelitian mengenai meropenem dosis tinggi pada pasien sepsis dan syok
septik masih kurang.
• Penelitian ini mengusulkan bahwa pemberian rejimen infus dosis tinggi dan
berkepanjangan pada sepsis fase awal dan syok septik akan membantu
mengurangi angka kematian, yang ditentukan oleh penurunan modified
sequential organ failure assessment score (mSOFA).
• Oleh karena itu, Penelitian ini merancang penelitian acak untuk membandingkan
perubahan skor mSOFA dan hasil klinis lainnya dari meropenem dosis standar
versus meropenem dosis tinggi pada pasien sakit kritis dengan sepsis dan
syok septik.
METODE
Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian prospektif, single- center, acak, dan dilakukan
di sebuah rumah sakit akademik di Bangkok, Thailand. Uji coba ini telah disetujui
oleh komite hak asasi manusia terkait penelitian, Fakultas Kedokteran Rumah Sakit
Ramathibodi, Universitas Mahidol.
 KRITERIA INKLUSI

 Pasien berusia >18 tahun,

 Pasien yang didiagnosis sepsis dan syok septik sesuai kriteria sepsis-3 dan
menerima meropenem dalam waktu 1 jam setelah diagnosis
 pasien (atau kerabatnya) menandatangani formulir persetujuan
 KRITERIA EKSLUSI

 Pasien mengalami sepsis dengan infeksi sistem saraf pusat, endokarditis infektif;
 Pasien yang memerlukan kondisi bedah dalam waktu 72 jam setelah
Randomization;
 Pasien yang menerima extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) dalam
waktu 3 hari setelah Randomization;
 Pasien dengan kejang aktif;
 Pasien yang menerima meropenem dalam waktu 1 minggu sebelum
Randomization
 Hamil atau menyusui;
 Pasien yang diketahui alergi terhadap meropenem;
 METODE : Patient randomization and treatment protocol

• Pasien diacak menggunakan amplop buram tertutup dalam blok empat yang dikelompokkan
berdasarkan status mereka sebelum masuk ICU (ditingkatkan dari bangsal lain atau
dimasukkan ke ICU dari unit gawat darurat (UGD)).
• Kelompok dosis standar: 1 g meropenem intravena (IV) diinfus selama 30 menit, kemudian
1 g meropenem IV diinfus selama 3 jam setiap 8 jam)
• Kelompok dosis tinggi: 2g meropenem IV diinfuskan selama 30 menit kemudian 2 g
meropenem IV diinfuskan selama 3 jam setiap 8 jam).
• Penelitian ini merupakan penelitian label terbuka dimana dosis ditentukan berdasarkan
pengacakan. Pasien yang terdaftar dirawat menggunakan pengobatan suportif standar sesuai
dengan penugasan kelompok meropenem.
• Bersihan kreatinin (ClCr) dihitung dengan rumus Cockcroft. Dosis meropenem selama masa
penelitian disesuaikan dengan ClCr.
• Perlu dicatat bahwa pasien diperbolehkan menerima antimikroba secara bersamaan untuk
infeksi polimikroba.
• Deeskalasi harus berupa antibiotik dengan spektrum yang lebih sempit sesuai dengan kultur
mikrobiologi spesifik pasien. Durasi pengobatan antibiotik yang direkomendasikan didasarkan
pada keputusan tim dokter ICU.
 METODE : Data collection and clinical endpoints

• Karakteristik dasar seperti usia, jenis kelamin, berat badan, jenis rawat inap, Evaluasi Fisiologi
Akut dan Kesehatan Kronis II (APACHE II), skor mSOFA, terapi antimikroba yang bersamaan,
dan sumber infeksi dikumpulkan pada awal terapi meropenem.
• Hasil utama adalah skor delta mSOFA (perbedaan antara skor mSOFA pada hari ke-4 setelah
pengacakan dan skor mSOFA pada hari ke-1 setelah pengacakan). Hasil sekundernya adalah
kematian dalam 14 hari, kematian dalam 28 hari, kesembuhan klinis, kesembuhan
mikrobiologis, hari bebas vasopresor, hari bebas ventilator, hari bebas ICU dan rumah sakit,
serta keamanan kedua kelompok rejimen dosis.
• Penyembuhan klinis didefinisikan sebagai resolusi demam lengkap atau sebagian selama
lebih dari 24 jam dan leukositosis.
• Penyembuhan mikrobiologis didefinisikan sebagai pemberantasan patogen yang masuk
dalam penelitian pada tempat yang dicurigai terinfeksi dalam waktu 14 hari (dikumpulkan pada
hari ke 3, 5, 7, 10, dan 14) setelah pemberian meropenem.
 METODE : Data collection and clinical endpoints

