Prediktor klinis demam berdarah parah: tinjauan sistematis dan

meta-analisis
Tsheten Tsheten1,2* , Archie C. A. Clements3,4, Darren J. Gray1 , Ripon K. Adhikary1 ,
Luis Furuya-Kanamori5* and Kinley Wangdi11*
1
Department of Global Health, Research School of Population Health, College of Health and Medicine,
Australian National University, Canberra, Australia. 2Royal Centre for Disease Control, Ministry of
Health, Thimphu, Bhutan. 3Telethon Kids Institute, Nedlands, Australia. 4 Curtin University, Perth,
Australia. 5 UQ Centre for Clinical Research, The University of Queensland, Herston, QLD, Australia.

Abstrak
Latar belakang: Demam berdarah parah merupakan komplikasi yang mengancam jiwa;
identifikasi cepat kasus-kasus ini, diikuti dengan penatalaksanaan yang memadai sangat
penting untuk meningkatkan prognosis klinis. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk
mengidentifikasi faktor risiko dan prediktor penyakit DBD berat.
Metode: Pencarian literatur untuk penelitian yang melaporkan faktor risiko demam berdarah
parah di antara individu dengan infeksi virus demam berdarah dilakukan di database
PubMed, Scopus, dan Web of Science dari awal hingga 31 Desember 2020. Rasio odds yang
dikumpulkan (ATAU) untuk karakteristik demografi pasien, penyakit penyerta, dan tanda
peringatan diperkirakan menggunakan model heterogenitas varian terbalik.
Hasil: Kami memasukkan 143 artikel dalam meta-analisis dari total 13.090 artikel yang
diambil dari pencarian literatur. Faktor risiko demam berdarah parah adalah: masa kanak-
kanak [ATAU=1,96; Interval kepercayaan 95% (CI): 1.22–3.13], infeksi sekunder
( ATAU=3,23; 95%CI: 2.28–4.57), dan pasien dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya
(ATAU=2,88; 95%CI: 1,72– 4,81) dan penyakit ginjal (ATAU=4,54; 95%CI: 1.55–13.31).
Tanda-tanda peringatan yang sangat terkait dengan penyakit parah adalah peningkatan
hematokrit yang bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit (ATAU=5.13; 95%CI: 1.61–
16.34), sakit perut (ATAU =2,00; 95%CI: 1.49–2.68), kelesuan (ATAU=2,73; 95%CI: 1.05–
7.10), muntah (ATAU=1,80; 95%CI: 1.43–2.26), hepatomegali (ATAU =5,92; 95%CI: 3.29–
10.66), asites (ATAU=6.30; 95%CI: 3,75–10,60), efusi pleura (ATAU=5,72; 95%CI: 3.24–
10.10) dan melena (ATAU =4,05; 95%CI: 1,64–10,00).
Kesimpulan: Meta-analisis kami mengidentifikasi anak-anak, infeksi sekunder, diabetes, dan
penyakit ginjal sebagai prediktor penting demam berdarah parah. Temuan kami juga
mendukung kemampuan prediksi tanda peringatan WHO untuk mengidentifikasi demam
berdarah parah. Temuan ini berguna bagi dokter untuk mengidentifikasi demam berdarah
parah untuk penatalaksanaan dan intervensi yang tepat waktu.
Kata kunci :
Demam berdarah parah, Meta-analisis, Faktor risiko, Tanda peringatan
Kata pengantar

Pada tahun 2010, diperkirakan terdapat 390 juta infeksi dengue, dimana 96 juta
diantaranya bermanifestasi secara klinis dengan demam berdarah parah yang mengakibatkan
21.000 kematian di seluruh dunia. Asia menanggung 70% beban global ini. Insiden demam
berdarah telah meningkat secara dramatis dengan peningkatan delapan kali lipat selama dua
dekade terakhir, dari 505.430 kasus pada tahun 2000 menjadi lebih dari 2,4 juta pada tahun
2010, dan 4,2 juta pada tahun 2019. Peningkatan kejadian demam berdarah telah dikaitkan
dengan wabah yang eksplosif dan perluasan geografis ke wilayah baru. Demam berdarah
adalah infeksi arboviral yang disebabkan oleh virus dengue (DENV) yang termasuk dalam
famili Flaviviridae. Empat serotipe DENV yang berbeda secara antigenik dan genetik
(DENV1–4) telah dideskripsikan bersirkulasi bersama di sekitar dunia dan menyebabkan
infeksi pada manusia. Infeksi ini menyebabkan spektrum manifestasi klinis yang luas, mulai
dari infeksi tanpa gejala hingga demam berdarah parah atau sindrom syok dengue (DSS)
yang mengancam jiwa. Di banyak negara Asia, demam berdarah parah merupakan penyebab
utama anak-anak dirawat di rumah sakit dan angka kematian kasus (CFR) rata-rata sekitar
5%.
Tidak ada pengobatan khusus dan vaksin demam berdarah [CYD-TDV (Dengvaxia ®)]
hanya dilisensikan di 20 negara. Vaksin ini belum disetujui untuk anak kecil karena
rendahnya kemanjuran dan alasan keamanan. Dalam uji coba fase III multisenter, terkontrol
secara acak, kemanjuran CYD-TDV dilaporkan sebesar ~56% terhadap demam berdarah
yang dikonfirmasi secara virologi pada anak-anak di negara-negara di kawasan Asia-Pasifik .
Hanya orang dewasa berusia 9–45 tahun yang tinggal di area≥70% prevalensi demam
berdarah, dan yang serostatusnya positif terhadap infeksi demam berdarah sebelumnya
direkomendasikan untuk imunisasi. Karena tantangan yang terkait dengan kebutuhan untuk
mengumpulkan informasi mengenai beban dan profil seroprevalensi penduduk lokal, dan
laporan terbaru mengenai demam berdarah parah dan kematian terkait vaksin, penggunaan
vaksin demam berdarah tidak meluas. Oleh karena itu, identifikasi kasus yang parah secara
cepat dan penatalaksanaan klinis yang tepat tetap menjadi andalan untuk menghindari
kematian akibat demam berdarah. Hal ini mencakup pemantauan kebocoran plasma dan
memulai penggantian cairan intravena untuk mencegah syok dan kematian. Pendekatan
manajemen kasus yang rasional melalui pemahaman yang tepat tentang faktor-faktor penentu
demam berdarah parah adalah kunci untuk meningkatkan hasil klinis.
Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini bertujuan untuk mengidentifikasi prediktor
demam berdarah parah. Pengetahuan tersebut akan berguna bagi dokter untuk menargetkan
kelompok berisiko terkena demam berdarah parah untuk memulai intervensi cepat guna
menyelamatkan nyawa.

