PENYAKIT GINJAL KRONIK (CKD) DAN CEDERA GINJAL AKUT (AKI) PADA

PANDEMI COVID-19: SEBUAH TELAAH JURNAL DAN META ANALISIS

Abstrak
Pendahuluan
Saat ini, SARS-CoV-2 menyebar ke seluruh China dan di seluruh dunia. Namun ada
kontroversi tentang apakah penyakit ginjal kronis (PGK) yang sudah ada sebelumnya dan
cedera ginjal akut (AKI) mempengaruhi pandemi COVID-19.

Metode
Beberapa Studi melaporkan luaran ginjal dalam berbagai tingkat keseverean COVID-19.
Perbedaan rata-rata standar atau rasio peluang dihitung dengan menggunakan software meta
analisis Review Manager.

Hasil
Tiga puluh enam penelitian dimasukkan dalam tinjauan sistematis ini dengan total 6395
COVID-19 pasien. Hasilnya menunjukkan bahwa CKD yang sudah ada sebelumnya (OR =
3,28), komplikasi AKI (OR = 11,02), kreatinin serum (SMD = 0,68), kreatinin serum
abnormal (OR = 4,86), nitrogen urea darah (SMD = 1,95), nitrogen urea darah abnormal (OR
= 6,53), terapi renal replacement berkelanjutan (CRRT) (OR = 23,63) telah meningkat secara
signifikan pada kelompok COVID-19 berat dibandingkan kelompok ringan-sedang. Selain
itu, komplikasi AKI (OR =13,92) dan nitrogen urea darah (SMD = 1,18) sangat meningkat
pada kelompok kritis dibandingkan pada kelompok berat.

Kesimpulan
CKD dan AKI rentan terjadi pada pasien COVID-19 yang berat. CRRT diterapkan lebih
sering pada pasien COVID-19 yang berat daripada pasien COVID-19 yang nonsevere. Risiko
AKI lebih tinggi pada kelompok kritis dibandingkan pada kelompok berat.
PENDAHULUAN
Pada Desember 2019, 41 pasien rawat inap telah terkonfirmasi COVID-19 di Wuhan,
Hubei, Cina [1]. COVID-19 ditemukan dengan sekuensing genom, PCR langsung, dan kultur
[2]. Sejak 20 Oktober 2020, 40.657.387 kasus yang terkonfirmasi laboratorium telah
didokumentasikan di seluruh dunia. Data sekuensing RNA sel tunggal menunjukkan bahwa
ACE2 adalah banyak diekspresikan dalam sel alveolar tipe II paru, kolonosit usus besar, EC
ileum, dan proksimal sel tubulus [3, 4]. Selain itu, SARS-CoV-2 terdeteksi pada urin, darah,
swab anal, dan swab orofaringeal dari sembilan pasien COVID-19 yang diuji ulang dengan
qRT-PCR [5]. Analisis transkriptom sel tunggal mengidentifikasi bahwa ACE2 dan
transmembran protease serin 2 Gen (TMPRSS2) banyak diekspresikan dalam podosit dan sel
tubulus proksimal [6].
Sebuah studi kohort prospektif dari 701 pasien COVID-19 menunjukkan bahwa
prevalensi peningkatan kreatinin serum, peningkatan nitrogen urea darah, dan perkiraan
filtrasi glomerulus (eGFR) < 60 ml/min/1.73m2 masing-masing adalah 14,4, 13,1 dan 13,1%
[7]. Sementara itu, AKI terjadi pada 5,1% pasien COVID-19 [7]. Sebuah meta-analisis
menunjukkan bahwa penyakit ginjal kronis (CKD) sejalan dengan COVID-19 yang severe
[8]. Profesional di Cina menunjukkan bahwa AKI tidak dapat diabaikan dalam diagnosis dan
pengobatan penyakit COVID-19 [9]. Namun, satu penelitian menunjukkan bahwa infeksi
SARS-CoV-2 tidak terjadi pada AKI atau memperburuk CKD pada pasien COVID-19 [10].
Oleh karena itu, diperlukan tinjauan sistematis untuk memverifikasi apakah CKD yang sudah
ada sebelumnya merupakan faktor risiko untuk COVID-19 berat dan AKI adalah komplikasi
COVID-19 berat.

METODE PENELITIAN
Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) digunakan
untuk merancang dan melaporkan penelitian ini.