• Sampel darah untuk kadar meropenem diambil dan diukur dengan kromatografi cair-tandem
mass spectrometry (LC-MS/MS) untuk menghitung pencapaian target PD.
• Superinfeksi didefinisikan sebagai infeksi yang baru berkembang berdasarkan kriteria Centers
for Disease Control and Prevention (CDC) dalam waktu 14 hari setelah diberikan
meropenem, atau bakteri gram negatif yang resisten terhadap karbapenem atau resisten
colistin yang baru ditemukan.
• Vasopresor, ventilator, ICU, dan hari bebas rumah sakit dihitung sebanyak 28 − X jika berhasil
dibebaskan dari penggunaan vasopresor, ventilasi mekanis, rawat inap di ICU atau rawat inap
di rumah sakit X hari setelah hari pertama pemberian meropenem. Hasil keamanan dicatat
setiap hari selama pengobatan antibiotik.
Analisis Statistik

 Ukuran sampel dihitung berdasarkan penelitian terdahulu.

 Pendekatan per-protokol diadopsi untuk membuat kesimpulan mengenai hasil utama.

 Tes Kolmogorov-Smirnov dipilih untuk memeriksa distribusi data.

 Data kontinu yang berdistribusi normal dan data yang tidak berdistribusi normal masing-masing diuji

menggunakan uji t tidak berpasangan dan uji Mann-Whitney U. Data kategorikal diuji dengan uji Chi-

square atau Fisher, jika diperlukan.

 Data berdistribusi normal dan data berdistribusi tidak normal disajikan sebagai mean + SD dan median

dengan rentang interkuartil.

 Nilai P dua sisi <0,05 dianggap signifikan secara statistik untuk semua tes.

 Semua perhitungan statistik dilakukan dengan paket statistik SPSS versi 18.0.
 HASIL
Lima ratus dua puluh tujuh pasien
diperiksa antara Agustus 2017 dan
Oktober 2018, di mana 451 pasien
gagal memenuhi kriteria inklusi.
Sisanya 76 pasien terdaftar dalam
penelitian ini. 38 pasien dialokasikan
ke masing-masing kelompok dosis
standar dan kelompok dosis
tinggi.
HASIL KARAKTERISTIK PASIEN

Usia, jenis kelamin, berat badan, penyakit yang

mendasari, ClCr, jenis rawat inap, tingkat keparahan
penyakit, dan sumber infeksi sebanding antara
kedua kelompok. Sumber utama infeksi pada
kelompok meropenem dosis standar adalah
pernafasan (39,5%), aliran darah (31,6%), berbagai
sumber (13,2%), dan saluran kemih (5,3%). Sumber
infeksi utama pada kelompok meropenem dosis
tinggi adalah saluran pernapasan (42,1%), diikuti
saluran kemih (23,7%), berbagai sumber (21,2%),
dan aliran darah (18,4%).
• Durasi rata-rata pengobatan meropenem secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis standar.
• Terapi antimikroba secara bersamaan digunakan pada 42,1% pada kelompok dosis standar dan 50% pada

kelompok dosis tinggi.

• Jenis antibiotik yang diberikan secara bersamaan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok.
• Penurunan/deescalation dari meropenem ke antibiotik spektrum sempit lebih dari 50% pada kedua

