JOURNAL READING

Remdesivir and three other drugs for hospitalised patients with COVID-19: final results of the
WHO Solidarity randomised trial and updated meta-analyses

   

Pembimbing :
dr. Ferryal Basbeth, Sp.FM

Disusun oleh :

Melia Hanani Manalis

(4112022059)

KEPANITERAAN KLINIK ILMU FORENSIK DAN MEDIKOLEGAL

RS. BHAYANGKARA TK. I RADEN SAID SUKANTO

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

PERIODE 5 DESEMBER 2022 – 7 JANUARI 2023

PENDAHULUAN
Pada bulan Maret 2020, WHO melakukan uji coba acak berskala besar, sederhana, internasional
dan berlabel terbuka pada pasien COVID-19 yang dirawat dirumah sakit. Uji coba tersebut
dirancang dan dilakukan oleh WHO yang bekerja sama dengan koordinator nasional dan
beberapa peneliti di 35 negara. Kematian adalah titik akhir utama, dan tujuan utama protokol
yang ditentukan adalah untuk membantu menilai efek apa pun dari obat studi pada kematian
rawat inap, dibagi berdasarkan tingkat keparahan penyakit pada saat pengacakan.
Pada awal tahun 2020, tidak ada perawatan khusus yang dikembangkan untuk COVID-19,
sehingga uji coba penelitian dimulai dengan obat-obatan yang digunakan untuk kondisi lain.
Mengikuti saran dari kelompok kerja WHO, tujuan awalnya adalah untuk mengevaluasi
remdesivir, hidroksiklorokuin, lopinavir, dan interferon (IFN)-β1a. Untuk masing-masing dari
empat kelompok studi, pasien akan dialokasikan secara acak untuk obat studi atau kontrolnya.
Dalam uji coba adaptif ini, obat yang tidak menjanjikan dapat dihentikan lebih awal.
Hydroxychloroquine, lopinavir, dan IFN akhirnya dihentikan karena tidak berefek, tetapi
pengacakan antara remdesivir dan kontrol berlanjut sampai sediaan yang disumbangkan habis.
Pada penelitian ini, kami melaporkan hasil akhir yang disertai dengan metaanalisis kematian
dalam uji coba ini dan semua uji coba acak lainnya. Hanya untuk remdesivir yang memberikan
hasil akhir lebih banyak bukti kematian. Oleh karena itu, laporan ini terutama berisi hasil akhir
untuk remdesivir, yang melibatkan lebih dari dua kali lebih banyak bukti kematian dibandingkan
dengan hasil lainnya.

METODE
Desain Studi dan Peserta
Pada penelitian ini, pasien yang memenuhi syarat adalah yang berusia 18 tahun atau lebih,
dirawat di rumah sakit dengan COVID-19, belum menerima obat yang akan diuji coba, tidak ada
kemungkinan dipindahkan ke rumah sakit lain dalam waktu 72 jam dan menurut dokter, tidak
ada kontraindikasi terhadap obat studi yang tersedia secara lokal. Penelitian ini tidak
menjelaskan kontraindikasi pemberian obat yang akan dilakukan uji coba, tetapi disebutkan tiga
kemungkinan kontraindikasi yaitu penyakit hati, penyakit jantung kronis dan kehamilan.
Pengacakan
Obat yang diteliti adalah remdesivir, hidroksiklorokuin, lopinavir (selalu diberikan dengan
ritonavir untuk memperlambat pembersihan hati), dan IFN-β1a. Setelah menerima semua data
pasien baru dan diberi tahu obat studi mana yang tersedia, dilakukan pengacakan dalam proporsi
yang sama antara obat studi atau kontrol.

Prosedur
Obat-obatan diberikan kepada pasien sesuai jadwal (kecuali dianggap kontraindikasi oleh dokter
yang bertanggung jawab) atau sampai pasien dipulangkan. Secara singkat, pasien yang
mendapatkan remdesivir diberikan secara intravena 200 mg pada hari ke-0 dan 100 mg pada hari
ke-1–9. Pasien yang mendapatkan hidroksiklorokuin diberikan secara oral, 4 tablet pada jam 0, 4
tablet pada jam 6, dan, mulai jam 12 2 tablet setiap 12 jam selama 10 hari. Setiap tablet
mengandung hidroksiklorokuin sulfat 200 mg (basa hidroksiklorokuin 155 mg). Pasien yang
mendapatkan lopinavir diberikan secara oral, 2 tablet dua kali sehari selama 14 hari. Setiap tablet
mengandung lopinavir 200 mg (ditambah ritonavir 50 mg). Pasien yang mendapatkan IFN-β1a,
melalui injeksi subkutan, 44 μg pada hari 0, 3, dan 6. Alternatif yang jarang digunakan adalah
infus intravena harian 10 μg selama 6 hari. Di mana IFN intravena tersedia, itu terbatas pada
pasien yang menerima oksigen aliran tinggi, ventilasi, atau oksigenasi membran ekstrakorporeal.

