Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Hindawi
Jurnal Penelitian Diabetes Volume 2023, ID
Artikel 8848096, 9 halaman https://doi.org/
10.1155/2023/8848096

Artikel Penelitian
Fungsi Koagulasi dan Penyakit Ginjal Diabetik Tipe 2: Studi
Observasional Dunia Nyata

Meng Chao Liu,1Wen-quanniu,2Yue-fen Wang,1Yuanmeng,1Gui-min Zheng,1

Zhen Cai,1Cun Shen,1Xiang-geng Zhu,1Meng-di Wang,1Jia Lin Li,1Wen-jing Zhao dan ,1
Yao-xian Wang3,4
1Departemen Nefropati, Rumah Sakit Pengobatan Tradisional Tiongkok Beijing, Universitas Kedokteran Capital, Beijing, Tiongkok
2Pusat Pengobatan Berbasis Bukti, Capital Institute of Pediatrics, Beijing, Cina
3Universitas Pengobatan Tiongkok Henan, Tiongkok
4Perguruan Tinggi Kedokteran Klinis Pertama, Universitas Pengobatan Tiongkok Beijing, Tiongkok

Korespondensi harus ditujukan kepada Wen-jing Zhao; zhaowenjing@bjzhongyi.com dan Yao-xian Wang; tcmwyx123@126.com

Diterima 7 Juli 2023; Revisi 15 Oktober 2023; Diterima 16 November 2023; Diterbitkan 6 Desember 2023

Editor Akademik: Eusebio Chiefari

Hak Cipta © 2023 Meng-chao Liu dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Atribusi Creative
Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip
dengan benar.

Tujuan.Penyakit ginjal diabetik tipe 2 (DKD), suatu komplikasi mikrovaskuler kronis diabetes, mungkin menunjukkan hubungan
yang kompleks dengan fungsi koagulasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan fungsi koagulasi dengan DKD.
Metode.Ini adalah studi observasional dunia nyata yang dilakukan di Beijing, melibatkan 2.703 partisipan. Seluruh penderita
diabetes diklasifikasi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok DKD dan non-DKD. Besaran efek dinotasikan sebagai odds rasio (OR)
dengan interval kepercayaan (CI) 95%. Untuk mengurangi potensi bias dalam perbandingan kelompok, kami menggunakan
pencocokan skor kecenderungan (PSM).Hasil.Setelah disesuaikan dengan variabel seperti usia, jenis kelamin, tekanan darah sistolik
(SBP), hemoglobin A1c (HbA1c), trigliserida (TG), protein c-reaktif (CRP), trombosit (PLT), dan serum albumin (sALB), ternyata
menemukan bahwa fibrinogen (FIB) (OR, 95% CI,P: 1,565, 1,289-1,901, <0,001) dan produk degradasi fibrinogen (FDP) (1,203,
1,077-1,344, 0,001) berkorelasi signifikan dengan peningkatan risiko DKD. Untuk memfasilitasi aplikasi klinis, model prediksi
nomogram dibuat, yang menunjukkan akurasi yang patut dipuji untuk prediksi DKD.Kesimpulan.Temuan kami menunjukkan bahwa
peningkatan kadar FIB dan FDP berfungsi sebagai indikator risiko potensial untuk DKD, dan fungsi koagulasi mungkin memainkan
peran penting dalam terjadinya dan berkembangnya DKD.