kelompok.
Kultur mikrobiologi positif pada 55,3% pada
kelompok dosis standar dan 60,5% pada
kelompok dosis tinggi. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kultur positif untuk
polimikroba, bakteri gram positif dan bakteri
gram negatif. Hasil serupa untuk isolat bakteri
gram negatif tidak menunjukkan perbedaan, dan
lebih dari 80% rentan terhadap meropenem.
Organisme yang paling umum adalah
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
dan Acinetobacter baumannii, masing-masing,
pada pasien dengan bakteri gram negatif positif
kultur.
 • Skor Delta mSOFA sebanding antara
kelompok dosis tinggi dan dosis standar
• Skor delta kardiovaskular mengalami
penurunan (pengurangan 1 poin) pada
kelompok dosis tinggi dibandingkan dengan
tidak ada perubahan (tidak ada pengurangan
poin) pada kelompok dosis standar, namun
hal ini tidak signifikan secara statistik.
• Angka kesembuhan klinis tidak berbeda (86,8% vs. 86,8%; nilai P = 1,00).
• Angka kematian 14 hari dan angka kematian 28 hari yang lebih rendah diamati pada kelompok dosis tinggi
• Penyembuhan mikrobiologis memiliki kecenderungan tingkat kesembuhan yang lebih baik pada kelompok

dosis tinggi dibandingkan kelompok dosis standar (55,3% vs. 44,7%; nilai P = 0,492).
• Hari bebas vasopresor, hari bebas ventilator, hari bebas ICU, dan hari bebas rumah sakit tidak berbeda secara

signifikan antar kelompok perlakuan.

• Untuk efek samping, diare dilaporkan terjadi pada 12 pasien (31,6%) pada kelompok dosis standar dan 8 pasien
Kadar meropenem diperoleh dari delapan belas pasien (8 pasien pada kelompok dosis standar dan 10 pasien
pada kelompok dosis tinggi). Mengenai MIC yang teridentifikasi, target PD sebesar 40% dari waktu di atas
MIC yang teridentifikasi telah tercapai seluruhnya pada semua pasien. Namun target PD 100% waktu di atas
MIC yang teridentifikasi tercapai pada 66,7% (2/8 pasien) pada kelompok dosis standar dan 100% (5/5
pasien) pada kelompok dosis tinggi tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik antar kelompok (nilai P =
0,375).
• Dalam analisis subkelompok, tidak ada
perbedaan klinis dan mikrobiologis pada hasil
pasien sepsis dan syok septik yang dipindahkan
dari bangsal lain ke ICU.
• Namun, pasien yang dirawat di emergency

department (ED) memiliki tren tingkat

kesembuhan yang lebih tinggi pada kelompok
dosis tinggi.

• Pada pasien ED dengan skor mSOFA >7, meropenem dosis tinggi menunjukkan kesembuhan yang jauh lebih

baik.
• Demikian pula, pada pasien yang ED dan memiliki skor APACHE II >20, kelompok dosis tinggi memiliki tingkat

kesembuhan mikrobiologis yang lebih tinggi.

• Pada pasien ED yang menggunakan ventilator mekanik, kelompok dosis tinggi memiliki tingkat kesembuhan

mikrobiologis yang lebih tinggi.

 DISKUSI
• Dalam penelitian ini, tidak ditemukan perbedaan delta mSOFA antara kelompok meropenem dosis standar
dan dosis tinggi. Selain itu, setiap komponen skor SOFA tidak memburuk pada kelompok dosis standar dan
dosis tinggi. Hal ini dapat dijelaskan sebagai berikut:

• Terapi antibiotik yang tepat pada tahap awal diagnosis sepsis akan membantu mengurangi jumlah
mikroba. Akibatnya, beban toksin mikroba diproduksi oleh bakteri akan terhenti. Respon inflamasi yang
menyebabkan cedera jaringan kemudian menurun. Karena pasien yang sakit kritis mengalami perubahan
fisiologis secara substansial, konsentrasi antibiotik yang suboptimal dilaporkan. Dengan demikian, antibiotik
dosis tinggi harus dipertimbangkan untuk mencapai hasil klinis yang lebih baik. Namun demikian, kegagalan
seluler akibat disregulasi respon host terhadap sitokin pro-inflamasi dan perubahan fungsi imun seluler juga
dapat berkembang dan mungkin tidak tertolong oleh dosis antibakteri yang lebih tinggi.

• 44,7% pasien yang termasuk dalam penelitian kami memiliki kultur negatif, yang mungkin disebabkan oleh
penyebab non-infeksi, virus, atau infeksi jamur. Faktanya, pengobatan suportif seperti resusitasi cairan, terapi
vasopresor, dan asuhan keperawatan sesuai untuk kelompok dosis standar dan dosis tinggi.
 DISKUSI
• Untuk hasil sekunder, Angka kematian 14 hari dan 28 hari, kesembuhan klinis, dan
hari bebas vasopresor, ventilator, ICU, dan rumah sakit, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kedua strategi pemberian dosis meropenem.

