Evidence-based Case Report

Diabetes melitus sebagai faktor risiko hepatocellular carcinoma

dan keluarannya yang kurang baik

Penulis:
dr. Suzy Maria
NPM: 1006767512

Divisi Hepatologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM
Jakarta, Juni 2013

Pendahuluan
Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan satu di antara jenis tumor yang paling sering
ditemukan dengan insidens dan mortalitas yang meningkat dalam tahun-tahun terakhir. HCC
menempati urutan ketujuh dari kanker yang tersering dan urutan yang keempat dari penyebab
tersering kematian terkait kanker di seluruh dunia.1 Setiap tahun diperkirakan sekitar 500.000
kasus baru didiagnosis di seluruh dunia dan jumlah yang hampir ekuivalen juga didapatkan pada
kematian akibat penyakit ini. Infeksi kronik dengan virus hepatitis B atau virus hepatitis C telah
diketahui sebagai faktor risiko yang paling penting untuk terjadi HCC pada manusia, disamping
konsumsi alkohol berlebih, merokok sigaret, dan aflatoksin.2 Meskipun demikian, secara umum
terdapat lebih dari 25% kasus HCC yang tidak jelas etiologinya, menunjukkan mungkin ada
faktor risiko lain selain yang sudah diketahui di atas.3
Koinsidens antara peningkatan insidens HCC dengan prevalensi diabetes melitus (DM)
telah mencuri perhatian pada dua dekade belakangan ini. DM merupakan masalah kesehatan
global yang memiliki dampak besar pada kehidupan manusia, sosial, dan ekonomi. Prevalensi
penyakit ini semakin meningkat dan telah mencapai proporsi epidemik yang besar. Semakin
banyak bukti menunjukkan bahwa DM merupakan faktor risiko independen untuk beberapa
keganasan pada manusia, termasuk kanker payudara, endometrium, pankreas, dan HCC.4 DM
terutama terdiri atas tipe 1 dan tipe 2. Meskipun sebagian besar data yang tersedia tidak
membedakan kedua tipe tersebut, mayoritas kasus di seuruh dunia terdiri atas diabetes tipe 2
Oleh karena itu, mengidentifikasi hubungan antara DM dengan insidens HCC dan prognosisnya
dapat membantu dalam mengambil keputusan klinis dalam terapi dan pencegahan.
Pertanyaan klinis yang terpenting berkaitan dengan topik ini adalah apakah DM dapat
meningkatkan risiko terjadiya HCC dan apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki
keluaran yang lebih buruk dibandingkan pasien non-DM? Dengan pelaporan kasus berbasis
bukti adakan dicari bukti-bukti ilmiah terbaru untuk menjawab permasalahan klinis yang dihadapi.
Paa laporan ini akan dibahas 2 pertanyaan klinis yang ditemukan pada pasien ini.

Resume kasus
Pasien pria 61 tahun dirawat di ruang rawat peyakit dalam untuk persiapan core biopsi hati.
Pasien sudah diketahui sirosis hepatis sejak 2 tahun sebelum masuk RS dengan manifestasi
pertama adalah ascites, dan saat itu baru diketahui pasien menderita hepatitis C. Pasien juga
menderita DM sejak 30 tahun sebelum masuk RS dan hipertensi sejak 3 tahun sebelum masuk
RS. Sejak 1 tahun terakhir juga diketahui terdapat penurunan fungsi ginjal namun pasien belum
disarankan untuk mendapatkan terapi pengganti ginjal. Pasien rutin rawat jalan di poliklinik, USG
dan pemeriksaan laboratorium dilakukan setiap 3 bulan. Obat-obatan yang rutin dikonsumsi
adalah Adalat oros 2x30 mg, Levemir 1x12 iu, propranolol 2x40 mg, dan spironolakton 1x100
mg. Pada pemeriksaan USG 3 bulan sebelum masuk RS didapatkan nodul di hepar. Karena