Metode
Strategi Pencarian
Metode dan hasil tinjauan sistematis dan meta-analisis dilaporkan sesuai dengan
rekomendasi pedoman item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan MetaAnalisis
(PRISMA) Tidak ada protokol yang didaftarkan untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis
ini.
Tiga database, PubMed, Scopus dan Web of Science, dicari dari awal hingga 31
Desember 2020, untuk artikel yang relevan. Istilah penelusuran utama adalah “dengue”,
“demam berdarah dengue”, “dengue shock syndrome” atau “dengue parah”. Strategi
pencarian terperinci disediakan dalam file tambahan. Selain itu, pencarian kutipan mundur
menggunakan daftar referensi penelitian yang relevan ditinjau untuk penelitian tambahan
yang mungkin tidak ditangkap menggunakan istilah pencarian.

Kriteria Kelayakan
Tinjauan ini dilakukan untuk mengidentifikasi prediktor demam berdarah parah
berdasarkan karakteristik demografi pasien, penyakit penyerta, dan gejala peringatannya;
oleh karena itu, kriteria inklusi adalah: (1) studi observasional (desain studi cross-sectional,
case control, atau kohort) yang dilakukan pada manusia; (2) yang membandingkan kasus
demam berdarah berat dan demam berdarah tidak parah; dan (3) karakteristik demografi
pasien yang dilaporkan (yaitu, usia, jenis kelamin, etnis, kelas sosialekonomi, wilayah/lokasi,
dan infeksi dengue primer atau sekunder), penyakit penyerta [yaitu, asma, penyakit paru
obstruktif kronik (PPOK), penglihatan gangguan pendengaran, penyakit kardiovaskular
(CVD), diabetes, obesitas dan kelebihan berat badan, gangguan pendengaran, kanker,
kesehatan mulut, gangguan penggunaan alkohol, dan gangguan hemoglobin seperti talasemia
dan penyakit sel sabit], dan/atau tanda-tanda peringatan klinis [i. e., sakit perut, muntah,
pembesaran hati, efusi pleura, asites, perdarahan gusi, epistaksis, lesu, melena, peningkatan
hematokrit bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit, perdarahan gastrointestinal (GI),
hematemesis dan perdarahan kulit]. Kriteria eksklusi meliputi: (1) laporan kasus, rangkaian
kasus, tinjauan, atau surat; (2) penelitian in vitro dan hewan; (3) presentasi konferensi; dan
(4) penelitian yang hasil akhir pasien tidak dipisahkan menjadi demam berdarah parah dan
tidak parah.
Klasifikasi tingkat keparahan demam berdarah pada penelitian yang dipilih dilakukan
berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tahun 1997 atau revisi klasifikasi kasus
demam berdarah WHO tahun 2009. Klasifikasi kasus demam berdarah WHO tahun 1997
mengkategorikan demam berdarah menjadi demam berdarah (DF), demam berdarah dengue
(DHF) (yaitu, tingkat I & II) dan sindrom syok dengue (DSS) (yaitu, tingkat III & IV) [5].
Sedangkan klasifikasi kasus demam berdarah WHO tahun 2009 mengkategorikan demam
berdarah menjadi demam berdarah tanpa tanda peringatan (DWoWS), demam berdarah
dengan tanda peringatan (DWWS), dan demam berdarah parah (SD). Dalam tinjauan ini,
kami mendefinisikan demam berdarah parah sebagai DSS menurut klasifikasi kasus demam
berdarah WHO tahun 1997 dan SD menurut klasifikasi kasus demam berdarah WHO tahun
2009. Penjelasan rinci mengenai klasifikasi kasus demam berdarah WHO tahun 1997 dan
2009 beserta definisi kasus demam berdarah berat yang digunakan dalam penelitian ini
disajikan pada Tabel1.
Tabel 1. Stratifikasi timgkat keparahan demam berdarah meurut pedoman organisasi kesehatan dunia (WHO)
tahun 1997 dan 2009

Klasifikasi WHO 1997 Klasifikasi WHO 2009

Demam DSS (tingkat
DHF (tingkat 1&2) DWoWS DWWS SD
berdarah 3&4)
Penyakit Berikut semua yang Keempat Demam dan Tanda serupa Pasien dengan
demam akut harus ada : demam kriteria DHF dua gejala DWoWS dengan salah satu ciri
dengan atau riwayat demam ditambah bukti berikut : mual tanda peringatan berikut :;;
lebih dari 2kecenderungan kegagalan atau muntah, berikut : sakit kebocoran
gejala : sakit
perarahan (seperti peredaran ruam, pegal- perut, muntah plasma parah
kepala, yang ditunjukkan darah yang pegal, tes terus- menyebabkan
nyeri retro dengan tes dibuktikan tourniquet menerus,kelesuan syok,
orbital, tourniquet positif, dengan : positif, atau kegelisahan, penumpukan
myalgia, petakie/ purpura denyut nada leukopenia. pembesaran hati, cairan disertai
arthralgia, /ekimosis, cepat dan peningkatan HCT gangguan
ruam, perdarahan mukosa ) lemah, tekanan dan penurunan pernapasan,
manifestasi Trombositopenia, nadi sempit jumlah trombosit. pendarahan
perdarahan, kebocoran plasma (>20mmHg) hebat,
leukopenia (peningkatan hipotensi, kulit gangguan organ
hematocrit, efusis dingn, lembab, yang parah.
pleura, asites). dan gelisah
DHF dengue haemorrhagic fever, DSS dengue shock syndrome, DWoWS dengue without warning signs,
DWWS dengue with warning signs, SDsevere dengue, HCT haematocrit
Pemilihan studi dan ekstraksi data

Semua artikel yang diambil dari tiga database (PubMed, Scopus dan Web of Science)
diimpor ke EndNote X7.7.1 (Clarivate Analytics, Philadelphia, PA, USA) dan duplikatnya
telah dihapus. Kemudian penelitian disaring berdasarkan judul dan abstrak di Rayyan
(http://rayyan.qcri.org/). Dengan menggunakan Rayyan, artikel yang diseleksi berdasarkan
judul dan abstrak juga menjalani penyaringan teks lengkap untuk seleksi akhir. Itu proses
penyaringan dilakukan oleh dua pengulas independen (TT dan RKA) dan setiap perbedaan
selama pemilihan studi diselesaikan melalui diskusi dan konsensus setelah evaluasi
independen oleh penulis lain (KW).