Hasil
Hasil utama yang digunakan untuk menilai efek obat studi adalah mortalitas di rumah sakit
(terlepas dari apakah sebelum atau sesudah hari ke-28).
 Gambar 1:Profil percobaan
14.304 pasien rawat inap rumah sakit dialokasikan secara acak (dengan probabilitas yang sama)
antara standar perawatan lokal (kelompok kontrol) dan mana dari empat obat studi (kelompok
aktif) yang tersedia secara lokal. 83 pasien dengan diagnosis COVID-19 yang dikeluarkan
(semuanya selamat) atau tanpa gambar terenkripsi dari persetujuan yang ditandatangani yang
diteruskan ke database dikeluarkan, meninggalkan 14.221 pasien disertakan. Untuk setiap obat
studi, peserta kontrol untuk obat tersebut adalah mereka yang dapat dialokasikan secara acak
untuk menerimanya tetapi, secara kebetulan, dialokasikan secara acak untuk menerima
manajemen yang sama tanpa obat tersebut. IFN = interferon.

Analisis Statistik
Semua analisis dilakukan sesuai dengan pengobatan yang diberikan secara acak, terlepas dari
pengobatan yang sebenarnya, tidak termasuk pasien dengan diagnosis COVID-19 yang disangkal
atau persetujuan yang tidak dienkripsi ke dalam database (gambar 1).
Analisis primer yang ditentukan protokol adalah kematian di rumah sakit yang dibagi
berdasarkan tingkat keparahan penyakit saat masuk. Keparahan ditentukan oleh ventilasi dan
penggunaan oksigen tambahan yang dicatat saat masuk, tanpa membedakan antara oksigen aliran
rendah dan aliran tinggi. Rasio tingkat kematian (RR) atau, setara, rasio bahaya (HR) dan nilai p
mereka dihitung dari analisis log-rank atau Cox, dikelompokkan berdasarkan tiga kelompok
umur (<50 tahun, 50–69 tahun, dan ≥70 tahun) dan tiga kelompok pendukung pernapasan (tidak
ada, hanya oksigen, dan berventilasi), menghasilkan 3 x 3=9 strata.

Meta Analisis
Dalam banyak uji coba besar, mortalitas dipantau hanya sampai hari ke 28 setelah masuk studi.
Uji coba tanpa kematian dilaporkan dikeluarkan. Meta-analisis melibatkan perhitungan atau
estimasi untuk setiap studi (dari 2x2 tabel, dari analisis log-rank, atau dari rasio hazard dan CI
mereka) dari jumlah kematian yang diamati dikurangi jumlah kematian yang diharapkan pada
mereka yang dialokasikan untuk menerima obat studi (O−E) dan variansnya (V). Ini kemudian
dijumlahkan untuk semua studi, dan digunakan seperti yang dijelaskan untuk mendapatkan rata-
rata tertimbang varians- terbalik (pada skala log) dari RR di semua studi.