Strategi Pencarian
Basis data dalam bahasa Inggris yang digunakan dalam penelitian ini adalah PubMed dan
medRxiv.gov. Selain itu, database Cina, seperti Database CNKI dan Database WanFang juga
digunakan. Semua basis data dicari dari tanggal terbitan awal yang tersedia hingga terbitan
yang terbaru (13 April 2020). Untuk database bahasa Inggris menggunakan istilah berikut
“SARS-CoV-2” atau "2019-nCoV" atau "COVID-19" atau "novel coronavirus pneumonia"
dan "kidney" atau "renal". Untuk database Cina, istilah term yang digunakan dalam pencarian
adalah "xin xing guan zhuang bing du" (SARS-CoV-2 dalam bahasa Cina) atau “xin xing
guan Zhuang bing du fei yan” (COVID-19 dalam bahasa Cina). Daftar referensi dari
publikasi yang relevan juga dicari untuk mengidentifikasi studi tambahan.

Kriteria Pemilihan Jurnal

Kriteria inklusi: (1) jenis studi: kasus serial, studi kohort, atau studi prospektif yang
melaporkan
hubungan antara keterlibatan ginjal dan COVID-19 terlepas dari status publikasi atau bahasa;
(2) subjek: pasien dewasa yang didiagnosis COVID-19; (3) hasil: COVID-19 pasien dengan
CKD yang sudah ada sebelumnya, AKI, kreatinin serum, nitrogen urea darah, atau menerima
continuous renal replacement therapy (CRRT). Laporan kasus, tinjauan sistematis, meta-
analisis, atau studi tentang renal replacement therapy dieksklusikan. Untuk studi ulang yang
pracetaknya diterbitkan di medRxiv.gov, studi versi final disertakan. Literatur dipilih oleh
dua reviwer (YF Liu dan Z Zhang) secara mandiri.

Managemen dan ekstraksi Data

Data diekstraksi oleh dua pengulas independen (XL Pan dan GL Xing), dan kontradiksi
diselesaikan dengan konsensus atau dinilai oleh penulis lain. Data yang disajikan sebagai
rentang median dan interkuartil diubah menjadi mean dan standar deviasi sesuai rumus di
bawah ini (http://www.math.hkbu.edu.hk/~tongt/papers/median2mean.html). Kualitas studi
dievaluasi menurut skala Newcastle-Ottawa (NOS). Kualitas studi yang disertakan
diperkirakan secara independen oleh dua peneliti (SH Tu dan Y Zhang). Skor NOS 6
dianggap sebagai studi berkualitas tinggi. Para penulis terhubung untuk mengklarifikasi
ketidakjelasan atau kealpaan data, dan data yang berhubungan diekstraksi dengan konsensus
jika penulis tidak tersedia.

Sintesis dan Analisis Data

Software Review Manager 5.3 digunakan untuk menganalisis indikator. Perbedaan rata-rata
(SMD) dan interval kepercayaan 95% (CI) yang terstandar dihitung untuk data selanjutnya.
Odds ratio (OR) dan 95% CI dihitung untuk data dikotomis. Gen hetero diperkirakan melalui
uji chi-kuadrat dan Uji Higgins I2. Model efek tetap diterapkan jika studi cukup sama (P>
0.10); jika tidak, efek acak model dipekerjakan. Skor Z dihitung untuk mendeteksi efek
keseluruhan, dengan signifikansi ditetapkan pada P <0,05. Bias publikasi dievaluasi dengan
plot corong jika jumlah termasuk studi > 10. Dua analisis subkelompok dilakukan untuk
mengurangi heterogenitas klinis menurut tingkat keseverean penyakit: kelompok berat
(severe) dibandingkan dengan kelompok tidak berat (nonsevere), kelompok kritis (critical)
dibandingkan dengan kelompok severe.

HASIL PENELITIAN
Seleksi Data
Setelah penyaringan, pasien COVID-19 dibagi menjadi kelompok severe dan nonsevere pada
28 studi [1, 12-37] (Gambar 1). Dalam 8 studi, pasien COVID-19 diklasifikasikan sebagai
lebih dari dua kelompok sesuai dengan tingkat keparahan penyakit [38-45]. Sebanyak 36
studi dimasukkan dalam penelitian ini. Karakteristik studi ditunjukkan pada Tabel 1; 6395
pasien COVID-19 termasuk dalam studi ini.

Deskripsi penelitian
Semua studi yang disertakan dilakukan di Cina. Lima studi diterbitkan dalam bahasa Cina
[27-
29, 44, 45], dan lainnya diterbitkan dalam bahasa Inggris. Delapan studi dilakukan sebagai
studi multi center [11, 12, 16, 20-22, 26, 42]. Pasien COVID-19 dibagi menjadi perawatan
ICU
dan bukan perawatan ICU dalam empat penelitian yang dimasukkan dalam subkelompok
severe dan nonsevere [1, 33, 34, 36]. Pasien COVID-19 dibagi menjadi ARDS (sindrom
gangguan pernapasan akut) dan non-ARDS dalam satu penelitian juga termasuk dalam
subkelompok severe dan nonsevere [35]. Sejumlah dua studi menggabungkan data pasien
severe dan kritis bersama-sama, dan mereka juga termasuk dalam subkelompok severe dan
nonsevere [27, 28].