Dua reviewer yang sama (TT dan RKA) mengekstraksi data artikel yang memenuhi
syarat. Perbedaan dalam data yang diekstraksi diselesaikan melalui konsensus di antara para
pengulas. Informasi berikut diambil: nama penulis pertama, jenis klasifikasi kasus demam
berdarah WHO (pedoman 1997 atau 2009), nama negara, waktu perekrutan, desain/ukuran
penelitian, populasi penelitian (anak-anak, dewasa atau campuran), median/rata-rata usia,
jenis infeksi (primer atau sekunder), tanda-tanda peringatan (misalnya nyeri perut, muntah
terus-menerus, akumulasi cairan klinis, perdarahan mukosa, lesu, pembesaran hati, dan
peningkatan hematokrit yang disertai dengan penurunan trombosit), penyakit penyerta
(misalnya asma , PPOK, CVD, hipertensi, diabetes, obesitas, kanker, penyakit sel sabit), dan
tingkat keparahan penyakit (dengue berat dan tidak parah), jika tersedia.

Penilaian kualitas

Kualitas penelitian dinilai menggunakan skala MethodologicAl STandards for

Epidemiological Research (MAS-TER) [13]. Skala ini memiliki 36 perlindungan bias yang
dikategorikan ke dalam tujuh standar metodologi atau kesetaraan [13]. Standarstandar ini
mencerminkan kesetaraan awal dan berkelanjutan dalam rekrutmen yang setara, retensi yang
setara, kepastian yang setara, implementasi yang setara, prognosis yang setara, analisis yang
memadai, dan prioritas sementara. Studi-studi tersebut diberi nilai '1” atau “0” tergantung
pada ada atau tidaknya masing-masing item upaya perlindungan tersebut. Perlindungan yang
tidak relevan dengan studi ini diberi peringkat “0”. Mirip dengan proses penyaringan dan
ekstraksi data, dua peninjau independen (TT & RKA) melakukan penilaian dan setiap
perbedaan diselesaikan melalui konsensus dan keterlibatan penulis lain (KW).
Analisis data

Rasio odds yang dikumpulkan (ATAUs) dengan interval kepercayaan 95% (CI)
membandingkan demam berdarah parah dan tidak parah untuk setiap prediktor diperkirakan
menggunakan model inverse variance heterogeneity (IVhet). Heterogenitas antar penelitian
dinilai menggunakan Cochran Q danSAYA2 statistik pengujian. Tingkat heterogenitas
dikategorikan menurutSAYA2 indeks sebagai rendah (>25%), rendah hingga sedang (25%
hingga <50%), sedang hungga (50% hingga <75%) atau tinggi (lebih dari 75%). Statisk
Cochron Q yang sama digunakan untuk menilai heterogenitas dalam analisis subkelompok.

Analisis subkelompok dilakukan untuk membandingkan dampakdiferensial

berdasarkan (1) kasus demam berarah WHO klasifikasi tingkat keparahan penyakit (1997 vs
2009), dan (2) anakanak dan orang dewasa untuk mengidentifikasi faktor risiko spesifik pada
kelompok umur. Kami mendefinisikan peserta di bawah usia 20 tahun sebagai anak-anak dan
sebaliknya sebagai orang dewasa. Klasifikasi ini didasarkan pada definisi dalam penelitian,
dengan beberapa penelitian melaporkan 19 tahun sebagai anak-anak. Studi yang melaporkan
hanya anak-anak atau orang dewasa dikeluarkan dari analisis prediktor usia. Minimal empat
studi per strata diperlukan untuk analisis subkelompok.

Untuk analisis sensitivitas, meta-analisis yang disesuaikan dengan bias (model efek
kualitas) dilakukan dengan menggunakan skor yang dihasilkan dari Skala MASTER. Skor
seluruh upaya perlindungan yang dihasilkan seperti dijelaskan di atas ditambahkan dan
diubah menjadi peringkat relatif antara 0 dan 1 dengan membagi skor kumulatif setiap studi
dengan skor tertinggi. Kami memasukkan peringkat kualitas ini ke dalam model untuk
memperkirakan ukuran efek gabungan yang disesuaikan dengan bias sebagai analisis
sensitivitas.

Bias publikasi dinilai menggunakan plot Doi dan bias indeks LFK [16]. Nilai-nilai
LFK lebih dari itu±1 dianggap sebagai indikasi asimetri dan menunjukkan adanya bias
publikasi [16]. Analisis dilakukan dalam program statistik Stata 16 (College Station, TX:
StataCorp LLC) menggunakan metan dan ifk modules.
Hasil

Pencarian literature

Sebanyak 13.090 catatan diambil dari pencarian awal. Setelah menghapus 3629
duplikat, 9461 catatan disaring berdasarkan judul dan abstrak. Selanjutnya, 501 artikel
dimasukkan untuk tinjauan teks lengkap, dimana 143 artikel tetap ada dan dimasukkan dalam
tinjauan sistematis dan meta-analisis (Gambar 2). Studi yang termasuk dalam penelitian ini
disajikan dalam file tambahan.

Karakteristik Penelitian

Penelitian yang disertakan dilaporkan dari wilayah WHO sebagai berikut: Asia
Tenggara (N=74, 51,8%), Pasifik Barat (N=34, 23,1%), Amerika (N=26, 18,2%),
Mediterania Timur (N=7, 4,9%), Eropa (N=2, 1,4%) dan Afrika (N=1, 0,7%), masing-
masing. Sebagian besar penelitian bersifat cross-sectional (N=81, 56,6%) diikuti oleh
kelompok (N=36, 25,2%) dan studi kasus-kontrol (N=26, 18,2%). Dalam 59 penelitian,
hanya anak-anak yang dilibatkan, sedangkan 36 penelitian melaporkan hanya orang dewasa,
baik anak-anak maupun orang dewasa dilaporkan dalam 47 penelitian, dan satu penelitian
tidak memberikan informasi mengenai usia partisipan. Tingkat keparahan demam berdarah
diklasifikasikan menggunakan klasifikasi kasus demam berdarah WHO 2009 pada 85
(59,4%) penelitian, sedangkan sisanya menggunakan klasifikasi kasus demam berdarah
WHO 1997 (Tabel 2).