1. Perkenalan Secara klinis, DKD diketahui sebagai komplikasi mikrovaskuler

Penyakit ginjal diabetik (DKD) sering terjadi, terhitung 40-50% pasien
diabetes melitus tipe 2 [1, 2]. Seiring meroketnya diabetes melitus
menjadi pandemi global, DKD telah menimbulkan kekhawatiran
masyarakat, karena merupakan penyebab utama penyakit ginjal
stadium akhir (ESKD) [3-5]. Selain itu, pada tahun 2017, DKD
bertanggung jawab atas sekitar sepertiga dari 35,8 juta tahun hidup
yang disesuaikan dengan kecacatan (DALYs) yang disebabkan oleh
penyakit ginjal kronis (CKD) [6]. Mengingat implikasi klinis dan
ekonomi yang besar dari DKD, menentukan dengan tepat faktor-
faktor risiko potensial yang dapat menentukan atau memperkirakan
perkembangan DKD adalah hal yang sangat penting.
kronis pada diabetes melitus, dan semakin banyak bukti yang
menggarisbawahi hubungan eratnya dengan anomali koagulasi.
Beberapa penelitian menunjukkan hubungan yang signifikan antara
parameter koagulasi dengan timbulnya dan perkembangan DKD,
sedangkan penelitian lain gagal untuk mereplikasi hubungan ini
[7-10]. Misalnya, penyelidikan cross-sectional dari Cina tengah
menunjukkan bahwa penanda koagulasi seperti FIB, FDP, DD, APTT,
dan TT meningkat pada pasien DKD dibandingkan dengan mereka
yang tidak memiliki komplikasi diabetes [7]. Sebaliknya, penelitian
lain dari Beijing, yang menggunakan kontrol serupa, mengamati
adanya peningkatan yang nyata pada FIB dan penurunan APTT yang
signifikan pada DKD.
2 Jurnal Penelitian Diabetes
pasien [10]. Alasan perbedaan ini beragam, kemungkinan
berasal dari ukuran sampel yang tidak memadai, variasi
demografi pasien, dan kriteria kelayakan yang berbeda.
Berdasarkan bukti-bukti ini, kami mendalilkan bahwa metrik
koagulasi dapat berfungsi sebagai indikator potensial yang
menunjukkan perkembangan DKD. Kami memulai penelitian
cross-sectional berbasis rumah sakit yang ekstensif,
berupaya untuk melihat potensi korelasi antara parameter
koagulasi dan DKD dalam kohort 2.703 pasien Tiongkok
didiagnosis menderita diabetes melitus tipe 2.
2. Metode
2.1. Peserta Studi.Dari Januari 2011 hingga Januari 2021, total
4,903 pasien yang didiagnosis dengan diabetes mellitus tipe 2
awalnya direkrut untuk penelitian ini, dan mereka dirawat di
rumah sakit di Rumah Sakit Pengobatan Tradisional Tiongkok
Beijing yang Berafiliasi dengan Capital Medical University.
Penelitian ini mendapatkan persetujuan dari Komite Etik Rumah
Sakit Pengobatan Tradisional Tiongkok Beijing (no.
2020BL02-062) dan mematuhi prinsip-prinsip yang diuraikan
dalam Deklarasi Helsinki. Mengingat sifat penelitian cross-
sectional yang retrospektif, persyaratan persetujuan pasien
dikecualikan, karena data yang digunakan dianonimkan dan
tidak diidentifikasi.
2.2. Kriteria kelayakan.Untuk dimasukkan dalam penelitian ini,
pasien harus berusia antara 18 dan 80 tahun dan harus
mematuhi standar yang ditetapkan untuk klasifikasi dan
diagnosis diabetes [11]. Penelitian ini mengecualikan pasien
berdasarkan kriteria berikut: (I) mereka yang mengalami
komplikasi diabetes akut; (II) mereka yang menjalani cuci darah
atau menerima transplantasi ginjal; (III) mereka yang memiliki
penyakit penyerta seperti kelainan darah, penyakit hati, tumor
ganas, penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular berat, atau
mereka yang sedang hamil dalam satu tahun terakhir; (IV)
mereka yang pernah mengalami komplikasi tromboemboli
(termasuk trombosis vena dan emboli paru) dalam satu tahun
terakhir; (V) mereka yang menderita penyakit menular akut,
menjalani operasi besar, atau mengalami trauma dalam 3 bulan
sebelumnya; dan (VI) data penting yang hilang, seperti kreatinin
serum (SCr), rasio albumin-tokreatinin urin (UACR), atau
parameter koagulasi seperti waktu protrombin (PT), waktu
tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), waktu trombin (TT),
fibrinogen (FIB), D-dimer (DD), dan produk degradasi fibrinogen
(FDP).
Mengikuti kriteria ini, 2.703 pasien yang memenuhi syarat yang
didiagnosis dengan diabetes mellitus tipe 2 dilibatkan dalam penelitian
ini. Dari jumlah tersebut, 2.157 pasien DKD merupakan kelompok kasus,
sedangkan sisanya 546 pasien non-DKD dikategorikan ke dalam
kelompok kontrol.
2.3. Diagnosa DKD.DKD ditandai dengan kehadiran yang
konsistenUACR ≥ 30mg/g dan/atau aneGFR <60mL/
menit/ 1,73m2berkelanjutan selama periode 3 bulan,
asalkan tidak ada indikasi atau manifestasi penyebab
utama kerusakan ginjal lainnya [11]. EGFR dipastikan
menggunakan rumus Kolaborasi Epidemiologi Penyakit
Ginjal Kronis (CKD-EPI) [12, 13].
2.4. Parameter Klinis dan Biokimia.Data untuk penelitian ini
bersumber dari Scientific Research Sharing Platform (Yidu
Cloud (Beijing) Technology Ltd.) di Rumah Sakit Pengobatan
Tradisional Tiongkok Beijing, Capital Medical University.
Data ini mencakup rincian demografi, riwayat kesehatan,
hasil tes laboratorium, dan informasi diagnostik selama
pasien dirawat di rumah sakit.
Tekanan darah (BP) untuk setiap peserta diukur dua kali sambil
duduk menggunakan sphygmomanometer otomatis, dengan rata-
rata dari dua pembacaan tersebut digunakan.
Pengambilan sampel darah pasca, serum segera
diisolasi setelah sentrifugasi dalam jangka waktu 2 jam.
Konsentrasi DD dan FDP dinilai melalui
imunoturbidimetri, sedangkan konsentrasi PT, APTT, TT,
dan FIB diukur menggunakan teknik von Clauss. Interval
referensi yang ditetapkan untuk PT, APTT, TT, DD, FIB,
dan FDP adalah 9,9-12,2 (s), 25,1-36,5 (s), 10,3-16,6
(s), 0-0,24 (mg/L), 2,00-4,00 (g/L), dan 0,00-5,00 (mg/L),
masing-masing. Konsentrasi kreatinin diukur menggunakan
metode enzimatik, sedangkan kadar mikroalbumin urin
ditentukan melalui metode imunoturbidimetri. Konsentrasi
albumin serum (sALB), protein C-reaktif (CRP), trigliserida
(TG), kolesterol total (TC), kolesterol lipoprotein densitas
tinggi (HDL-C), dan kolesterol lipoprotein densitas rendah
(LDL-C) dipastikan menggunakan penganalisis biokimia
otomatis. Kadar HbA1c dievaluasi menggunakan
kromatografi cair kinerja tinggi.
Semua tes laboratorium, termasuk parameter koagulasi,
indeks biokimia (seperti tes fungsi ginjal dan profil lipid),
HbA1c, dan tingkat PLT, dilakukan dua kali sebelum
dilaporkan oleh petugas laboratorium ahli di Rumah Sakit
Pengobatan Tradisional Tiongkok Beijing, Universitas
Kedokteran Capital.
2.5. Analisis Statistik.Analisis dilakukan menggunakan Stata versi
16 (StataCorp, College Station, TX, USA) dan R versi 4.0.5 (R
Foundation for Statistical Computing). Variabel kontinu dengan
distribusi normal disajikan sebagai nilai rata-rata±simpangan
baku, sedangkan yang distribusinya miring dinyatakan sebagai
median (rentang antarkuartil). Variabel kategori digambarkan
sebagai jumlah (persentase). Ituχ2Uji ini digunakan untuk
perbandingan variabel kategori antar kelompok, dan uji jumlah
peringkat Wilcoxon digunakan untuk variabel kontinu.
Keterkaitan antara enam parameter koagulasi (PT, APTT, TT, DD,