• Karena ukuran sampel dalam penelitian kami secara eksplisit dihitung dengan fokus pada
skor delta mSOFA, ukuran sampel mungkin tidak cukup kuat untuk mendeteksi perbedaan
hasil sekunder antara dua kelompok.

• Selain itu, meskipun terdapat tren jumlah hari bebas ICU dan rumah sakit yang lebih
tinggi pada kelompok dosis tinggi, tidak ada perbedaan statistik antar kelompok.
 DISKUSI
• Meskipun durasi penggunaan meropenem yang diresepkan pada kelompok dosis standar secara signifikan
lebih pendek dibandingkan kelompok dosis tinggi, kelompok dosis tinggi masih menunjukkan
kecenderungan penyembuhan mikrobiologis dibandingkan dengan kelompok dosis standar. Hal ini karena
diperlukan konsentrasi meropenem yang lebih tinggi pada lokasi infeksi untuk mendapatkan penyembuhan
mikrobiologis yang lebih baik.

• Mengenai konsentrasi meropenem dalam penelitian ini, kedua rejimen meropenem mencapai target
PD sebesar 40% di atas MIC yang teridentifikasi.

• Mengingat dugaan bakteri resisten, pencapaian target PD 40%T>MIC sebesar 8 mg/L lebih tinggi pada
kelompok dosis tinggi (9/10 pasien, 90%) dibandingkan dengan kelompok dosis standar (5/8 pasien,
62,5%).

• Demikian pula pencapaian target PD 100%T>MIC lebih tinggi pada kelompok dosis tinggi (4/10 pasien,
40%) dibandingkan kelompok dosis standar (2/8 pasien, 25%). Karena jumlah sampel darah yang
dikumpulkan sedikit, perbedaan statistik tidak ditemukan.
 DISKUSI
• Pada analisis subkelompok, yang menunjukkan ada 3 kelompok pasien yang dengan tingkat
penyembuhan mikrobiologis yang lebih tinggi dari meropenem dosis tinggi. Pada pasien yang
dirawat di ED dengan skor mSOFA >7, skor APA-CHE II > 20 dan pasien dengan ventilator
mekanis.

• Karena ini adalah penelitian pertama yang mengidentifikasi hasil yang berbeda antara dua rejimen
dosis meropenem di ED, pasien dengan tingkat keparahan tinggi mungkin mendapatkan hasil yang
lebih baik dari dosis meropenem yang lebih tinggi.

• Alasan penyembuhan mikrobiologis yang lebih baik mungkin karena penetrasi jaringan yang
lebih tinggi dan pemeliharaan konsentrasi plasma secara keseluruhan pada pasien yang
parah. Goncalves dkk. menemukan bahwa pasien sakit kritis dengan tingkat keparahan awal
yang lebih besar mengalami peningkatan volume distribusi yang signifikan, sehingga
menyebabkan konsentrasi meropenem rendah. Penurunan konsentrasi antibiotik pada lokasi
infeksi akhirnya ditemukan akibat berkurangnya perfusi mikrovaskuler pada pasien sakit kritis
KESIMPULAN
 Terapi empiris dengan meropenem dosis tinggi pada pasien kritis tidak
menunjukkan perbedaan statistik pada hasil klinis pasien dibandingkan
dengan meropenem dosis standar.

 Namun, analisis subkelompok menunjukkan bahwa pasien yang dirawat di

departemen emergensi dan memiliki skor mSOFA ≥ 7 atau skor APACHE II
> 20 atau telah menggunakan ventilator mekanik menunjukkan tingkat
kesembuhan mikrobiologis yang unggul pada pasien sepsis atau syok
septik yang dirawat di departemen emergensi.
 PICO
P : Patient, Population, Problem
• Populasi pada penelitian ini adalah pasien sepsis dengan pemberian terapi meropenem.

• Penelitian di lakukan di sebuah rumah sakit akademik di Bangkok, Thailand.