.
 Catatan diidentifikasi melalui pencarian database di PubMed (N=2962),
Scopus (n= 6393) dan Web Sains (n = 3735): N = 13 090

Duplikat dihapus: 3629

Catatan yang disaring: 9461

Catatan dikecualikan berdasarkan tahun

dan abstrak: 8960

Teks lengkap yang memenuhi syarat

untuk ditinjau: 501
Catatan dikecualikan (357)

- Hasil belajar yang berbeda

(279)
- Desain studi
&proses rekrutmen
yangberbeda (27)
- Duplikat (21)
- Tidak dalam bahasa Inggris
(16)
- Tidak ada teks lengkap (15)
Total catatan yang termasuk
dalam sistematik review dan
meta analisis :143
Figure 1 skrinning dan seleksi studi

Prediktor sosio-demografis termasuk jenis kelamin, usia dan variabel infeksi

primer/sekunder dilaporkan dalam 114, 87, dan 29 penelitian. Diabetes adalah sebagian besar
melaporkan komorbiditas dalam 10 penelitian, diikuti oleh hipertensi dalam sembilan
penelitian, obesitas dalam lima penelitian, dan masing-masing satu penyakit CVD dan
penyakit ginjal dalam empat penelitian. Penyakit penyerta lainnya termasuk asma, penyakit
paru, atau penyakit sel sabit tidak dilaporkan secara memadai untuk dianalisis lebih lanjut.
Terakhir, tanda-tanda peringatan demam berdarah parah yang dilaporkan adalah sebagai
berikut: sakit perut (N=55 studi), muntah (N=53 penelitian), pembesaran ukuran hati (N=47
studi), efusi pleura (N =25 studi), asites (N=22 penelitian), gusi berdarah (N=12 studi),
epistaksis (N=11 studi), kelesuan (N=10 studi), melena (N=9 penelitian), peningkatan
hematokrit bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit (N=7 penelitian), perdarahan
gastrointestinal (GI) (N=5 studi), hematemesis (N=5 studi) dan pendarahan kulit (N=4 studi).

Kualitas studi

Kualitas studi dinilai berdasarkan masing-masing dari 36 item upaya perlindungan.

Oleh karena itu, penelitian tersebut memenuhi semua kriteria kelayakan yang telah ditentukan
sebelumnya dan berasal dari populasi dan jangka waktu yang sama. Demikian pula, tingkat
pengurangan dan nilai yang hilang berada di bawah 20% atau tidak ada sama sekali di 143
penelitian. Prosedur pengumpulan data kovariat dan hasilnya dapat diandalkan dan obyektif
dalam 142 penelitian. Secara keseluruhan, standar yang paling sedikit kekurangannya di
seluruh studi adalah prognosis yang sama (88,6%), implementasi yang sama (64,6%) dan
retensi yang sama (59,4%). Prioritas temporal adalah standar yang paling kurang di seluruh
studi (1,5%) (file tambahan4). Hal ini mungkin terjadi karena sebagian besar penelitian yang
termasuk dalam tinjauan ini menggunakan desain cross-sectional yang tidak memiliki
dimensi temporal.

Tabel 2. karakteristik penelitian ini mencakup penilaian karakteristik demografi, penyakit

penyerta, dan tanda peringatan klinis demam berdarah parah

Parameters Frekuensi (N) Presentase (%)

Tipe klasifikasi WHO
1997 58 40.6
2009 85 59.4
Wilayah WHO
Asia Tenggara 74 51.8
Pasifik Barat 33 23.1
Amerika 26 18.2
Parameter Frekuensi (N) Presentase (%)
Mediterania Timur 7 4.9
Eropa 2 1.4
Afrika 1 0,7
Desain studi
Pengendalian kasus 26 18.2
Kelompok 36 25.2
Penampang melintang 81 56.6
Populasi Penelitian
Anak-anak 59 41.3
Dewasa 36 25.2
Campuran 47 32.9
Tidak ada informasi 1 0,7
Tahub perekrutan
1990-2010 78 54.6
 2011-2019 64 44.8
Tidak ada informasi 1 0,7
Diagnosa laboratorium
ELISA 96 67.1
PCR 49 34.3
RDT 27 18.9
HAI 10 7.0
Budaya virus 4 2.8
Imunohistokimia 2 1.4

Uji imunofluoresensi Tes 1 0,7

Netralisasi 1 0,7

Uji imuno Dotblot 1 0,7

Tidak ada informasi 13 9.1

Tabel 3. Perkiraan gabungan rasio odds dan interval kepercayaan 95% yang sesuai dari karakteristik
demografi pasien dan demam berdarah parah

Dikumpulkan heterogeneity
Prediktor Nomor studi
atau (95%) I2 P-valeu
Demografi
Anak-anak 22 1,96 (1,22–3,13) 90.00 < 0,001
Perempuan 114 1,20 (0,79–1,82) 80.3 < 0,001
Infeksi sekunder 29 3.23 (2.28–4.57) 33.20 0,044
Penyakit penyerta
Diabetes 10 2,88 (1,72–4,81) 40.9 0,085
Kardiovaskular 4 2,27 (0,38–13,71) 70.8 0,016
Penyakit kegemukan 5 0,76 (0,41–1,40) 32.9
0,202
Penyakit ginjal 4 4.54 (1.55–13.31) 45.1 0,162
Hipertensi 9 1,82 (0,98–3,37) 63.1 0,006
tanda peringatan
7 1,82 (0,98–3,37)
HCT % Plt * 88.1 < 0,001
Abdominal pain 55 2,00 (1,49–2,68) 70.9 < 0,001
Muntah 53 1,80 (1,43–2,26) 62,8 < 0,001
Kelesuan 10 2.73 (1.05–7.10) 85,1 < 0,001
Hepatomegali 47 5.92 (3.29–10.65) 89.3 < 0,001
 Asites 22 6.30 (3.75–10.60) 67.7 < 0,001
Efusi pleura 25 5.72 (3.24–10.10) 76.3 < 0,001
Gusi berdarah 12 2,00 (0,86–4,66) 56.4 0,008
Epistaksis 11 1,85 (0,72–4,70) 64.4 0,002
Hematemesis 5 12.35 (4.97–30.72) 52 0,080
Melena 9 4,05 (1,64–10,00) 78.1 < 0,001
Pendarahan kulit 4 1,38 (0,47–4,06) 73.5 0,010

Penyakit penyerta

Kencing manis (ATAU=2,88 95%CI: 1,72–4,81) dan penyakit ginjal (ATAU=4,85,

95%CI: 1,08–21,66) dikaitkan dengan demam berdarah parah. Namun, penyakit penyerta
lainnya termasuk hipertensi (ATAU=1,82, 95%CI: 0,98–3,37), CVD ( ATAU=2,27, 95%CI:
0,38–13,71), dan obesitas (ATAU=0,76, 95% CI: 0,41–1,40) tidak berhubungan secara
signifikan dengan tingkat keparahan penyakit (Tabel3).