FIB, dan FDP) dipastikan menggunakan analisis korelasi
Spearman. Hubungan antara parameter koagulasi dan DKD,
baik sebelum dan sesudah penyesuaian terhadap potensi
perancu, diselidiki dengan menggunakan analisis regresi
logistik. Ukuran efek diartikulasikan sebagai rasio odds (OR)
dengan interval kepercayaan 95% (CI 95%). Untuk mengurangi
potensi bias dalam perbandingan kelompok, pencocokan skor
kecenderungan (PSM) digunakan setelah menyeimbangkan
faktor perancu. Usia lanjut, jenis kelamin laki-laki, hiperglikemia,
hiperlipidemia, dan hipertensi merupakan faktor risiko DKD
[14-17]. Mempertimbangkan kesenjangan antarkelompok dan
masalah multikolinearitas, kami dengan cermat memilih lima
variabel—usia, jenis kelamin, SBP, HbA1c, dan TG—untuk
analisis PSM. Selanjutnya, untuk meminimalkan dampak
indikator lain terhadap
Jurnal Penelitian Diabetes
indeks koagulasi selama proses pencocokan, kami memilih
indikator klinis yang umum digunakan seperti sALB, CRP, dan
PLT yang memberikan dampak signifikan pada sistem koagulasi
[18-20]. Kalibrasi model dievaluasi menggunakan kriteria
informasi Akaike (AIC), kriteria informasi Bayesian (BIC), dan uji
rasio kemungkinan log -2. Metrik ini menilai kesesuaian antara
prediksi probabilitas DKD, setelah mengintegrasikan faktor-
faktor signifikan, dan risiko aktual yang diamati, serta
kesesuaian model risiko yang telah disempurnakan secara
keseluruhan. Diskriminasi model diukur menggunakan
perbaikan reklasifikasi bersih (NRI) dan perbaikan diskriminasi
terpadu (IDI), yang menentukan efektivitas faktor-faktor
tambahan yang signifikan dalam membedakan DKD dari non-
DKD. Manfaat bersih dari inklusi ini diteliti lebih lanjut dengan
menggunakan analisis kurva keputusan. Selanjutnya, model
nomogram dibangun menggunakan paket “RMS” dalam
kerangka pemrograman R. Presisi prediksi model diwakili oleh
indeks konkordansi (indeks-C). Ambang batas signifikansi
statistik yang telah ditentukan ditetapkan padaP<0 05.Kekuatan
penelitian ditentukan dengan menggunakan perangkat lunak PS
Power dan Sample Size Calculation (versi 3.0).
3. Hasil
3.1. Karakteristik Pasien.Tabel 1 menyajikan atribut dasar dari
peserta penelitian. Total pasiennya 2.703 orang, terdiri dari
1.568 laki-laki dan 1.135 perempuan. Sebagian besar pasien
DKD adalah laki-laki, lebih tua, dan menunjukkan peningkatan
tekanan darah, TC, TG, LDL-C, dan ACR urin. Sebaliknya, mereka
mengalami penurunan HbA1c, eGFR, dan sALB dibandingkan
dengan pasien non-DKD (semua pasienP≤ 0 001).
Mengenai metrik koagulasi, kelompok DKD menunjukkan
penurunan PT, peningkatan tingkat DD, FIB, dan FDP, dan
peningkatan TT dibandingkan dengan kelompok kontrol
(semuanyaP≤ 0 001).Tidak ada perbedaan yang signifikan pada
HDL-C, CRP, dan PLT antara kedua kelompok (P>0 05).
3.2. Analisis Korelasi.Gambar 1 menggambarkan
keterkaitan antar parameter koagulasi (PT, APTT, TT, DD,
FIB, dan FDP). Korelasi yang paling menonjol adalah
antara DD dan FDP (R=0 543,P<0 001),digantikan oleh FIB
dan FDP (0,370,P<0 001).Korelasi lainnya relatif lemah
(semuanya di bawah 0,300).
3.3. Asosiasi Parameter Koagulasi dengan DKD. Tabel 2
menggambarkan hubungan antara metrik koagulasi dan DKD, baik
analisis sebelum dan sesudah PSM. Penyesuaian untuk beberapa
perbandingan dilakukan dengan menggunakan koreksi Bonferroni,
denganPnilai <0,05/6 menunjukkan signifikansi statistik. Pasca
penyesuaian untuk berbagai faktor seperti usia, jenis kelamin, FIB
(OR, 95% CI,P: 1.565, 1.289-1.901, <0.001), dan FDP (1.203,
1.077-1.344, 0.001) muncul sebagai faktor risiko yang signifikan
terhadap DKD, sedangkan hubungan TT, DD, PT, dan APTT dengan
DKD tidak signifikan secara statistik. Kekuatan perbandingan
signifikan ini melebihi 80%.
3.4. Kinerja Prediksi.Seperti digambarkan pada Tabel 3,
integrasi parameter koagulasi yang signifikan ke dalam
model dasar, yang meliputi usia, jenis kelamin, SBP, TG, dan
3
HbA1c, dinilai keakuratan prediksinya. Saat mengevaluasi
kalibrasi dan diskriminasi berbagai model, model yang
menggabungkan FIB dan FDP menunjukkan penurunan
paling besar pada metrik AIC dan BIC. Model-model ini juga
menunjukkan koefisien kemungkinan tertinggi dan
mencapai signifikansi statistik baik dalam NRI maupun IDI,
sehingga menandai mereka sebagai model dengan akurasi
prediksi yang unggul. Namun, ketika ketiga parameter
koagulasi dianalisis secara individual, FIB menonjol,
menunjukkan peningkatan akurasi prediksi dalam aspek
kalibrasi dan diskriminasi.
Gambar 2 memberikan analisis kurva keputusan untuk
prediksi DKD dengan memasukkan faktor-faktor penting
dalam model dasar. Garis biru solid mewakili model dasar,
yang mencakup usia, jenis kelamin, SBP, HbA1c, dan TG.
Garis merah putus-putus menandakan model yang
ditingkatkan dengan parameter koagulasi masing-masing:
panel a mewakili model dengan penambahan FIB, panel b
dengan penambahan FDP, dan panel c dengan penambahan
gabungan FIB dan FDP. Area yang lebih luas di antara kedua
garis ini menggarisbawahi peningkatan akurasi model
prediksi komprehensif.
3.5. Model Nomogram Prediksi.Untuk meningkatkan kegunaan
klinis, kami merancang model nomogram prediksi DKD, seperti yang
digambarkan pada Gambar 3. Kemanjuran model ini divalidasi oleh
indeks C sebesar 0,755 (P<0 001),menandakan peningkatan penting
dalam kinerja model.
Untuk mengilustrasikan penerapan praktisnya,
pertimbangkan seorang pria berusia 57 tahun dengan skor
berikut: jenis kelamin (7,5 poin), SBP 180mmHg (30 poin), TG
4,2mmol/L (5 poin), FIB 5 g/L (50 poin), dan FDP pada 6,5mg/
L (20 poin). Dengan skor kumulatif 122,5, perkiraan
probabilitas DKD ini sekitar 77,5%.
4. Diskusi
Sejauh pemahaman kami, penelitian ini merupakan upaya perdana
untuk menyelidiki hubungan enam parameter koagulasi yang
relevan secara klinis dengan DKD pada demografi orang dewasa di
Tiongkok. Analisis kami menunjukkan bahwa pasien DKD
menunjukkan PT yang lebih pendek, TT yang diperpanjang, dan
peningkatan kadar DD, FIB, dan FDP dibandingkan dengan pasien
non-DKD. Bahkan setelah memperhitungkan faktor risiko umum dan
beberapa parameter penting yang mempengaruhi pembekuan
darah, peningkatan kadar FIB dan FDP tetap memiliki korelasi yang
signifikan dengan kerentanan DKD. Pengamatan ini
menggarisbawahi potensi FIB dan FDP sebagai penanda penting
dalam profil koagulasi pasien DKD. Pemahaman seperti ini dapat
membuka jalan bagi peningkatan strategi pencegahan dan terapi
yang menyasar DKD.
Dalam penyelidikan kami, pasien DKD menunjukkan
peningkatan kadar FIB dan FDP, yang mengindikasikan keadaan
hiperkoagulabilitas. Pengamatan ini sejalan dengan banyak temuan
dalam literatur, meskipun dengan perbedaan tertentu dalam
parameter koagulasi tertentu. Yu dkk. [7] menemukan peningkatan
kadar FIB, FDP, DD, APTT, dan TT pada pasien nefropati diabetik (DN)
dibandingkan dengan pasien diabetes tanpa komplikasi. Namun,
penelitian mereka tidak menjelaskan perbedaan tersebut
4 Jurnal Penelitian Diabetes