terdapat gangguan fungsi ginjal, pasien tidak dapat menjalani pemeriksaan CT scan dengan
kontras. Oleh karena itu pasien dirawat untuk dilakukan core biopsy hati.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan hemodinamik stabil, hepar teraba 3 jari di bawah
prosesus xyphoideus. Tidak didapatkan ascites maupun ikterik. Pemeriksaan fisik umum lainnya
dalam batas normal.
Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb 10.2, leukosit 4640, trombosit 182000, PT
12.3 (kontrol 12.7), SGOT 129, SGPT 143, albumin 3.05, globulin 5.35, ureum 65, kreatinin 1.9,
bilirubin total/direk/indirek 0.54/0.24/0.3. HBsAg nonreaktif, anti HCV reaktif, AFP 19.6, CEA
5.84.
USG abdomen menunjukkan gambaran chronic liver disease, nodul lobus kanan hati
ukuran 3x3.4 cm, dan chronic kidney disease. USG abdomen dengan kontras tidak khas HCC.
Dokter mempertanyakan dua pertanyan klinis: (1) apakah DM meningkatkan risiko
terjadinya HCC, serta (2) apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih
buruk dibandingkan pasien non-DM. Melalui pedekatan EBCR kita akan menjawab kedua
pertanyaan tersebut.

Formulasi pertanyaan klinis

Pada EBCR ini akan dilakukan terobosan dengan mengemukakan dua pertanyaan klinis yang
berkaitan dengan pasien ini. Masing-masing pertanyaan akan dijawab dengan pendekatan
berbasis bukti (evidence-based) menggunakan pencarian dan telaah kritis (critical appraisal)
sesuai masing-masing pertanyaan dan jenis artikel.
1. Apakah DM meningkatkan risiko terjadinya HCC?
2. Apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih buruk
dibandingkan pasien non-DM?

Pencarian bukti ilmiah

Dalam rangka menjawab ketiga pertanyaan klinis di atas, maka dilakukan pencarian di situs
PubMed dan Highwire terhadap masing-masing pertanyaan.
Pertanyaan klinis 1: Apakah DM meningkatkan risiko terjadinya HCC?

17 telaah sistematis dan/atau

metaanalisis (PubMed,
Highwire)

7 artikel berupa meta

analisis

5 artikel fokus menjawab

pertanyaan klinis

10 artikel tidak
berupa metaanalisis

2 artikel tidak fokus

menjawab
pertanyaan klinis
3 artikel mencakup
studi crosssectional
dan cohort

2 artikel metaanalisis dari

studi cohort masuk dalam
telaah kritis
Dalam rangka pencarian bukti ilmiah terbaik mengenai hubungan DM dengan kejadian
HCC maka dilakukan pencarian di situs PubMed dan Highwire dengan kata kunci diabetes AND
hepatocellular carcinoma AND incidence dengan kategori telaah sistematis (systematic review)
atau meta-analisis, sehingga diperoleh 17 artikel. Dari 17 artikel ini hanya 7 artikel yang berupa
meta-analisis. Dari ketujuh artikel tersebut, terdapat 5 artikel yang fokus menjawab pertanyaan
klinis. Dari 5 artikel tersebut, 3 artikel terdiri atas meta-analisis dari studi cross-sectional dan
cohort, sehingga hanya 2 artikel yang merupakan meta-analisis dari studi yang berupa cohort
yang nilainya lebih tinggi lah yang dimasukkan dalam telaah kritis. Artikel tersebut berjudul
Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review
and meta-analysis of cohort studies ditulis oleh Wang et al. (2012)5 (Int J Cancer
2012;130:163948) dan The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma
occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies. ditulis oleh Yang et al.
(2011)6 (PLoS ONE 2011;6(12):e27326).
Pertanyaan klinis 2: Apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih buruk
dibandingkan pasien non-DM?

12 telaah sistematis dan/atau

metaanalisis (PubMed,
Highwire)

9 artikel tidak berupa

metaanalisis

3 artikel berupa meta

analisis

3 artikel fokus menjawab

pertanyaan klinis
3 artikel metaanalisis dari
studi cohort masuk dalam
telaah kritis
Dalam rangka pencarian bukti ilmiah terbaik mengenai keluaran HCC dengan komorbiditas
DM maka dilakukan pencarian di situs PubMed dan Highwire dengan kata kunci diabetes AND
hepatocellular carcinoma AND prognosis dengan kategori telaah sistematis (systematic review)
atau meta-analisis, sehingga diperoleh 12 artikel. Dari 12 artikel ini hanya 3 artikel yang berupa
meta-analisis. Dari ketiga artikel tersebut, keduanya fokus menjawab pertanyaan klinis dan
merupakan meta-analisis dari studi yang berupa cohort sehingga kedua artikel ini dimasukkan
dalam telaah kritis. Artikel tersebut berjudul Prognostic role of diabetes mellitus in hepatocellular
carcinoma patients after curative treatments: a meta-analysis ditulis oleh Wang et al. (2011)7
(Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011;10:346-55.
), The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and
prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies. ditulis oleh Yang et al. (2011)6, dan
Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review
and meta-analysis of cohort studies ditulis oleh Wang et al. (2012)5 (Int J Cancer
2012;130:163948) (PLoS ONE 2011;6(12):e27326).