Tanda peringatan

Definisi tanda peringatan bervariasi antar penelitian. Hanya satu penelitian yang
menyatakan nyeri perut cukup parah sehingga memerlukan perhatian medis. Muntah terus-
menerus didefinisikan dalam empat cara: muntah dengan tanda-tanda dehidrasi ,≥2 episode
muntah yang berhubungan dengan kelelahan atau membutuhkan cairan intravena [17],
setidaknya enam episode muntah dalam 24 jam atau muntah selama≥2 hari berturut-turut .
Demikian pula hati pembesaran didefinisikan sebagai> 2 cm pada garis midklavikula dalam
tiga penelitian. Tidak ada penelitian yang memberikan definisi kelesuan.

Perkembangan menjadi demam berdarah parah dikaitkan dengan peningkatan

hematokrit dan penurunan jumlah trombosit dibandingkan dengan nilai normal (ATAU
=5,13, 95%CI: 1.61–16.34), sakit perut (ATAU=2,00, 95% CI: 1.49–2.68), kelesuan
(ATAU=2,73, 95%CI: 1,05–7,09), muntah (ATAU=1,80, 95%CI: 1.43–2.26) dan
pembesaran hati (ATAU=5,92, 95%CI: 3.29–10.65) (Tabel3).

Penelitian telah menggunakan definisi berbeda untuk perdarahan mukosa dan

akumulasi cairan klinis. Beberapa penelitian menggunakan kondisi tertentu seperti epistaksis
atau gusi berdarah untuk merujuk pada perdarahan mukosa, sementara yang lain
mengelompokkannya sebagai perdarahan mukosa. Demikian pula, akumulasi cairan klinis
didefinisikan sebagai asites atau efusi pleura atau digabungkan sebagai akumulasi cairan
klinis. Di sini, kami hanya menyajikan kondisi tertentu, bukan variabel yang dikelompokkan.
Dalam hal akumulasi cairan klinis, baik asites (ATAU=6,94, 95%CI: 3,75–10,60) dan efusi
pleura (ATAU=5,72, 95%CI: 3.24–10.10) secara signifikan berhubungan dengan demam
berdarah parah. Dalam hal perdarahan mukosa, hematemesis (ATAU= 12.35, 95% CI: 4.97–
30.72) berhubungan secara signifikan, sedangkan perdarahan gusi (ATAU=2,00, 95%CI:
0,86–4,66) dan epistaksis (ATAU=1,85, 95%CI: 0,72–4,70) tidak berhubungan secara
signifikan dengan demam berdarah berat. Selain itu, perdarahan GI (ATAU=9,49, 95%CI:
2.75– 32.70) dan melena (ATAU=4,05, 95%CI: 1,69–10,00) juga ditemukan berhubungan
positif dengan penyakit parah (Tabel 3).

Analisis subkelompok

Seluruh prediktor yang dikaitkan secara signifikan pada analisis utama juga
menunjukkan hasil serupa pada analisis bertingkat menggunakan klasifikasi kasus demam
berdarah WHO tahun 1997 dan 2009. Ini termasuk kelompok umur, infeksi sekunder, sakit
perut, muntah, pembesaran hati, asites, efusi pleura, hematemesis dan melena. Mirip dengan
analisis utama, jenis kelamin, epistaksis dan perdarahan gusi tidak signifikan dalam analisis
bertingkat.

Dalam analisis subkelompok berdasarkan usia, hanya perempuan dewasa yang secara
signifikan dikaitkan dengan demam berdarah parah (dibandingkan laki-laki dewasa,ATAU=
2,12, 95%CI: 1.13–3.97). Karena terbatasnya jumlah penelitian, analisis subkelompok tidak
dapat dilakukan untuk semua prediktor dalam kategori penyakit penyerta, perdarahan GI, dan
peningkatan nilai hematokrit yang disertai dengan penurunan jumlah trombosit.

Analisis sensitivitas

Dalam analisis sensitivitas, ketika menggunakan model efek kualitas, semua perkiraan
yang dikumpulkan ternyata konsisten dengan analisis utama.

Bias publikasi

Plot Doi dan indeks LFK mengungkapkan asimetri besar untuk perkiraan kelompok
umur (LFK=-3.83), CVD (LFK=2.92), penyakit ginjal (LFK=-3.13), hipertensi (LFK=5.05),
muntah ( LFK=1.94), lesu (LFK=3.7), gusi berdarah (LFK=2.04), melena (LFK=2.4), kulit
(LFK=5.47) dan pendarahan GI (LFK=-2.05). Heterogenitas penelitian yang sedang hingga
tinggi mungkin menyebabkan asimetri dalam perkiraan ini (Tabel3 dan Berkas tambahan).

Diskusi

Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis ini, kami menemukan bahwa prediktor
utama terjadinya demam berdarah parah adalah masa kanak-kanak, infeksi demam berdarah
sekunder, penyakit penyerta yang sudah ada sebelumnya [yaitu diabetes dan penyakit ginjal]
dan adanya tanda-tanda peringatan. (yaitu, peningkatan hematokrit bersamaan dengan
penurunan jumlah trombosit, nyeri perut, lesu, muntah, hepatomegali, asites, efusi pleura, dan
melena). Sebagian besar penelitian ini dilaporkan dari negaranegara di kawasan WHO-Asia
Tenggara.

Meskipun telah terjadi pergeseran kejadian DF pada kelompok usia yang lebih tua ,
demam berdarah yang parah terus menjadi penyebab penting kesakitan dan kematian anak-
anak sejak pertama kali dilaporkan pada tahun 1950an di Asia Tenggara [35]. Penelitian
sebelumnya telah menunjukkan peningkatan risiko demam berdarah parah atau sindrom syok
dengue pada anakanak dan kondisi ini diketahui menjadi penyebab umum rawat inap dan
kematian di wilayah tropis. Risiko demam berdarah yang parah dapat dijelaskan oleh
permeabilitas pembuluh darah yang lebih besar pada anak-anak. Syok dengue terjadi akibat
peningkatan permeabilitas mikrovaskuler secara umum dan tiba-tiba dengan berkurangnya
cadangan mikrovaskuler untuk mengakomodasi faktor-faktor asing. Oleh karena itu, dokter
harus memberikan perhatian khusus pada anak dalam mengenali tingkat keparahan penyakit
dan memberikan intervensi yang tepat pada waktunya. Hubungan positif yang kuat antara
penyakit parah dengan anak-anak juga mendukung pemberian vaksin dan terapi di masa
depan kepada anak-anak prasekolah dan sekolah untuk mencapai dampak terbesar terhadap
beban penyakit.