Meja1: Karakteristik dasar peserta penelitian.

Variabel Jumlah (N=2703) Non-DKD (N=546) DKD (N=2157) P

Usia (tahun) 60 (53, 67) 58 (51, 65) 61 (53, 68) <0,001
Jenis kelamin,N(%) 0,002
Perempuan 1135 (42.0) 262 (48.0) 873 (40,5)
Pria 1568 (58.0) 284 (52.0) 1284 (59,5)
SBP (mmHg) 140,00 (129,00, 155,00) 130,00 (120,00, 140,00) 140,00 (130,00, 160,00) <0,001
DBP (mmHg) 80,00 (74,00, 90,00) 80.00 (72.00, 85.00) 80,00 (74,00, 90,00) 0,001
TC (mmol/L) 4.66 (3.88, 5.58) 4.58 (3.86, 5.16) 4.71 (3.88, 5.72) <0,001
TG (mmol/L) 1.64 (1.15, 2.37) 1.51 (1.09, 2.09) 1.68 (1.17, 2.43) <0,001
LDL-C (mmol/L) 2.68 (2.09, 3.35) 2.55 (2.10, 3.06) 2.72 (2.09, 3.44) <0,001
HDL-C (mmol/L) 1,16 (0,98, 1,37) 1.17 (1.00, 1.34) 1,16 (0,97, 1,37) 0,612
HbA1c (%) 7.20 (6.30, 8.80) 7.60 (6.60, 9.40) 7.10 (6.20, 8.60) <0,001
CRP (mg/L) 2,50 (1,51, 4,30) 2.36 (1.50, 3.95) 2,50 (1,52, 4,40) 0,193
PLT (109/L) 206,00 (171,00, 248,00) 209,00 (173,25, 241,75) 205,00 (170,00, 249,00) 0,879
eGFR (ml/mnt/1,73m2) 80,00 (39,15, 101,00) 99,80 (89,70, 107,55) 65,10 (31,20, 97,40) <0,001
sALB (g/L) 37.40 (33.00, 41.20) 40.05 (37.30, 43.10) 36,60 (31,80, 40,40) <0,001
UACR (mg/g) 325,49 (24,13, 2377,97) 9.28 (4.78, 17.77) 866,67 (105,11, 3081,89) <0,001
PT 10.50 (10.00, 11.10) 10.60 (10.10, 11.20) 10.50 (10.00, 11.10) 0,001
APTT 30.80 (28.80, 33.30) 30,70 (28,70, 32,90) 30,80 (28,80, 33,40) 0,198
TT 14.80 (13.90, 15.75) 14.50 (13.70, 15.30) 14.80 (14.00, 15.80) <0,001
DD (mg/L) 0,28 (0,10, 1,13) 0,20 (0,07, 1,07) 0,29 (0,11, 1,17) <0,001
FIB (g/L) 3.44 (2.93, 4.09) 3.01 (2.68, 3.47) 3.61 (3.05, 4.24) <0,001
FDP (mg/L) 1,60 (0,90, 2,52) 1,16 (0,63, 1,90) 1,70 (0,97, 2,70) <0,001
Singkatan: SBP: tekanan darah sistolik; DBP: tekanan darah diastolik; TC: kolesterol total; TG: trigliserida; LDL-C: kolesterol lipoprotein densitas rendah; HDL-C:
kolesterol lipoprotein densitas tinggi; HbA1c: hemoglobin A1c; CRP: protein c-reaktif; PLT: trombosit; eGFR: perkiraan laju filtrasi glomerulus; salb: albumin serum;
UACR: rasio albumin terhadap kreatinin urin; PT: waktu protrombin; APTT: waktu tromboplastin parsial teraktivasi; TT: waktu trombin; FIB: fibrinogen; DD: D-dimer;
FDP: produk degradasi fibrinogen. Variabel kontinyu dinyatakan sebagai median (rentang antarkuartil), dan variabel kategori dinyatakan sebagai hitungan (persen).
Perbandingan antar kelompok dilakukan dengan menggunakanχ2tes atau tes jumlah peringkat Wilcoxon, jika diperlukan.