Kualitas penelitian-penelitian inklusi

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, sebagian besar studi yang disertakan berkualitas
buruk kecuali empat studi yang skor NOS adalah 6 [1, 13, 28, 40]. Skor NOS dari 31
percobaan lainnya adalah 5, dan hanya satu skor NOS percobaan adalah 4.

Bias Publikasi
Dari 3 studi dengan luaran >10 di subkelompok severe dan nonsevere, corong plot dilakukan
untuk memperkirakan bias publikasi (Gambar 2). Plot corong yang sudah ada sebelumnya
menunjukkan hasil CKD simetris, dimana tidak ada bias publikasi. Namun, plot corong
kreatinin serum dan nitrogen urea darah sedikit asimetris, menyiratkan bahwa bias publikasi
ada sampai batas tertentu.
Outcomes
Kelompok Severe dibandingkan dengan kelompok nonsevere.
Proposisi CKD yang sudah ada sebelumnya. Nomor peserta berkisar 21-1099. Tidak
ada heterogenitas statistik antara studi (P = 0,72). Tiga belas penelitian menyebutkan CKD
yang sudah ada sebelumnya (termasuk 3325 subjek), dan menunjukkan bahwa proporsi CKD
yang sudah ada sebelumnya meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok
nonsevere (P <0,00001, OR = 3,28, 95% CI: 2,0 hingga 5,37) (Gambar 3).
Komplikasi AKI. Jumlah peserta berkisar 41-1099. Tidak ada statistik heterogenitas
antara studi (P = 0,12). Delapan studi melaporkan komplikasi dari AKI (melibatkan 2.072
subjek), dan komplikasi AKI meningkat secara signifikan pada kelompok severe
dibandingkan kelompok nonsevere (P <0,00001, OR = 11,02, 95% CI: 6,54 sampai 18.57)
(Gbr 3).
Kreatinin serum. Jumlah peserta berkisar antara 21 hingga 564. Dijumpai
heterogenitas secara statistik antara studi (P <0,00001). Dua puluh dua penelitian mengukur
kreatinin serum (termasuk 3261 subjek), dan hasil gabungan menunjukkan bahwa kreatinin
serum sangat meningkat pada kelompok severe dibandingkan pada kelompok nonsevere (P =
0,0005, SMD = 0,68,95% CI: 0,3 hingga 1,06) (Gbr 3).
Kreatinin serum abnormal. Jumlah peserta berkisar antara 77 sampai 752. Tidak ada
heterogenitas secara statistik antara studi (P = 0,51). Tujuh studi mendokumentasikan
kreatinin serum abnormal (termasuk 1775 subjek), dan kelompok severe memiliki rasio
kreatinin serum abnormal yang lebih tinggi dibandingkan kelompok nonsevere (P < 0,00001,
OR = 4,86, 95% CI: 2,71 hingga 8,7) (Gambar 3).
nitrogen urea darah (BUN). Jumlah peserta berkisar 21-564. Terdapat heterogenitas
secara statistik antara studi (P <0,00001). Tujuh belas penelitian menganalisa nitrogen urea
darah (termasuk 2814 subjek), dan hasil yang dikumpulkan mengungkapkan bahwa nitrogen
urea darah meningkat secara signifikan pada kelompok severe dibandingkan pada kelompok
nonsevere (P <0,00001, SMD = 1,95, 95% CI: 1,23 hingga 2,66) (Gbr 3).
Nitrogen urea darah abnormal. Jumlah peserta berkisar antara 122 hingga 193. Tidak
ada heterogenitas statistik antara studi (P = 0,67). Empat studi menganalisa nitrogen urea
darah abnormal (melibatkan 683 subjek), dan kelompok severe memiliki rasio nitrogen urea
darah abnormal lebih tinggi dibandingkan kelompok nonsevere (P < 0,00001, OR = 6,53,
95% CI: 3,42 hingga 12,46) (Gbr 3).
Mendapat terapi CRRT. Jumlah peserta berkisar 41-1099. Tidak ada statistik
heterogenitas antara studi (P = 0,84). Enam studi melaporkan adanya CRRT (termasuk 1827
subjek), dan kelompok severe memiliki rasio lebih tinggi menerima CRRT daripada
kelompok nonsevere. (P < 0,00001, OR = 23,63, 95% CI: 8,34 hingga 66,95) (Gambar 3).
Kelompok Kritis dibandingkan Kelompok Severe.
Proposisi CKD yang sudah ada sebelumnya. Jumlah pasien berkisar antara 50 sampai
166. Tidak ada heterogenitas statistik antara studi (P = 0,88). Tiga penelitian melaporkan
CKD yang sudah ada sebelumnya (termasuk 346 subjek), dan hasil menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok (P = 0,77, ATAU = 1,3, 95% CI:
0,23 hingga 7,16) (Gbr 4).
Komplikasi AKI. Jumlah peserta berkisar antara 50 sampai 172. Tidak ada
heterogenitas statistik antara studi (P = 0,37). Tiga studi mendokumentasikan komplikasi
AKI (melibatkan 354 subjek), dan komplikasi AKI meningkat secara signifikan pada
kelompok kritis dibandingkan pada kelompok severe (P < 0,00001, OR = 13,92, 95% CI:
4,69 hingga 41.26) (Gbr 4).
Kreatinin serum. Jumlah peserta berkisar antara 27 hingga 132. Ada statistik
heterogenitas antara studi (P <0,00001). Tujuh studi menentukan kreatinin serum (termasuk
480 subjek), dan hasil gabungan menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok (P = 0,13, SMD = 0,43, 95% CI: -0,13 hingga 0,99) (Gambar 4).
nitrogen urea darah. Jumlah peserta berkisar 27-132. Ada statistik heterogenitas
antara studi (P <0,00001). Lima studi mengukur nitrogen urea darah (termasuk 379 subjek),
dan hasil yang dikumpulkan menunjukkan bahwa nitrogen urea darah meningkat secara
mencolok pada kelompok kritis dibandingkan pada kelompok severe (P = 0,002, SMD =
1,18, 95% CI: 0,44 hingga 1,91) (Gbr 4).
Hanya satu penelitian yang melaporkan nitrogen urea darah abnormal dan kreatinin
serum abnormal, jadi hasilnya tidak dikumpulkan. CRRT tidak didokumentasikan dalam
subkelompok ini.