Mirip dengan penelitian lain yang dilaporkan, kami menemukan hubungan yang kuat
antara infeksi demam berdarah sekunder dan demam berdarah parah. Patogenesis ini
mungkin terkait dengan peningkatan ketergantungan antibodi (ADE) pada infeksi sekunder
dengan serotipe DENV yang berbeda, di mana antibodi heterotipik yang sudah ada
sebelumnya berikatan untuk membentuk sistem imun kompleks dengan virion tanpa
menetralisirnya. Kompleks imun-virus ini memfasilitasi masuknya virus dan meningkatkan
replikasi virus dalam sel-sel yang mengandung FcγR (fragment crystallizable
gammareceptor), seperti monosit, sel dendritik, dan makrofag. Partikel DENV yang
terinternalisasi kemudian memulai kaskade imun yang mengakibatkan penghindaran imunitas
bawaan, seperti penghambatan interferon tipe-1, dan selanjutnya menyebabkan kebocoran
pembuluh darah dan penyakit parah. Lebih lanjut, kadar sitokin juga diasumsikan meningkat
pada infeksi dengue sekunder. Sitokin seperti molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1)
memfasilitasi kemotaksis dengan memediasi adhesi limfosit dan sel sistem imun bawaan ke
endotel vaskular. Sitokin lain seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular-A (VEGF-A)
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan mengaktifkan sistem koagulasi dengan
meningkatkan produksi faktor jaringan. Terakhir, biosintesis sitokin pro-inflamasi lainnya
seperti interleukin (IL-6, IL-7, IL-8 dan IL-10) memfasilitasi peningkatan sintesis RNA
DENV (asam ribonukleat) dan menekan respon imun adaptif yang dimediasi oleh inang.
Namun perlu diingat bahwa tingkat keparahannya mungkin dipengaruhi oleh serotipe DENV
tertentu; studi meta-analisis lainnya melaporkan penyakit parah pada infeksi sekunder
DENV-2, 3 dan 4. Untuk memberikan penanganan demam berdarah yang akurat, dokter
harus mengandalkan tes yang mendeteksi infeksi baru dan masa lalu.

Penelitian kami juga menemuk. Penelitian kami juga menemukan risiko demam
berdarah parah yang jauh lebih tinggi karena penyakit penyerta yang sudah ada sebelumnya,
seperti diabetes dan penyakit ginjal. Temuan ini mendukung perlunya rawat inap dan
pemantauan pasien demam berdarah dengan penyakit penyerta yang sudah ada sebelumnya .
Meskipun tidak ada mekanisme yang jelas yang didalilkan, pada pasien diabetes, pasien
dengan kontrol glikemik suboptimal (HbA1c≥7%) ditemukan sangat terkait dengan demam
berdarah parah dibandingkan pasien dengan kontrol glikemik yang memadai dan tanpa
penyakit penyerta lainnya. Pada diabetes stadium lanjut, fungsi mikro dan makrovaskular
terganggu, yang mungkin menyebabkan peningkatan kebocoran plasma dan selanjutnya
berkembang menjadi demam berdarah yang parah. Pada penyakit ginjal kronis, sitokin pro-
inflamasi meningkat secara nyata, yang mungkin menyebabkan cedera pembuluh darah pada
infeksi virus dengue. Selain itu, uremia yang berhubungan dengan penyakit ginjal
menyebabkan disfungsi endotel dan berkontribusi terhadap kerusakan pembuluh darah yang
lebih besar akibat infeksi demam berdarah.

asien dengan tanda-tanda peringatan harus dirawat di rumah sakit untuk pemantauan
ketat dan pemberian terapi cairan intravena. Intervensi ini dapat mengurangi frekuensi pasien
berkembang menjadi demam berdarah parah dan kematian. Namun, sejauh ini belum ada
penelitian yang mempelajari secara komprehensif semua tanda peringatan yang teridentifikasi
oleh WHO. Beberapa penelitian menggunakan trombositopenia dan peningkatan
trombositopenia secara terpisah untuk menilai risiko berkembangnya penyakit parah. Namun,
parameter ini harus diinterpretasikan dengan hasil laboratorium lain yang bersamaan.
Misalnya, peningkatan hematokrit yang bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit
merupakan tanda peringatan penting.

Seperti yang diharapkan, penelitian kami menemukan semua tanda peringatan

berhubungan positif dengan demam berdarah parah kecuali perdarahan kulit dan mukosa
(epistaksis dan perdarahan gusi). Khususnya, perdarahan gastrointestinal/melena secara
signifikan dikaitkan dengan penyakit parah. Sebuah penelitian sebelumnya mengenai
prediktor klinis demam berdarah parah juga menemukan temuan serupa. Mirip dengan
penelitian yang diterbitkan sebelumnya , akumulasi cairan, muntah dan sakit perut ditemukan
berhubungan positif dengan penyakit parah dalam penelitian ini. Selain itu, kelesuan, sakit
perut, muntah dan hepatomegali sangat terkait dengan peningkatan hematokrit yang
bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit. Tak satu pun meta-analisis di masa lalu yang
mengumpulkan perkiraan ini, mungkin karena sedikitnya jumlah penelitian.

Temuan penelitian ini harus ditafsirkan dalam konteks beberapa keterbatasan. Kami
tidak dapat mempertimbangkan peran viremia, serotipe virus dengue, genetik, biomarker dan
parameter klinis lainnya selain tanda peringatan sebagai prediktor demam berdarah parah.
Kedua, kami tidak dapat menganalisis penyakit penyerta yang berbeda seperti penyakit sel
sabit dan kelainan perdarahan meskipun strategi pencarian kami luas. Gangguan ini dapat
mempengaruhi perkembangan penyakit yang parah dan kemungkinan dampaknya. Ketiga,
terdapat laporan penyakit jantung yang tidak konsisten sehingga sulit untuk menilai kondisi
ini secara individual sebagai prediktor potensial. Sebaliknya, kami menggabungkan berbagai
kondisi jantung ke dalam satu kelompok. Keempat, banyak penelitian tidak melaporkan
ukuran efek yang disesuaikan, dan kami mendasarkan hasil gabungan kami pada ukuran efek
kasar. Hal ini mungkin terlalu melebihlebihkan ukuran dampak yang dikumpulkan karena
adanya potensi perancu. Hal ini menjadi perhatian khusus pada penelitian yang lebih kecil
dan oleh karena itu hasil kami perlu ditafsirkan dengan hati-hati. Kelima, membatasi makalah
yang diterbitkan dalam bahasa Inggris mungkin mempengaruhi ketepatan perkiraan yang
dikumpulkan. Yang terpenting, sebagian besar penelitian berasal dari kawasan Asia Tenggara
dan Pasifik, yang menanggung lebih dari 75% beban global akibat demam berdarah. Keenam,
kami tidak memasukkan biomarker demam berdarah parah. Akhirnya, kami menemukan
heterogenitas dan bias publikasi dalam penelitian yang disertakan. Hal ini mungkin terkait
dengan variasi desain penelitian, ukuran sampel, proses rekrutmen, dan pengukuran
keterpaparan/hasil di berbagai penelitian. Namun, kami melakukkan analisis subkelompok
dan analisisnsensitivitas terhadap memperhitungkan variasi ini dan menguji ketahannannya
hasil kami.