PT APTT TT DD BIKINAN FDP

1

PT 0,8

0,6
APTT APTT
0,4

0,2
TT TT

DD DD - 0,2

- 0,4
BIKINAN BIKINAN

- 0,6

- 0,8
FDP FDP

-1

-1 - 0,8-0,6-0,4-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Angka1: Korelasi antara enam parameter koagulasi yang diteliti. Singkatan: PT: waktu protrombin; APTT: waktu tromboplastin parsial
teraktivasi; TT: waktu trombin; FIB: fibrinogen; DD: D-dimer; FDP: produk degradasi fibrinogen.
Jurnal Penelitian Diabetes 5

Meja2: Prediksi parameter koagulasi risiko DKD sebelum dan sesudah penyeimbangan faktor perancu.

Faktor risiko yang signifikan ATAU (95% CI) P

Tanpa penyesuaian
PT 0,961 (0,912-1,013) 0,147
APTT 1.017 (0.991-1.043) 0,201
TT 1.231 (1.148-1.320) <0,001
DD (mg/L) 1.153 (1.046-1.271) 0,004
FIB (g/L) 2.604 (2.260-3.001) <0,001
FDP (mg/L) 1.529 (1.395-1.676) <0,001

Setelah menyeimbangkan usia, jenis kelamin, SBP, HbA1c, dan

TG PT 0,884 (0,789-0,990) 0,032

APTT 1.025 (0.989-1.062) 0,174
TT 1.266 (1.146-1.398) <0,001
DD (mg/L) 1.138 (0.990-1.307) 0,068
FIB (g/L) 2.141 (1.762-2.600) <0,001
FDP (mg/L) 1.327 (1.181-1.492) <0,001

Setelah menyeimbangkan usia, jenis kelamin, SBP, HbA1c, TG, sALB, CRP, dan
PLT PT 0,994 (0,925-1,067) 0,859
APTT 1,010 (0,976-1,045) 0,578
TT 1.121 (1.023-1.230) 0,015
DD (mg/L) 0,945 (0,815-1,094) 0,448
FIB (g/L) 1.565 (1.289-1.901) <0,001
FDP (mg/L) 1.203 (1.077-1.344) 0,001

Singkatan: PT: waktu protrombin; APTT: waktu tromboplastin parsial teraktivasi; TT: waktu trombin; FIB: fibrinogen; DD: D-dimer; FDP: produk degradasi
fibrinogen; SBP: tekanan darah sistolik; TG: trigliserida serum; HbA1c: hemoglobin A1c; CRP: protein c-reaktif; PLT: trombosit; salb: albumin serum. Data
dinyatakan dalam rasio odds, interval kepercayaan 95%, danP.

Meja3: Keakuratan prediksi DKD diperoleh dengan menambahkan FIB dan FDP pada model dasar dalam memprediksi DKD.

Statistik Model dasar Model dasar ditambah FIB Model dasar ditambah FDP Model dasar ditambah FIB dan FDP

Kalibrasi
AIC 2265.24 2141.72 2207.40 2118.69
BIC 2300.11 2182.41 2248.08 2165.18
tes LR (χ2) Ref. 125.51 58.80 149,50
tes LR (P) Ref. <0,001 <0,001 <0,001

Diskriminasi
NRI (P) Ref. <0,001 0,003 <0,001
IDI (P) Ref. <0,001 <0,001 <0,001
Singkatan: AIC: Kriteria informasi Akaike; BIC: Kriteria informasi Bayesian; LR: rasio kemungkinan; NRI: peningkatan reklasifikasi bersih; IDI:
perbaikan diskriminasi terpadu; FIB: fibrinogen; FDP: produk degradasi fibrinogen.

tetap signifikan secara statistik setelah memperhitungkan variabel
perancu. Pan dkk. [8] mengidentifikasi peningkatan kadar FIB dan
DD pada pasien DKD dibandingkan penderita diabetes tipe 2 tanpa
komplikasi. Dalam pemeriksaan parameter koagulasi yang lebih
rinci, mereka tidak menemukan hubungan yang signifikan antara
PT, APTT, TT, dan DKD, dengan hanya FIB yang menunjukkan
korelasi signifikan pasca analisis regresi berganda [9]. Sun dan Liu
[10] membandingkan pasien DKD tipe 2 dengan mereka yang
menderita diabetes tipe 2 tanpa komplikasi dan mencatat
peningkatan signifikan pada tingkat FIB, penurunan APTT, dan tidak
ada variasi signifikan pada PT. Knöbl dkk. [21] melaporkan
peningkatan kadar FIB dan DD pada penderita diabetes tipe 2
bila dibandingkan dengan kontrol sehat, kelompok makroalbuminuria
menunjukkan tingkat FIB yang jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok
mikroalbuminuria. Le dkk. [22] mengamati bahwa orang dewasa muda
dengan diabetes tipe 2 dini mengalami peningkatan konsentrasi FIB
dibandingkan dengan rekan mereka yang sehat. Pada pasien diabetes ini,
FIB berkorelasi secara signifikan dengan UACR, sedangkan kadar DD
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antar kelompok dan tidak
memiliki hubungan dengan UACR. Hui dkk. [23] juga tidak menemukan
perbedaan signifikan pada kadar DD antara pasien DKD yang
dikonfirmasi biopsi dan pasien diabetes tipe 2 tanpa DKD. Beberapa
faktor mungkin menjelaskan perbedaan yang diamati dalam penelitian
kami dibandingkan
6 Jurnal Penelitian Diabetes