• Problem yang diangkat pada jurnal ini adalah : ada tidaknya perbedaan hasil klinis
dengan terapi meropenem dosis tinggi dan meropenem dosis standart terhadap pasien
sepsis.
 PICO
I : Intervention
Intervensi pada penelitian ini adalah pemberian Meropenem dosis tinggi
 PICO
C : Comparison or Intervention
Pembanding pada penelitian ini adalah pemberian Meropenem dosis standart
 PICO
O : Outcome
Outcome dari studi ini adalah perbandingan hasil klinis dengan terapi meropenem dosis
tinggi dan meropenem dosis standart terhadap pasien sepsis.
TELAAH JURNAL
1. Was the assignment to treatment groups truly random? (Apakah pembagian pada
grup perlakuan benar-benar dilakukan secara acak?)

• Pasien pada studi ini dibagi secara acak ke dalam dua kelompok, yaitu kelompok yang
diberikan meropenem dosis tinggi dan standart al
• Randomisasi dilakukan di di sebuah rumah sakit akademik di Bangkok, Thailand
menggunakan amplop dengan kode yang disegel
TELAAH JURNAL
2. Were participants blinded to treatment allocation? (apakah pemilihan perlakuan
disamarkan dari partisipan?)
Tidak dilakukan penyamaran perlakuan pada pasien
TELAAH JURNAL
3. Was allocation to treatment groups concealed from the allocator? (apakah
pembagian kelompok perlakuan disamarkan dari pengalokasi?)

• Tidak dilakukan penyamaran/blinding pada pengalokasi

TELAAH JURNAL
4. Were the outcomes of people who withdrew described and included in the analysis?
(Apakah luaran dari pasien yang mengundurkan diri disertakan dan dijelaskan dalam
analisis?)

• Pada studi ini, Outcome pasien yang mengundurkan diri tidak dijelaskan dan tidak
disertakan di dalam analisis
TELAAH JURNAL
5. Were those assessing outcomes blind to the treatment allocation? (Apakah pihak yang
menilai hasil tidak mengetahui alokasi perlakuan?)

• Tidak dilakukan blinding pada penelitian ini, baik pada pasien maupun seluruh pihak
peneliti
TELAAH JURNAL
6. Were outcomes measured in the same way for all groups? (Apakah hasil diukur
dengan cara yang sama untuk semua kelompok?)

Pada studi ini dilakukan pengukuran hasil yang sama antara kelompok perlakuan dan
kelompok kontrol
TELAAH JURNAL
7. Were outcomes measured in a reliable way? Apakah luaran diukur dengan cara yang
dapat dipertanggungjawabkan?

Pada penelitian ini, luaran diukur sesuai dengan ketentuan yang telah ditetapkan saat
awal penelitian
TELAAH JURNAL
8. Was appropriate statistical analysis uses? (Apakah analisis statistik yang digunakan
tepat?

Pada studi ini, analisis statistik yang digunakan sudah tepat, dengan metode uji yang
sesuai
TELAAH JURNAL
9. How precise was the estimate of the treatment effect? (Seberapa tepat estimasi efek
perlakuan?

Pada studi ini, confidence interval yang digunakan adalah 95%, yang merupakan
TELAAH JURNAL
10. Is my patient so different to those in the study that the results cannot apply?
(Apakah pasien saya sangat berbeda dengan pasien dalam penelitian ini sehingga
hasilnya tidak dapat diterapkan)
Pasien pada studi ini tidak terlalu berbeda dengan pasien di tempat kami karena
kesamaan wilayah, yaitu benua Asia
TELAAH JURNAL
11. Is the treatment feasible in my setting? (Apakah perawatan ini dapat dilakukan di
tempat saya?)

Perlakuan pada penelitian ini memungkinkan dilakukan di tempat kami karena jenis
obat tersedia dan dapat diakses.
TELAAH JURNAL
12. Will the potential benefits of treatment outweigh the potential harms of treatment for
my patient? (Apakah potensi manfaat pengobatan lebih besar daripada potensi bahaya
pengobatan bagi pasien saya?)

Pada studi ini, didapatkan hasil bahwa secara umum terapi high dose meropenem
tidak terbukti memiliki pengaruh lebih baik secara signifikan terhadap hasil klinis
pasien sepsis daripada standart dose meropenem. Namun pada pasien di
departemen emergensi high dose meropenem memiliki tingkat kesembuhan
mikrobiologis yang lebih baik dan efek samping high dose meropenem dan standart
dose meropenem tidak terbukti berbeda secara signifikan.
TERIMA KASIH