Kesimpulan

Meta-analisis kami mengidentifikasi anak-anak, infeksi sekunder, diabetes, dan

penyakit ginjal sebagai prediktor penting demam berdarah parah. Kami juga mengkonfirmasi
kemampuan prediksi dari semua tanda peringatan demam berdarah parah yang diidentifikasi
oleh WHO. Semua tanda peringatan berhubungan secara signifikan dengan penyakit parah
kecuali perdarahan mukosa dan kulit. Pengetahuan yang dihasilkan dari penelitian ini akan
membantu dokter untuk mengidentifikasi sinyal peringatan dini demam berdarah parah yang
mengarah pada intervensi kasus demam berdarah yang tepat waktu. Penelitian di masa depan
yang menggunakan biomarker baru dan metode titik perawatan termasuk ultrasonografi akan
berguna dalam memprediksi timbulnya demam berdarah parah.

Referensi

1. Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, Drake JM,
Brownstein JS, Hoen AG, Sankoh O, et al. The global distribution and burden of
dengue. Nature. 2013;496:504–7.
2. Thomas SJ, Endy TP. Vaccines for the prevention of dengue: development update.
Hum Vaccin. 2011;7:674–84.
3. World Health Organization: Dengue and severe dengue. https://www.who.int/news-
room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue. Accessed July 07 2021.
4. Weaver SC, Vasilakis N. Molecular evolution of dengue viruses: contribu-tions of
phylogenetics to understanding the history and epidemiology of the preeminent
arboviral disease. Infect Genet Evol. 2009;9:523–40.
5. World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treat-ment,
prevention and control. 2nd edition. Geneva 1997.
6. World Health Organization. Revised SAGE recommendation on use of dengue
vaccine.
2018.https://www.who.int/immunization/diseases/dengue/revised_SAGE_recommend
ations_dengue_vaccines_apr2018/en/. Accessed July 09 2021.
7. The Lancet Infectious D: the dengue vaccine dilemma. Lancet Infect Dis.
2018;18:123.
8. Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, Ismail HI, Chotpitayasunondh T, Chua MN,
Luong CQ, Rusmil K, Wirawan DN, Nallusamy R, et al. Clinical efcacy and safety of
a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised,
observer-masked, placebocontrolled trial. Lancet. 2014;384:1358–65.
9. Tsheten T, Gray DJ, Clements ACA, Wangdi K. Epidemiology and chal-lenges of
dengue surveillance in the WHO South-East Asia Region. Trans R Soc Trop Med
Hyg. 2021;115:583–99.
10. World Health Organization: Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention
and control: New Edition. World Health Organization: Geneva. In.; 2009.
11. World Health Organization. Background paper on dengue vaccine.
https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2018/april/2_DengueBackgrPaper_
SAGE_Apr2018.pdf. Accessed July 10 2021.
12. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hofmann TC, Mulrow CD,
Shamseer L, Tetzlaf JM, Moher D. Updating guidance for reporting systematic
reviews: development of the PRISMA 2020 statement. J Clin Epidemiol.
2021;134:103–12.
13. Stone JC, Glass K, Clark J, Ritskes-Hoitinga M, Munn Z, Tugwell P, Doi SAR. The
MethodologicAl Standards for Epidemiological Research (MASTER) scale
demonstrated a unifed framework for bias assessment. J Clin Epidemiol.
2021;134:52–64.
14. Doi SA, Barendregt JJ, Khan S, Thalib L, Williams GM. Advances in the meta-
analysis of heterogeneous clinical trials I: the inverse variance heterogeneity model.
Contemp Clin Trials. 2015;45:130–8
15. Doi SA, Thalib L. A quality-efects model for meta-analysis. Epidemiology.
2008;19:94–100.
16. Furuya-Kanamori L, Barendregt JJ, Doi SAR. A new improved graphical and
quantitative method for detecting bias in meta-analysis. Int J Evid Based Healthc.
2018;16:195–203.
17. Sreenivasan P, Geetha S, Sasikala K. Development of a prognostic predic-tion model
to determine severe dengue in children. Indian J Pediatr. 2018;85:433–9.
18. Thanachartwet V, Oer-Areemitr N, Chamnanchanunt S, Sahassananda D,
Jittmittraphap A, Suwannakudt P, Desakorn V, Wattanathum A. Identifca-tion of
clinical factors associated with severe dengue among Thai adults: a prospective study.
BMC Infect Dis. 2015;15:420.
19. Raf A, Mousumi AN, Ahmed R, Chowdhury RH, Wadood A, Hossain G. Dengue
epidemic in a non-endemic zone of Bangladesh: clinical and laboratory profles of
patients. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14:e0008567.
20. Aung KL, Thanachartwet V, Desakorn V, Chamnanchanunt S, Sahassan-anda D,
Chierakul W, Pitisuttithum P. Factors associated with severe clini-cal manifestation of
dengue among adults in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
2013;44:602–12.
21. Mercado ES, Espino FE, Perez ML, Bilar JM, Bajaro JD, Huy NT, Baello BQ,
Kikuchi M, Hirayama K. HLA-A*33:01 as protective allele for severe den-gue in a
population of Filipino children. PLoS ONE. 2015;10:e0115619.
22. Carrasco LR, Leo YS, Cook AR, Lee VJ, Thein TL, Go CJ, Lye DC. Predictive tools
for severe dengue conforming to World Health Organization 2009 criteria. PLoS Negl
Trop Dis. 2014;8:e2972.
23. Prasad D, Bhriguvanshi A. Clinical profle, liver dysfunction and outcome of dengue
infection in children: a prospective observational study. Pedi-atr Infect Dis J.
2020;39:97–101.
24. Wakimoto MD, Camacho LAB, Gonin ML, Brasil P. Clinical and laboratory factors
associated with severe dengue: a case-control study of hospital-ized children. J Trop
Pediatr. 2018;64:373–81.
25. Hofmeister B, Suttorp N, Zoller T. The revised dengue fever classifcation in German
travelers: clinical manifestations and indicators for severe disease. Infection.
2015;43:21–8.