1.0

Manfaat bersih yang distandarisasi

0,8
0,6
0,4
0,2
0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1.0

Ambang batas risiko tinggi

Model dasar Semua

Model lengkap Tidak ada

(A)
1.0
Manfaat bersih yang distandarisasi

0,8
0,6
0,4
0,2
0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1.0

Ambang batas risiko tinggi

Model dasar Semua

Model lengkap Tidak ada

(B)
1.0
Manfaat bersih yang distandarisasi

0,8
0,6
0,4
0,2
0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1.0

Ambang batas risiko tinggi

Model dasar Semua

Model lengkap Tidak ada

(C)

Angka2: Analisis kurva keputusan DKD dengan menambahkan faktor signifikan pada model baseline ((a) menambahkan FIB; (b) menambahkan FDP; (c) menambahkan FIB dan
FDP). Model dasar mencakup usia, jenis kelamin, SBP, HbA1c, dan TG.

untuk yang lainnya. Kelompok pasien kami bersumber dari satu
pusat di Beijing, dan kriteria inklusi dan eksklusi penelitian kami
tidak sama dengan penelitian lainnya. Banyak penelitian di atas
dibatasi oleh ukuran sampel yang lebih kecil. Beberapa tidak
menggunakan analisis multivariat atau menggunakan variabel
penyesuaian yang berbeda-beda. Meskipun demikian, meskipun
terdapat perbedaan, tema yang konsisten muncul dalam
penelitian ini: hiperkoagulabilitas yang nyata pada pasien DKD.
Patogenesis DKD diyakini beragam. Sejumlah
penelitian telah menggarisbawahi peran penting dari
koagulasi abnormal, menyoroti keadaan hiperkoagulasi
yang diamati pada sebagian besar pasien DKD.
[8, 9, 21, 22]. Kontributor potensial terhadap keadaan ini meliputi
metabolisme glukosa dan lipid yang menyimpang, lingkungan
mikroinflamasi, stres oksidatif, hipoproteinemia, perubahan
hemodinamik, dan aktivasi trombosit pada pasien DKD. Faktor-faktor ini
terkait dengan sistem koagulasi [24-27]. Secara bersamaan, elemen-
elemen ini dapat memicu kerusakan sel endotel vaskular, sehingga
menciptakan lingkungan hiperkoagulasi. Hal ini dapat menyebabkan
mikrotrombosis, penurunan aliran darah ginjal, dan glomerulosklerosis,
sehingga memperburuk DKD dalam siklus yang terus berlanjut [25].
Dalam kasus yang parah, hal ini dapat berujung pada penyakit ginjal
stadium akhir, kejadian kardiovaskular akut dan serebrovaskular, yang
membahayakan pasien.
Jurnal Penelitian Diabetes 7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Poin

Usia
15 30 45 60 75
MAle
Jenis kelamin
Wanita bir putih

SBP
80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

PT
0 2 4 6 8 10 14 18

BIKINAN

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

FDP
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Poin total
0 20 40 60 80 100 120 140 160

Mempertaruhkan

0,05 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 0,95 0,99 0,999

(A)
1.0
0,9
Kemungkinan sebenarnya

0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1.0
B = 135 repetisi, boot Prediksi Pr (DKD = 1) Rata-rata kesalahan absolut = 0,017n =2703

Tampak
Bias dikoreksi
Ideal

(B)

Angka3: Plot nomogram (a) dan kurva kalibrasi (b) dalam memprediksi DKD. Singkatan: SBP: tekanan darah sistolik; TG: trigliserida
serum; FIB: fibrinogen; FDP: produk degradasi fibrinogen.