HASIL
Antara 22 Maret 2020 hingga 29 Januari 2021, 14.304 pasien terdaftar dari 454 rumah sakit di 35
negara di enam wilayah WHO. Setelah 83 (0-6%) dikeluarkan karena diagnosis COVID-19
mereka disangkal atau persetujuan mereka tidak dienkripsi ke dalam database penelitian, 14.221
pasien dimasukkan dalam analisis niat untuk mengobati. menggambarkan karakteristik dari
14.221 pasien ini, relevansi karakteristik ini dengan mortalitas di rumah sakit, dan distribusinya
antara masing-masing obat studi (kelompok aktif) dan kontrolnya (kelompok kontrol). Untuk
setiap obat, semua karakteristik pasien cukup seimbang antara obat studi dan kelompok kontrol.
Penentu risiko terkuat adalah dukungan pernapasan saat masuk (tidak ada, hanya oksigen, atau
ventilasi). Tabel tersebut juga menjelaskan kepatuhan dengan alokasi acak di antara pasien
dengan hasil rawat inap yang dilaporkan. Dari 4.077 pasien yang mengalokasikan remdesivir,
3.892 (95·5%) menggunakan remdesivir di tengah masa pengobatan yang dijadwalkan,
dibandingkan dengan 73 (1-8%) dari 4.057 pasien kontrol.
Untuk tiga obat studi yang dihentikan karena kurang efektif pada atau sebelum publikasi analisis
sementara, hasil akhir menambahkan informasi yang relatif sedikit pada hasil sementara yang
dipublikasikan, dan untuk masing-masing masih belum ada bukti yang baik tentang bahaya atau
manfaat. Namun, untuk remdesivir, ada jumlah data yang jauh lebih besar untuk dilaporkan
daripada analisis sementara (karena alokasi acak untuk remdesivir dilanjutkan), jadi hanya untuk
remdesivir analisis akhir disajikan dan didiskusikan sepenuhnya.
Dari 8275 pasien dalam analisis remdesivir secara keseluruhan, 602 (14·5%) dari 4146
ditugaskan untuk remdesivir dan 643 (15·6%) dari 4129 ditugaskan untuk kontrol meninggal
(RR 0·91 [95% CI 0·82–1· 02], p=0·12). Analisis kematian di rumah sakit ini mencakup 15
pelepasan paliatif pada kelompok remdesivir dan 11 pada kelompok kontrol. Pengelompokan
berdasarkan tingkat keparahan penyakit menunjukkan RR yang kurang menguntungkan pada
penyakit yang lebih parah (uji tren χ21=3·9, p=0·05; lampiran p 31). Di antara 1730 pasien yang
awalnya tidak menggunakan oksigen, 25 (2·9%) dari 869 pasien yang diberikan remdesivir
meninggal, begitu pula 33 (3·8%) dari 861 pasien yang ditugaskan untuk kontrol (RR 0·76
[0·46–1·28 ], p=0·30). Di antara 5.839 pasien tanpa ventilasi dengan oksigen aliran rendah atau
aliran tinggi pada awalnya, 426 (14·6%) dari 2.918 yang ditugaskan untuk remdesivir meninggal
dibandingkan 476 (16·3%) dari 2921 ditugaskan untuk kontrol (RR 0·87 [0·76–0·99], p=0·03).
Dari 706 pasien yang sudah dipasang ventilasi, kematian adalah 42·1% untuk mereka yang
ditugaskan untuk remdesivir (151 dari 359) dibandingkan 38·6% untuk mereka yang ditugaskan
untuk kontrol (134 dari 347; RR 1·13 [0·89–1·42] , p=0·32).
DISKUSI
Bukti tambahan tentang remdesivir versus kontrolnya tidak secara material mengubah RR
kematian dalam hasil penelitian sementara, keseluruhan atau dalam subkelompok yang
ditentukan oleh jenis dukungan pernapasan yang diberikan pada saat pengacakan (tidak ada
oksigen, oksigen, atau ventilasi). Keterlambatan pemulangan pasien yang akan dipulangkan
dalam 5 atau 10 hari pertama tidak berarti remdesivir tidak memiliki efek farmakologis tepat
waktu untuk kebugaran untuk dipulangkan, tetapi itu berarti bahwa efek semacam itu tidak besar
dan, dalam Solidaritas, itu sebanding dengan efek non-farmakologis pasien yang tetap di rumah
sakit untuk melanjutkan infus remdesivir. Selain itu, sebelum IFN- β1a dihentikan karena kesia-
siaan, hampir 2000 pasien telah dialokasikan secara acak antara IFN-β1a dan remdesivir, dengan
tidak ada perbedaan antara kedua rejimen parenteral ini dalam waktu untuk keluar sementara
keduanya dijadwalkan untuk dilanjutkan. Temuan ini memberikan bukti lebih lanjut bahwa efek
farmakologis remdesivir pada waktu pelepasan tidak besar.
Karena ini adalah uji coba label terbuka, penelitian menghasilkan perkiraan efek bersih
remdesivir (farmakologis dan non-farmakologis), sedangkan uji coba terkontrol plasebo hanya
menghasilkan perkiraan efek farmakologis. Kami membandingkan temuan dalam penelitian
dengan mereka dalam dua uji coba terkontrol plasebo (gambar 5). efek farmakologis remdesivir
mempercepat pemulihan pada pasien berisiko rendah (yaitu, mereka yang tidak menggunakan
oksigen atau oksigen aliran rendah), dengan sedikit efek pada waktu pemulihan pada pasien
berisiko tinggi.