26. Sahu AK, Aggarwal P, Ekka M, Nayer J, Bhoi S, Kumar A, Luthra K. Assessing the
serum chymase level as an early predictor of dengue severity. J Med Virol.
2021;93:3330–7.
27. Zhang H, Xie Z, Xie X, Ou Y, Zeng W, Zhou Y. A novel predictor of severe dengue:
the aspartate aminotransferase/platelet count ratio index (APRI). J Med Virol.
2018;90:803–9.
28. Hanafusa S, Chanyasanha C, Sujirarat D, Khuankhunsathid I, Yaguchi A, Suzuki T.
Clinical features and diferences between child and adult den-gue infections in Rayong
Province, Southeast Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
2008;39:252–9.
29. Falconar AK, Romero-Vivas CM. Simple prognostic criteria can defnitively identify
patients who develop severe versus non-severe dengue disease, or have other febrile
illnesses. J Clin Med Res. 2012;4:33–44.
30. Sabeena S, Chandrabharani K, Ravishankar N, Arunkumar G. Classifca-tion of
dengue cases in southwest India based on the WHO systems—a retrospective
analysis. Trans R Soc Trop Med. 2018;112:479–85.
31. Duangmala T, Lumbiganon P, Kosalaraksa P. Unusual clinical manifesta-tions of
dengue infection in children in a tertiary care hospital in north-east Thailand. Asian
Biomed. 2014;8:97–103.
32. Md Sani SS, Han WH, Bujang MA, Ding HJ, Ng KL, Amir Sharifuddin MA.
Evaluation of creatine kinase and liver enzymes in identifcation of severe dengue.
BMC Infect Dis. 2017;17:505.
33. Hegazi MA, Bakarman MA, Alahmadi TS, Butt NS, Alqahtani AM, Aljedaani BS,
Almajnuni AH. Risk factors and predictors of severe dengue in saudi population in
Jeddah, Western Saudi Arabia: a retrospective study. Am J Trop Med Hyg.
2020;102:613–21.
34. Egger JR, Coleman PG. Age and clinical dengue illness. Emerg Infect Dis.
2007;13:9245.
35. Ooi E-E, Gubler DJ. Dengue in Southeast Asia: epidemiological character-istics and
strategic cha
36. Anders KL, Nguyet NM, Chau NV, Hung NT, Thuy TT, le Lien B, Farrar J, Wills B,
Hien TT, Simmons CP. Epidemiological factors associated with dengue shock
syndrome and mortality in hospitalized dengue patients in Ho Chi Minh City,
Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 2011;84:127–34.
37. Teixeira MG, Siqueira JB Jr, Ferreira GL, Bricks L, Joint G. Epidemiological trends
of dengue disease in Brazil (2000–2010): a systematic literature search and analysis.
PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2520.
38. Gamble J, Bethell D, Day NP, Loc PP, Phu NH, Gartside IB, Farrar JF, White NJ.
Age-related changes in microvascular permeability: a signif-cant factor in the
susceptibility of children to shock? Clin Sci (Lond). 2000;98:211–6.
39. Soo K-M, Khalid B, Ching S-M, Chee H-Y. Meta-analysis of dengue severity during
infection by diferent dengue virus serotypes in primary and secondary infections.
PLoS ONE. 2016;11:e0154760–e0154760.
40. Katzelnick LC, Gresh L, Halloran ME, Mercado JC, Kuan G, Gordon A, Bal-maseda
A, Harris E. Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans.
Science. 2017;358:929–32.
41. Narayan R, Tripathi S. Intrinsic ADE: the dark side of antibody depend-ent
enhancement during dengue infection. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:580096.
42. Chaturvedi UC, Agarwal R, Elbishbishi EA, Mustafa AS. Cytokine cascade in dengue
hemorrhagic fever: implications for pathogenesis. FEMS Immunol Med Microbiol.
2000;28:183–8.
43. Murgue B, Cassar O, Deparis X. Plasma concentrations of sVCAM-1 and severity of
dengue infections. J Med Virol. 2001;65:97–104.
44. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Tumor cells
secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fuid.
Science. 1983;219:983–5.
45. Mangione JN, Huy NT, Lan NT, Mbanefo EC, Ha TT, Bao LQ, Nga CT, Tuong
46. VV, Dat TV, Thuy TT, et al. The association of cytokines with severe dengue in
children. Trop Med Health. 2014;42:137–44.
47. Soo KM, Khalid B, Ching SM, Tham CL, Basir R, Chee HY. Meta-analysis of
biomarkers for severe dengue infections. PeerJ. 2017;5:e3589.
48. Lee IK, Hsieh CJ, Lee CT, Liu JW. Diabetic patients sufering dengue are at risk for
development of dengue shock syndrome/severe dengue: empha-sizing the impacts of
co-existing comorbidity(ies) and glycemic control on dengue severity. J Microbiol
Immunol Infect. 2020;53:69–78.
49. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group.
BMJ. 1998;317:703–713.
50. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D,
Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with macrovascular and
microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospec-tive
observational study. BMJ. 2000;321:405–12.
51. Pecoits-Filho R, Heimbürger O, Bárány P, Suliman M, Fehrman-Ekholm I, Lindholm
B, Stenvinkel P. Associations between circulating infammatory markers and residual
renal function in CRF patients. Am J Kidney Dis. 2003;41:1212–8.
52. Aznar-Salatti J, Escolar G, Cases A, Gómez-Ortiz G, Anton P, Castillo R, Revert L,
Ordinas A. Uraemic medium causes endothelial cell dysfunc-tion characterized by an
 alteration of the properties of its subendothelial matrix. Nephrol Dial Transplant.
1995;10:2199–204.
53. Sangkaew S, Ming D, Boonyasiri A, Honeyford K, Kalayanarooj S, Yacoub S,
Dorigatti I, Holmes A. Risk predictors of progression to severe disease dur-ing the
febrile phase of dengue: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis.
2021;21:1014–26.
54. Zhang H, Zhou YP, Peng HJ, Zhang XH, Zhou FY, Liu ZH, Chen XG. Predic-tive
symptoms and signs of severe dengue disease for patients with dengue fever: a meta-
analysis. BioMed Res Int. 2014;2014:359308