bertahan hidup. Oleh karena itu, integrasi penanda koagulasi ke agen menargetkan keadaan hiperkoagulasi yang terkait dengan
dalam perangkat diagnostik DKD sangatlah penting. DKD. Namun, menentukan waktu dan target optimal untuk memulai
Temuan ini menunjukkan keadaan hiperkoagulabilitas pada pengobatan, serta memilih obat yang paling mujarab dengan efek
pasien DKD. Yang terpenting, terdapat intervensi klinis yang samping minimal, memerlukan eksplorasi lebih lanjut, didukung
dirancang untuk mengatasi anomali koagulasi. Benck dkk. [28] oleh uji coba komprehensif dan penelitian yang diperluas.
menunjukkan kemanjuran enoxaparin antikoagulan dalam
mengurangi proteinuria pada pasien DN. Oe dkk. [29] Kontribusi penting dari penelitian kami adalah pengembangan
mengidentifikasi peningkatan ekspresi faktor koagulasi X (FX) model prediksi nomogram, yang dirancang untuk menjelaskan
pada jaringan ginjal tikus yang menderita DN dibandingkan hubungan antara koagulasi dan DKD secara lebih efektif dan untuk
dengan tikus diabetes tanpa DN. Inhibitor FXa oral, edoxaban, meningkatkan kegunaannya bagi dokter. Yang terpenting, model ini
secara nyata mengurangi ekskresi albumin urin (UAE) dan skor menawarkan akurasi prediksi yang patut dipuji, yang berfungsi
matriks mesangial. Ishii dkk. [30] menggunakan protein sebagai alat yang berharga untuk pengambilan keputusan klinis dan
annexin-2 rekombinan (rAN II), sebuah molekul yang sangat manajemen DKD individual.
penting dalam menjaga sifat antitrombogenik sel endotel, dan Namun, beberapa keterbatasan penelitian kami perlu disebutkan.
mengamati penurunan proteinuria dan patologi DN pada tikus Pertama, karena desainnya yang bersifat cross-sectional, kami tidak
KK-Ay. Penelitian pada hewan lain mengungkapkan bahwa dapat menentukan hubungan sebab akibat antara faktor yang
heparin dapat menipiskan ketebalan membran basal mendasarinya dan DKD. Kedua, kelompok peserta kami bersumber dari
glomerulus [31]. Saat ini, beberapa terapi satu pusat dan secara eksklusif terdiri dari individu-individu
8 Jurnal Penelitian Diabetes
Keturunan Tionghoa. Oleh karena itu, kehati-hatian disarankan
ketika menggeneralisasi temuan ini pada demografi ras atau etnis
lain. Selain itu, meskipun hasil kami telah melalui validasi internal
yang ketat, validasi eksternal dalam kelompok yang beragam dan
independen tetap penting.
5. Kesimpulan
Dalam analisis kami terhadap data dari 2.703 pasien T2DM di
Tiongkok, kami menemukan bahwa FIB dan FDP dapat berfungsi
sebagai indikator risiko potensial untuk DKD. Hal ini menunjukkan
bahwa anomali koagulasi mungkin memiliki peran penting dalam
perkembangan penyakit ini. Selain itu, kami merumuskan model
prediksi nomogram yang menunjukkan akurasi terpuji. Dari sudut
pandang klinis, kami mengantisipasi bahwa temuan kami akan
mendorong penyelidikan kohort dan mekanistik yang lebih luas.
Penelitian semacam ini dapat menjelaskan lebih lanjut peran rumit
sistem koagulasi dalam mekanisme multifaset DKD, sehingga
meningkatkan pendekatan terapeutik.
Ketersediaan Data
Kumpulan data yang digunakan dan/atau dianalisis selama penelitian ini
tersedia dari penulis terkait berdasarkan permintaan yang masuk akal.
Konflik kepentingan
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dinyatakan.
Kontribusi Penulis
WZ dan YW merencanakan dan merancang penelitian ini. WN
mengarahkan implementasinya dan menyusun protokolnya.
YW, YM, GZ, ZC, CS, XZ, MW, dan JL berkontribusi dalam akuisisi
data. ML dan YW memperoleh persetujuan hukum dan etika. ML
dan WN melakukan analisis statistik. WN, WZ, dan YW
melakukan pengendalian kualitas. ML dan
WN yang menulis naskahnya. Semua penulis berkontribusi pada
artikel dan menyetujui versi yang dikirimkan. Meng-chao Liu
dan Wen-quan Niu berbagi penulis pertama.
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didukung oleh Program Penelitian dan Budidaya
Rumah Sakit Kota Beijing (PZ2022022) dan Dana Modal untuk
Peningkatan Kesehatan dan Penelitian (2022-4-1162). Penulis
berterima kasih kepada semua pasien yang berpartisipasi dalam
penelitian ini dan kepada mereka yang membantu mereka
mengumpulkan informasi pasien.
Referensi
[1] MC Thomas, M. Brownlee, K. Susztak dkk., “Penyakit ginjal diabetik,”
Tinjauan Alam tentang Penyakit Primer,jilid. 1, pasal 15018, 2015.
[2] IH de Boer, TC Rue, YN Hall, PJ Heagerty, NS Weiss, dan J.
Himmelfarb, “Tren sementara dalam prevalensi penyakit
ginjal diabetik di Amerika Serikat,”JAMA,jilid. 305, tidak. 24,
hlm.2532–2539, 2011.
[3] M. Afkarian, LR Zelnick, YN Hall et al., “Manifestasi klinis penyakit
ginjal di kalangan orang dewasa AS dengan diabetes,
1988-2014,”JAMA,jilid. 316, tidak. 6, hal.602–610, 2016.
[4] Kolaborasi Penyakit Ginjal Kronis GBD, “Beban penyakit
ginjal kronis global, regional, dan nasional, 1990-2017:
analisis sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global
2017,”Lancet,jilid. 395, tidak. 10225, hlm.709–733, 2020.
[5] L. Zhang, J. Long, W. Jiang dkk., “Tren penyakit ginjal kronis
di Tiongkok,”Jurnal Kedokteran New England, jilid. 375,
tidak. 9, hal.905-906, 2016.
[6] KR Tuttle, CR Jones, KB Daratha dkk., “Insiden penyakit ginjal
kronis pada orang dewasa penderita diabetes, 2015-2020,”
Jurnal Kedokteran New England,jilid. 387, tidak. 15,
hal.1430-1431, 2022.
[7] D. Yu, J. Shang, Y. Cai et al., “Metode berbasis laboratorium berbiaya
rendah untuk memprediksi nefropati diabetik yang baru
didiagnosis dengan biopsi pada orang dengan diabetes tipe 2,”
Pengobatan Diabetes,jilid. 37, tidak. 10, hlm.1728–1736, 2020.
[8] L. Pan, M. Wo, C. Xu dkk., “ Signifikansi prediktif fibrinogen
plasma sendi dan rasio mikroglobulin kreatinin alfa-1 urin
pada pasien dengan penyakit ginjal diabetik,”PLoS Satu,
jilid. 17, tidak. 7, pasal e0271181, 2022.
[9] L. Pan, Y. Ye, M. Wo et al., “ Signifikansi klinis parameter
hemostatik dalam prediksi diabetes mellitus tipe 2 dan
nefropati diabetik,”Penanda Penyakit,jilid. 2018, ID Artikel
5214376, 7 halaman, 2018.
[10] J. Sun dan C. Liu, “Hubungan fungsi endotel vaskular dan faktor
koagulasi dengan fungsi ginjal dan faktor inflamasi pada
pasien dengan nefropati diabetik,”Pengobatan Eksperimental
dan Terapi,jilid. 16, tidak. 5, hal.4167–4171, 2018.
[11] Asosiasi Diabetes Amerika, “2. Klasifikasi dan diagnosis diabetes:
standar perawatan medis pada diabetes—2021,” Perawatan
Diabetes,jilid. 44, Tambahan 1, hal. S15–S33, 2021.
[12] Asosiasi Diabetes Amerika, “11. Komplikasi mikrovaskuler dan
perawatan kaki: standar perawatan medis pada
diabetes-2020,”Perawatan Diabetes,jilid. 43, Tambahan 1, hal.
S135–S151, 2020.
[13] MA Casal, SP Ivy, JH Beumer, dan TD Nolin, “Pengaruh
menghilangkan ras dari persamaan estimasi laju filtrasi
glomerulus pada dosis dan kelayakan obat antikanker:
analisis retrospektif peserta uji klinis fase 1 National
Cancer Institute,”Onkologi Lancet,jilid. 22, tidak. 9,
hlm.1333–1340, 2021.
[14] Kelompok Kerja Diabetes Penyakit Ginjal: Peningkatan Hasil
Global (KDIGO), “Pedoman praktik klinis KDIGO 2022 untuk
manajemen diabetes pada penyakit ginjal kronis,”Ginjal
Internasional,jilid. 102, tidak. 5S, hal. S1–S127, 2022.
[15] B. Fernandez-Fernandez, I. Mahillo, J. Sanchez-Rodriguez et al., “Jenis
kelamin, albuminuria dan perkembangan penyakit ginjal kronis
pada penyakit ginjal diabetik yang diobati,”Jurnal Kedokteran Klinis,
jilid. 9, tidak. 6, hal. 1611, 2020.
[16] K. Ueki, T. Sasako, Y. Okazaki dkk., “Intervensi multifaktorial
mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap penyakit ginjal
diabetik pada pasien diabetes tipe 2,”Ginjal Internasional,jilid. 99,
tidak. 1, hal.256–266, 2021.
[17] KJ Yun, HJ Kim, MK Kim dkk., “Faktor risiko perkembangan
dan perkembangan penyakit ginjal diabetik pada pasien
dengan diabetes melitus tipe 2 dan retinopati diabetik
lanjut,”Jurnal Diabetes & Metabolisme,jilid. 40, tidak. 6,
hal.473–481, 2016.
Jurnal Penelitian Diabetes 9