Telaah kritis
Dalam melakukan telaah kritis untuk tiga artikel pertama, digunakan metode telaah untuk jenis
studi meta-analisis, yaitu PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses). PRISMA memperhatikan berbagai aspek yang harus terdapat di dalam sebuah studi
telaah sistematis (systematic review) dan meta-analisis. Telaah PRISMA ditampilkan dalam
kertas kerja menggunakan sistem cek list () yang diberikan bila di dalam artikel meta-analisis

tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap daftar cek list, terutama pada kolom
Metode dan Hasil, maka semakin baik meta-analisis tersebut.
Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review
and meta-analysis of cohort studies ditulis oleh Wang et al. (2012)5 - telaah PRISMA.

The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and

prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies. ditulis oleh Yang et al. (2011)6 telaah
kritis.

X
7

Prognostic role of diabetes mellitus in hepatocellular carcinoma patients after curative

treatments: a meta-analysis ditulis oleh Wang et al. (2011)7 telaah PRISMA.

Berdasarkan telaah PRISMA yang dilakukan terhadap ketiga artikel meta-analisis, dapat
disimpulkan bahwa ketiga artikel ini memiliki validitas yang baik dan dapat menjadi bahan
rujukan bagi 2 pertanyaan klinis dalam EBCR ini. Selanjutnya, jawaban dan diskusi atas
pertanyaan klinis yang diajukan dalam kasus mengacu pada temuan hasil dan simpulan
keempat artikel tersebut.

Diskusi
Pada studi yang dilakukan Wang et al. (2012), hanya studi-studi berupa kohort saja yang
dimasukkan dalam kriteria inklusi. Keluaran yang dinilai adalah insidens dan mortalitas DM dan
HCC. Meta-analisis ini mengambil 25 studi dengan masing-masing studi terdiri atas 47 hingga
1.283.112 peserta dan rata-rata periode follow up 8.8 tahun.5
Wang et al. (2012) pada studinya mendapatkan summary relative risks (SRR) peningkatan
insidens HCC sebesar 2.01 (95% CI: 1.612.51) pada random effects model untuk individu
dengan diabetes dibandingkan individu tanpa diabetes. Secara sederhana, dapat disebutkan
bahwa individu dengan diabetes memiliki peningkatan risiko 2 kali lipat untuk menderita HCC
dibandingkan dengan individu nondiabetik, terlepas dari faktor lokasi geografik, konsumsi
alkohol, adanya sirosis, atau infeksi virus hepatitis B atau C.5
Studi lain yang dilakukan Yang et al. (2011), didapatkan total 28 artikel yang dimasukkan
dalam analisis final. Keluaran yang dilaporkan meliputi kejadian HCC, mortalitas spesifik HCC,
all-cause mortality, recurrence-free survival, dan dekomposisi hepar. Rentang ukuran kohort dari
40 hingga 1.298.385. Durasi follow up antara 2.78 tahun hingga 25 tahun pada studi kohort
berbasis populasi dan dari 18 bulan hingga 7 tahun pada studi kohort berbasis klinik.6
Pada studinya, Yang et al. (2011) mendapatkan bahwa DM yang sudah ada sebelumnya
berhubungan secara bermakna dengan peningkatan risiko insidens HCC (meta-RR 1.87, 95%
CI: 1.15-2.27). Artinya DM dihubungkan dengan peningkatan risiko sebesar 87% untuk insidens
HCC. 6
Kedua studi Wang et al. (2012) dan Yang et al. (2011) didapatkan hasil yang sejalan, yaitu
pasien dengan DM memiliki risiko yang lebih tinggi untuk menderita HCC dibandingkan individu
non-DM. Meskipun hampir jelas bahwa diagnosis diabetes mendahului diagnosis HCC pada
studi kohort yang dianalisis, kemungkinan kausalitas terbalik pada beberapa studi tidak dapat
disingkirkan karena tidak diketahui apakah diabetes mendahului penyakit hati kronik, dan di
beberapa kasus mungkin diabetes disebabkan oleh penyakit hati kronik. Meskipun sebagian
besar studi yang dianalisis mempertimbangkan faktor perancu utama seperti infeksi HBV dan
HCV, indeks massa tubuh, dan konsumsi alkohol, ketidakmampuan untuk menyesuaikan secara
penuh faktor risiko penting lainnya, terutama modalitas pengobatan diabetes, dapat
menyebabkan bias pada hasil.
Hal lain terkait risiko HCC pada pasien DM yang didapatkan pada studi Wang et al. (2012)
adalah, individu dengan diabetes selama 1-4 tahun memiliki risiko yang lebih tinggi untuk