PEMBAHASAN
Ini adalah salah satu penelitian paling komprehensif yang menggambarkan
keterlibatan ginjal dalam pandemi COVID-19. Dibandingkan dengan kelompok nonsevere,
proporsi CKD yang sudah ada sebelumnya (OR = 3,28) dan komplikasi AKI (OR = 11,02)
meningkat secara signifikan pada kelompok yang severe. Sementara itu, AKI terjadi pada
4,3% pasien COVID-19 dan 21,1% adalah pasien COVID-19 severe. Komplikasi AKI lebih
rendah 5,1% dari yang dilaporkan pada studi kohort sebelumnya, dimana 42,7% menderita
COVID-19 severe [7]. Tingkat keparahan penyakit yang berbeda dan ukuran sampel dapat
berkontribusi pada perbedaan. Proposisi CKD yang sudah ada sebelumnya sejalan dengan
meta-analisis sebelumnya (melibatkan 1389 peserta), yang menunjukkan bahwa CKD secara
signifikan berhubungan dengan COVID-19 severe (OR = 3,03), sebanyak 19,7%
didefinisikan sebagai COVID-19 severe [8].
Kreatinin serum, rasio kreatinin serum abnormal, nitrogen urea darah, rasio nitrogen
urea darah abnormal sangat meningkat pada kelompok severe dari pada kelompok nonsevere,
masing-masing dengan SMD = 0,68, OR = 4,86, SMD = 1,95, OR = 6,53. Berdasarkan
kejadian AKI, OR kreatinin serum abnormal dan nitrogen urea darah abnormal lebih rendah
pada kelompok severe dan nonsevere. AKI juga dapat terjadi dengan kreatinin serum normal
dan nitrogen urea darah normal, sehingga dapat menyebabkan OR yang lebih tinggi pada
AKI.
CRRT direkomendasikan pada pasien severe atau kritis karena mengurangi kerusakan
sitokin, menghilangkan endotoksin, dan meningkatkan fungsi jantung dan fungsi ginjal [46].
Oleh karena itu, kelompok severe memiliki rasio yang lebih tinggi menerima CRRT daripada
kelompok nonsevere (OR = 23,63).
Kelompok kritis memiliki rasio AKI yang lebih tinggi dibandingkan dengan
kelompok severe (OR = 13,92), yang lebih tinggi dari subkelompok severe dan nonsevere
(OR = 11,02). Nitrogen urea darah meningkat pada kelompok kritis dibandingkan pada
kelompok severe (SMD = 1,18). Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok mengenai proporsi CKD yang sudah ada sebelumnya. Karena imunodepresi CKD,
badai sitokin melemah dan Pasien CKD tidak rentan terhadap COVID-19 kritis. Sementara
itu, tidak ada peningkatan kreatinin serum yang signifikan pada kelompok kritis. Kami
berspekulasi bahwa CRRT sering diterapkan pada kelompok kritis, sehingga kreatinin serum
tidak meningkat. Selain itu, AKI didiagnosis tidak hanya oleh kelainan kreatinin serum tetapi
juga perubahan kreatinin serum dan volume urin.
Ada banyak alasan yang menimbulkan gangguan ginjal pada COVID-19. Pertama,
Viral load SARS-CoV-2 menginduksi sitotoksisitas sel ginjal. Pembengkakan sel endotel,
pembengkakan sel epitel tubulus ginjal, degenerasi vakuolar, telah diamati dengan mikroskop
cahaya biopsi ginjal dalam tiga kasus COVID-19 [47]. Kedua, demam, muntah, diare, dan