[18] MJ Huang, RB Wei, ZC Wang dkk., “Mekanisme hiperkoagulabilitas

pada sindrom nefrotik yang terkait dengan nefropati membranosa
yang dinilai dengan tromboelastografi,”Penelitian Trombosis,jilid.
136, tidak. 3, hal.663–668, 2015.
[19] K. Windsperger dan R. Lehner, “Rasio fibrinogen/CRP sebagai
parameter baru untuk diagnosis koagulasi intravaskular
diseminata pada pasien dengan sindrom HELLP dan sebagai
faktor prediktif untuk hasil neonatal,”Jurnal Obstetri dan
Ginekologi Amerika,jilid. 208, tidak. 2, hal.118.e1–118.e7, 2013.
[20] Y. Sang, M. Roest, B. de Laat, PG de Groot, dan D. Huskens,
“Interaksi antara trombosit dan koagulasi,”Ulasan Darah, jilid.
46, pasal 100733, 2021.
[21] P. Knöbl, G. Schernthaner, C. Schnack dkk., “Faktor trombogenik
berhubungan dengan laju ekskresi albumin urin pada pasien
diabetes tipe 1 (tergantung insulin) dan tipe 2 (tidak bergantung
pada insulin),”Diabetologia,jilid. 36, tidak. 10, hal.1045–1050, 1993.

[22] DS Le, R. Miles, PJ Savage dkk., “Hubungan konsentrasi

fibrinogen plasma dengan komplikasi mikrovaskuler
diabetes pada dewasa muda dengan diabetes tipe 2 dini,”
Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis,jilid. 82, tidak. 3,
hal.317–323, 2008.
[23] D. Hui, Y. Sun, S. Xu dkk., “Analisis prediktor klinis penyakit ginjal
pada pasien diabetes tipe 2 berdasarkan pembelajaran mesin,”
Urologi dan Nefrologi Internasional,jilid. 55, tidak. 3, hal.687–
696, 2023.
[24] UJ Rustiasari dan JJ Roelofs, “Peran trombosit pada penyakit
ginjal diabetik,”Jurnal Internasional Ilmu Molekuler,jilid. 23,
tidak. 15, hal. 8270, 2022.
[25] CP Domingueti, LM Dusse, C. Md, LP de Sousa, KB Gomes,
dan AP Fernandes, “Diabetes mellitus: hubungan antara
stres oksidatif, peradangan, hiperkoagulabilitas dan
komplikasi vaskular,”Jurnal Diabetes dan Komplikasinya,
jilid. 30, tidak. 4, hal.738–745, 2016.
[26] SN Randeria, GJA Thomson, TA Nell, T. Roberts, dan
E. Pretorius, “Sitokin inflamasi pada diabetes melitus tipe 2 sebagai
fasilitator hiperkoagulasi dan pembentukan bekuan darah
abnormal,”Diabetologi Kardiovaskular,jilid. 18, tidak. 1, hal. 72,
2019.
[27] M. Edvardsson, M. Oweling, dan P. Järemo, “Diabetes tipe 2:
hubungan antara eksositosis lisosom dari trombosit berukuran
normal yang bersirkulasi dan respons trombosit yang ditimbulkan
oleh ɑ-trombin in vitro,”Sejarah Kedokteran,jilid. 55, tidak. 1,
hal.1102–1110, 2023.
[28] U. Benck, S. Haeckel, JH Clorius, dan FJ van der Woude, “Efek
penurun proteinuria dari terapi heparin pada nefropati
diabetik tanpa mempengaruhi sistem renin-
angiotensinaldosteron,”Jurnal Klinis Perkumpulan
Nefrologi Amerika,jilid. 2, tidak. 1, hal.58–67, 2007.
[29] Y. Oe, S. Hayashi, T. Fushima et al., “Faktor koagulasi Xa dan
reseptor yang diaktifkan protease 2 sebagai target terapi baru
untuk nefropati diabetik,”Arteriosklerosis, Trombosis, dan
Biologi Vaskular,jilid. 36, tidak. 8, hlm.1525–1533, 2016.
[30] H. Ishii, M. Hiraoka, A. Tanaka, K. Shimokado, dan
M. Yoshida, “Annexin-2 rekombinan menghambat perkembangan
nefropati diabetik pada model tikus diabetes melalui pemulihan
hiperkoagulabilitas,”Trombosis dan Hemostasis,jilid. 97, tidak. 1,
hal.124–128, 2007.
[31] J. Li, HM Wu, L. Zhang, B. Zhu, dan BR Dong, “Heparin dan
zat terkait untuk mencegah penyakit ginjal diabetik,”
Database Tinjauan Sistematis Cochrane,TIDAK. 9, artikel
CD005631, 2010.