Kategorisasi dukungan pernapasan saat masuk berbeda antara uji coba. Data yang
direkam saat masuk ke penelitian tidak memisahkan oksigen aliran rendah dan aliran tinggi,
meskipun prognosis dengan oksigen aliran tinggi mungkin sama buruknya dengan ventilasi non-
invasif. Sebaliknya, beberapa laporan percobaan lain tidak membedakan antara oksigen aliran
tinggi dan ventilasi non-invasif. Kesenjangan ini memperumit kombinasi bukti dari penelitian
dengan bukti dari penelitian lainnya; oleh karena itu, gambar 6 memberikan hasil untuk
penelitian saja dan untuk semua uji coba lainnya secara terpisah maupun bersama-sama.
Meskipun tidak ada perbandingan yang tepat, tiga strata yang sangat prognostik dapat
didefinisikan: tidak ada oksigen; tidak berventilasi tetapi dengan oksigen (termasuk oksigen
aliran tinggi dalam penelitian, tetapi bukan percobaan lain); dan berventilasi (atau, dalam
percobaan lain, pada oksigen aliran tinggi).

Penelitian memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, hanya informasi sederhana tentang

dukungan pernapasan yang dikumpulkan saat masuk, dan alasan membutuhkan oksigen tidak
dicatat. Kedua, ventilasi lebih terbatas pada sumber daya di beberapa negara atau rumah sakit
yang lain, dan beberapa pasien yang tidak memiliki ventilasi akan diberi ventilasi seandainya
sumber daya tersedia. Namun, situasi ini tidak membatalkan analisis sekunder ventilasi atau
gabungan hasil kematian atau ventilasi (yang tidak terpengaruh oleh kematian yang dapat
dicegah dengan ventilasi). Selain itu, heterogenitas antara negara yang berkolaborasi dan rumah
sakit tidak membiaskan perbandingan obat studi versus kontrol, karena semuanya dapat
memberikan pengobatan yang dialokasikan dan melaporkan hasil studi dengan andal. Ketiga,
Rekrutmen solidaritas mendahului varian delta dan omicron (dan vaksinasi yang meluas). Untuk
obat-obatan seperti remdesivir yang bekerja melalui protein non- struktural internal (NSP),
kemunculan varian virus baru ini mungkin tidak mempengaruhi kemanjuran obat secara material.
Namun, efek absolut pada kematian mungkin lebih kecil untuk varian berisiko rendah, atau
untuk pasien yang risikonya selama episode rawat inap COVID-19 saat ini berkurang baik
dengan sebelumnya telah divaksinasi, atau dengan pengobatan yang efektif selama episode ini
dengan beberapa anti - obat virus, beberapa obat modulasi kekebalan yang efektif, atau
perawatan suportif yang baik. Keempat, untuk memaksimalkan ukuran studi, kontrol tidak
menerima infus plasebo, sehingga temuan menggabungkan efek farmakologis dan
nonfarmakologis dari alokasi remdesivir harian. munculnya varian virus baru ini mungkin tidak
mempengaruhi kemanjuran obat secara material. Terakhir, batasan utama penelitian adalah
ukuran studi. Di seluruh dunia, lebih dari 10.000 pasien rawat inap telah ditetapkan secara acak
untuk menerima remdesivir atau kontrol, termasuk sekitar 8.000 dipenelitian. Meskipun efek
substansial pada mortalitas sekarang dapat disingkirkan, sulit untuk menunjukkan atau
menyangkal efek sedang, terutama jika hanya pada subkelompok tertentu. Jika memungkinkan
untuk mengacak 10.000 pasien lagi, sekarang akan ada bukti yang lebih baik tentang cara
merawat 10 juta berikutnya.
Terlepas dari bagaimana temuan ini ditafsirkan, obat yang lebih baik untuk mengobati COVID-
19 akan terus dibutuhkan. Agen antivirus oral, berbagai modulator imun, dan antibodi
monoklonal terhadap varian yang beredar saat ini yang menjadi perhatian sekarang muncul yang
mungkin terbukti lebih efektif, lebih nyaman, atau lebih murah daripada infus remdesivir harian,
tetapi bukti acak berskala besar akan diperlukan untuk mengevaluasi dan membandingkan
mereka.
 DAFTAR PUSTAKA

(1) Percobaan K, Who S. Remdesivir and three other drugs for hospitalised patients with
COVID-19: final results of the WHO Solidarity randomised trial and updated meta-
analyses. Lancet. 2022;399(10339):1941–53.