menderita kanker hati dibandingkan dengan yang menderita diabetes selama 5-10 tahun,
meskipun perbedaannya tidak bermakna (SRR = 3.76; 95% CI 2.9-4.87 vs 3.17; 95% CI: 2.40417; = 0.88; p = 0.38). Meskipun demikian, temuan ini harus diterjemahkan secara berhati-hati,
karena hanya dua studi yang mencantumkan durasi menderita diabetes saat studi cohort
dimulai, sehingga tidak cukup data untuk secara jelas menyimpulkan hubungan yang kuat antara
onset diabetes dan onset penyakit hati.7
Pada studi Wang et al. (2012) didapatkan DM juga secara positif dihubungkan dengan
mortalitas HCC (SRR = 1.56; 95% CI: 1.3-1.87). Sementara Yang et al. (2011) pada studinya
juga mendapatkan mortalitas spesifik HCC (meta-RR 1.88, 95% CI: 1.39-2.55) dibandingkan
dengan mitra non-DM. Secara sederhana, kedua studi ini menunjukkan bahwa DM dihubungkan
dengan 1.56-1.88 kali peningkatan risiko untuk terjadinya mortalitas yang spesifik akibat HCC.7
Pada studi Yang et al (2011) didapatkan hasil yang serupa antara insidens HCC dan
mortalitas spesifik HCC (1.87 vs 1.88). Hasil ini dapat dijelaskan oleh durasi follow up yang
panjang, kualitas yang baik pada pendaftaran kematian kanker pada studi mortalitas, dan
tingginya HCC case-fatality dari kasus insidens.6
Studi Yang et al. (2011) juga menunjukkan bahwa pasien HCC dengan DM yang sudah
ada sebelumnya memiliki peningkatan risiko kematian sebesar 38% (95% CI: 1.13-1.48) pada
all-cause mortality dibandingkan mitra non-DM. Pada pasien DM meta-RR untuk recurrence-free
survival HCC sebesar 1.93 (95% CI: 1.12-3.33) dibandingkan pasien non-diabetik.6
Studi yang dilakukan oleh Wang et al. (2011) khusus bertujuan untuk menginvestigasi
pengaruh DM sebagai kondisi yang terjadi bersamaan pada keluaran jangka panjang pada
pasien HCC. Hanya 10 studi yang dinilai sesuai dengan meta-analisis ini, terdiri atas total 4081
pasien yang semuanya berasal dari Asia dengan rentang waktu follow up 18-54 bulan.7
Pada studi ini pooled hazard ratios untuk overall survival sebesar 1.34 (95% CI, 1.18-1.51;
p < 0.0001) dan untuk recurrence-free survival sebesar 1.48 (95% CI, 1.00-2.18; p < 0.0001).
Secara sederhana dapat dikatakan bahwa pasien HCC yang juga menderita DM memiliki risiko
kematian secara umum 1.34 kali lebih tinggi dan kekambuhan 1.48 kali lebih tinggi. Studi ini
menunjukkan kesintasan yang lebih buruk pada HCC yang terjadi bersamaan dengan DM.7
Jika dibandingkan, hasil overall survival yang didapatkan pada studi Yang et al. (2011) dan
studi Wang et al. (2011) memberikan hasil yang kurang lebih sama, sementara untuk
recurrence-free survival, kedua studi menunjukkan kekambuhan yang lebih tinggi pada pasien
DM, meskipun pada studi oleh Yang et al. (2011) memberikan angka yang lebih buruk.
Telah banyak studi yang sudah dipublikasi menginvestigasi mekanisme yang mungkin
menjelaskan pengaruh DM pada HCC. Pertama, DM tipe 2 dan sindrom metabolik dihubungkan
dengan keadaan inflamasi kronik tingkat rendah. Kondisi inflamasi dapat menginisiasi atau
meningkatkan transformasi onkogenik. Secara bersamaan, perubahan genetik dan epigenetik
pada sel ganas dapat membangkitkan lingkungan inflamatorik yang mendukung progresi tumor,
termasuk HCC. Kedua, pasien dengan DM memiliki resistensi insulin yang dapat menyebabkan