syok cenderung menyebabkan hipoperfusi ginjal. Ketiga, viral load SARS-CoV-2 serum
sangat terkait dengan badai sitokin [40]. Seorang pasien transplantasi ginjal dengan COVID-
19 menunjukkan penyakit ringan karena imunosupresi transplantasi ginjal dapat "menjadi
pelindung" 48]. Keempat, nefrotoksisitas beberapa obat. Kelima, crosstalk organ seperti
sindrom kardiorenal, hipoksia, dan rhabdomyolisis juga dapat menyebabkan gangguan ginjal
[46]. Keenam, ventilasi mekanis dapat menyebabkan AKI [49]. Ketujuh, pasien lanjut usia
dengan penyakit penyerta seperti seperti hipertensi, diabetes, penyakit kardiologi kronis, atau
penyakit hati kronis yang rentan memicu penyakit ginjal sekunder yang mungkin tidak
dikonfirmasi sebelum masuk.
Beberapa keterbatasan dari studi antara lain Pertama, semua studi yang disertakan
tidak mencantumkan stadium CKD. Stadium CKD yang berbeda dapat memiliki risiko yang
berbeda terhadap COVID-19 dan memiliki prognosis yang berbeda pula. Kedua, hanya satu
penelitian [7] yang melaporkan stadium AKI, yang mencerminkan tingkat keparahan,
perkembangan, dan prognosis AKI. Ketiga, semua studi yang disertakan tidak memenuhi
syarat protein urin total 24 jam. Keempat, semua studi yang disertakan tidak mengukur
volume urin 24 jam atau perubahan volume urin.
Hanya dua penelitian yang melaporkan urin rutin [12, 36] sehingga luaran AKI
menjadi tidak jelas. Beberapa keterbatasan penelitian ini harus diperhatikan. Pertama, semua
uji coba yang disertakan dilakukan pada populasi Cina, yang menyimpulkan risiko bias
seleksi yang tinggi. Kedua, sebagian besar termasuk studi berkualitas buruk kecuali empat
studi. Ketiga, heterogenitas yang signifikan pada kreatinin serum dan nitrogen urea darah.
Tingkat keparahan penyakit yang berbeda, ukuran sampel, metode deteksi, dan rentang
referensi bertanggung jawab atas heterogenitas tersebut. Keempat, pasien anak atau remaja
dengan COVID-19 mungkin dimasukkan dalam penelitian ini karena penelitian yang
disertakan tidak secara jelas membatasi pasien COVID-19 dewasa. Kelima, kualitas sebagian
besar studi yang disertakan rendah, yang dapat melemahkan tingkat bukti. Kriteria eGFR
dilaporkan hanya dalam tiga penelitian [27, 34, 44].

KESIMPULAN
Kesimpulannya, tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa komplikasi CKD dan AKI yang
sudah ada sebelumnya adalah: terlibat dalam COVID-19 yang berat/severe. COVID-19
severe rentan terjadi pada CKD yang sudah ada sebelumnya daripada COVID-19 nonsevere.
Dengan tingkat keparahan COVID-19 yang meningkat, risiko AKI meningkat secara
mencolok. CRRT lebih sering diberikan pada kelompok severe daripada kelompok
nonsevere. Lebih banyak perhatian harus diberikan untuk memantau fungsi ginjal demi
menghindari stadium akhir penyakit ginjal dan kematian pada pandemi COVID-19.