10

hiperinsulinemia kompensatorik. Telah dilaporkan bahwa hiperinsulinemia dapat memacu

fosforilasi dan aktivasi jalur AKT dan ERK via interaksi dengan reseptor insulin yang mungkin
berperan penting pada perkembangan dan progresi tumor. Ketiga, pasien diabetes memiliki
gangguan pada kadar insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan insulin-like growth factor binding
protein-1 (IGFBP-1). Begitu kelainan ini dikombinasi, akan terjadi perubahan konformasional
yang mengakibatkan autofosforilasi untuk berubah menjadi bentuk aktif. Kejadian ini memicu
inisiasi jalur sinyal selanjutnya termasuk kaskade sinyal mitogen-activated protein kinase
(MAPK) dan phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yang berujung pada proliferasi selular dan
inhibisi apoptosis. Keempat, sebagai akibat hiperglikemia, stres oksidatif adalah kunci pada
patogenesis dan komplikasi DM. Radikal bebas yang dihasilkan dari stres oksidatif memediasi
disfungsi sel endotel, yang berperan penting pada berbagai tahap progesi dan metastasis
tumor.8
Diabetes sering terjadi sebagai bagian dari sindrom metabolik yang dicirikan oleh
sekelompok abnormalitas biokimia berupa hiperinsulinemia, hiperglikemia, dislipidemia, dan
hipertensi. Hiperinsulinemia, hiperglikemia, dan dislipidemia selain terkait dengan DM, dapat
juga meningkatkan risiko terjadinya nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), termasuk bentuk
yang paling berat, nonalcoholic steatohepatitis (NASH). HCC dapat terjadi sebagai konsekuensi
lanjut dari sirosis yang disebabkan oleh NAFLD. Di sisi lain, penyakit hati kronik dan sirosis
merupakan faktor predisposisi pula untuk terjadinya DM.8,9
Meskipun pada studi-studi di atas ini sudah dilakukan analisis subgrup untuk melihat
faktor-fakor lain yang mempengaruhi survival pada pasien HCC dengan DM, masih terdapat
beberapa faktor yang tidak secara jelas dinyatakan pada studi-studi yang ditelaah termasuk
stadium tumor, fungsi hati, dan derajat fibrosis sehingga tidak dapat dianalisis pengaruhnya pada
survival. Selain itu, pada studi ini tidak dilakukan meta-regresi untuk menunjukkan hubungan
yang bermakna antara faktor-faktor yang sangat penting seperti ukuran studi, tahun publikasi,
tipe DM, serta metode presentasi dan ekstraksi data dengan keluaran disebabkan kecilnya
jumlah studi yang dimasukkan dalam analisis. Terapi anti-diabetes juga dapat mempengaruhi
kesintasan pasien HCC, namun tidak cukup data untuk meta-analisis ini. Terakhir, studi-studi
yang tercakup dalam meta-analisis ini masih belum seragam, meliputi studi prospektif maupun
retrospektif sehingga belum secara ekuifokal memperkirakan efek prognostik yang akurat
mengenai ko-eksistensi DM pada pasien HCC.
Kekurangan studi ini adalah terdapat heterogenitas yang besar antarstudi. Selain itu,
pasien diabetes menjalani surveillance medis yang lebih tinggi sehingga lebih mungkin
didiagnosis HCC pada stadium yang lebih dini. Sebagian besar studi tidak membedakan antara
diabetes tipe 1 dan tipe 2 sehingga dapat melemahkan hubungan yang sebenarnya antara
diabetes dan HCC.
Dibandingkan dengan studi insidens, studi mortalitas memiliki superioritas yang lebih
rendah pada hubungan kausal, terutama pada studi DM dan HCC. Akibat periode laten yang

11

lama antara onset DM dan kematian HCC, tidak mungkin periode follow up yang relatif terbatas
cukup untuk menjelaskan efek kausalitas sebaliknya. Lebih lanjut, durasi follow up yang relatif
pendek ini mungkin tidak menangkap semua mortalitas pada kasus HCC dengan waktu
kesintasan yang lebih lama. Sebagai tambahan, sebagian besar studi berbasis populasi pada
mortalitas HCC memastikan kematian akibat HCC berdasarkan statistik vital nasional, sementara
kematian terkait DM mungkin tidak selalu tercatat pada sertifikat kematian di antara kasus
kanker, sehingga pendekatan ini tampaknya tidak dapat diandalkan.
Pada studi ini juga didapatkan bahwa DM akan meningkatkan all-cause mortality dan
kekambuhan setelah pengobatan HCC. Akan tetapi, data tersebut belum pasti menunjukkan
suatu hubungan kausalitas. Peningkatan risiko tersebut dapat dihubungkan dengan DM karena
meningkatnya risiko komplikasi, mobiditas, dan mortalitas yang terkait diabetes sendiri.
Prognosis yang buruk pada pasien DM mungkin terkait dengan banyak interaksi dan faktor,
diantaranya ukuran tumor, luasnya kerusakan hati/sirosis, kekambuhan tumor dan faktor terkait
DM seperti intoleransi insulin. Sebagian besar pasien HCC memiliki sirosis hati sebagai akibat
peyakit hati kronik yang terjadi dalam waktu lama. Diabetes dapat mempercepat mortalitas
dengan cara mempercepat fibrosis hati, meningkatkan marker inflamasi dan sitokin yang
mengakibatkan gagal hati berat dan prognosis kanker yang lebih buruk. Mungkin pula adanya
DM akan memudahkan infeksi bakteri pada pasien sirosis sehingga meningkatkan mortalitas.

Kesimpulan
Berdasarkan EBCR ini didapatkan bahwa individu dengan diabetes memiliki peningkatan risiko
1.8-2 kali lipat untuk menderita HCC, peningkatan risiko 1.5-1.8 kali untuk terjadinya mortalitas
yang spesifik akibat HCC, peningkatan risiko kematian sebesar 1.3 kali lipat pada all-cause
mortality, dan risiko kekambuhan 1.4 kali lebih tinggi setelah terapi kuratif. Penemuan ini
menekankan pentingnya dilakukan tindakan preventif pada tata laksana diabetes.

Daftar Pustaka
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, et al. (2010) GLOBOCAN 2008, cancer
incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base No. 10. Lyon, France: International
Agency for Research on Cancer, 2010. [http://globocan.iarc.fr]. Diakses18 Juni, 2013.
2. El-Serag HB, Mason AC. Risk factors for the rising rates of primary liver cancer in the United
States. Arch Int Med 2000;160:322730.
3. Donadon V, Balbi M, Zanette G. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular carcinoma in
patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. Expert Rev Gastroenterol
Hepatol 2009;3: 4657.
4. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasm in diabetes. Acta Diabetol 2010;47:87-95.

12

5. Wang C, Wang X, Gong G, Ben Q, Qiu W, Chen Y, et al. Increased risk of hepatocellular
carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort
studies. Int J Cancer 2012;130:163948.
6. Yang WS, Va P, Bray F, Gao S, Gao J, Li HL, et al. The role of pre-existing diabetes mellitus
on hepatocellular carcinoma occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective
cohort studies. PLoS ONE 2011;6(12):e27326.
7. Wang WM, Xu Y, Yang XR, Wang YH, Sun HX, Fan J. Prognostic role of diabetes mellitus in
hepatocellular carcinoma patients after curative treatments: a meta-analysis. Hepatobiliary
Pancreat Dis Int 2011;10:346-55.
8. Gao C, Yao SK. Diabetes mellitus: a true independent risk factor for hepatocellular
carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009;8:465-73.
9. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of chirrosis and hepatocellular
carcinoma in type 2 diabetes. CurrDiabRep2007;7(3):17580.

13