Artikel Penelitian

Untuk pesanan cetak ulang, silakan hubungi: reprints@futuremedicine.com

Eksudat luka CXCL6: biomarker potensial

untuk penyembuhan luka ulkus kaki diabetik

Xiufang Wang ‡, 1, Juyi Li ‡, 2, Zhongjing Wang *, 3 & Aiping Deng **, 2

1 Departemen Nyeri, Rumah Sakit Pusat Wuhan, Tongji Medical College, Universitas Sains & Teknologi Huazhong, Wuhan, 430021, PR China

2 Departemen Farmasi, Rumah Sakit Pusat Wuhan, Tongji Medical College, Universitas Sains & Teknologi Huazhong, Wuhan, 430021, PR China

3 Departemen Endokrinologi, Rumah Sakit Pusat Wuhan, Tongji Medical College, Universitas Sains & Teknologi Huazhong, Wuhan, 430021,

PR China
* Penulis korespondensi: wzjwh727@163.com
* * Penulis korespondensi: dapyxb@163.com
‡ Penulis berkontribusi secara merata

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara kadar CXCL-6 pada eksudat luka dan
penyembuhan ulkus kaki diabetik (DFU). Bahan & Metode: Seratus pasien dengan DFU neuropatik direkrut. Kadar CXCL-6
eksudat luka diukur dengan enzyme-linked immunosorbent assay. Pasien dipantau selama 24 minggu dan dibagi menjadi
kelompok penyembuhan cepat dan tidak sembuh. Hasil:
Dibandingkan dengan kelompok NH, kadar CXCL-6 pada eksudat luka pada kelompok penyembuhan cepat secara signifikan
lebih tinggi. Setelah disesuaikan dengan faktor risiko tradisional, kadar CXCL-6 eksudat luka masih berhubungan secara
signifikan dengan penyembuhan luka. Kesimpulan: CXCL6 adalah prediktor independen penyembuhan luka pada pasien
DFU dan mungkin menjadi target terapi baru yang potensial untuk pengobatan DFU.

Draf pertama dikirim: 25 September 2018; Diterima untuk publikasi: 7 Desember 2018; Dipublikasikan secara online:
3 Januari 2019

Kata kunci: biomarker • chemokine • komplikasi • CXCL6 • kaki diabetes • enzyme-linked Immunosorbent Assay
• sakit saraf • target terapeutik • Diabetes melitus tipe 2 • penyembuhan luka

Diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) adalah penyakit radang kronis dengan prevalensi 9% di seluruh dunia di antara orang dewasa, angka
yang akan meningkat menjadi 10,4% pada tahun 2040 [ 1]. Penyakit arteri dan neuropati adalah komplikasi yang paling umum pada
pasien DMT2 dan merupakan penyebab paling umum dari amputasi tungkai bawah [ 2]. Sekitar 25% dari semua pasien diabetes akan
mengalami ulkus kaki pada tahun 2030. Selanjutnya, ulkus kaki diabetik (DFU) memerlukan perawatan yang mahal dan telah menjadi
beban ekonomi utama bagi sistem kesehatan masyarakat global [ 3].
DFU adalah penyakit kronis dan kompleks yang meningkatkan tingkat kecacatan dan kematian dan merupakan penyebab utama
amputasi nontraumatik di seluruh dunia (terhitung 85% dari semua kasus) [ 4,5]. Banyak faktor yang berhubungan dengan
keterlambatan penyembuhan luka, termasuk infeksi bakteri, penyakit arteri, neuropati perifer, trauma kaki dan gangguan
angiogenesis luka [ 1]; Namun, mekanisme molekuler yang tepat yang menyebabkan gangguan penyembuhan luka masih harus
dijelaskan [ 6].
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ketidakseimbangan sitokin lokal di dalam lokasi ulkus bisa menjadi salah satu alasan
yang mendasari gangguan penyembuhan luka pada pasien DFU [ 7]. Konsentrasi sitokin yang terlalu tinggi, terlalu rendah atau tidak
seimbang dapat menghambat penyembuhan ulkus, termasuk MMP-9 yang abnormal, TIMP-1, S100A8, S100A9 atau TGF- β konsentrasi,
atau rasio MMP-1 / TIMP-1 atau MMP-9 / TIMP-1 yang tidak seimbang dalam eksudat luka, plasma atau serum [ 8–12].
Oleh karena itu, ketidakseimbangan sitokin dapat menjadi prediktor klinis dari penyembuhan luka yang tertunda. Namun, pengembangan
biomarker ini membutuhkan proses yang panjang [ 13]. Jelas, lebih banyak biomarker sangat dibutuhkan untuk prediksi awal dan akurat dari
penyembuhan luka tertunda pada pasien DFU untuk mengurangi risiko amputasi.
Kemokin menarik dan mengaktifkan leukosit, memainkan peran kunci dalam homeostasis imun, dalam respons inang bawaan
dan adaptif, dan di semua tahap aterosklerosis [ 14]. CXCL6 (human granulocyte chemotactic protein-2, GCP-2) adalah

10.2217 / bmm-2018-0339 ©C 2018 Future Medicine Ltd.

Biomark. Med. ( Epub sebelum dicetak) ISSN 1752-0363
Artikel Penelitian Wang, Li, Wang & Deng

kemokin ELR + CXC yang terlibat dalam patogenesis dan perkembangan kanker usus besar, fibrosis dan vaskulopati pada
sklerosis sistemik, proliferasi hepatosit manusia, degenerasi diskus lumbal manusia dan angiogenesis [ 15–19].

Sampai saat ini, penelitian tentang CXCL-6 dan penyembuhan telah banyak terlibat in vitro percobaan, dan in vivo studi
jarang terjadi. Misalnya, Vistejnova dkk. menunjukkan bahwa hyaluronan dengan berat molekul rendah (4,3 kDa)
menginduksi sitokin pro-inflamasi IL-6 dan IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL6 dan CCL8 ekspresi gen kemokin pada fibroblas kulit
manusia normal. Para penulis ini mendemonstrasikan respon inflamasi dari fibroblast dermal terhadap hyaluronan dengan
berat molekul rendah yang dipindahkan ke leukosit, menyoroti pentingnya hyaluronan dengan berat molekul rendah
selama fase inflamasi dari proses penyembuhan luka [ 20].
Namun, penyembuhan luka adalah proses yang kompleks dan peran CXCL6 dalam penyembuhan luka masih belum
pasti, terutama di antara pasien DFU. Dalam penelitian ini, kami mengukur konsentrasi CXCL6 dalam eksudat luka pasien
DFU. Kemudian kami mengikuti mereka selama 24 minggu untuk mengevaluasi secara klinis proses penyembuhan luka
untuk menyelidiki kemungkinan hubungan antara tingkat CXCL6 dan penyembuhan DFU.

Bahan & Metode

Subjek
Komite Etik Rumah Sakit Pusat Wuhan menyetujui penelitian ini. Semua pasien menandatangani formulir
persetujuan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Pasien DFU berusia 18–80 tahun yang dirawat di bagian
rawat inap direkrut dari bagian rawat jalan Rumah Sakit Pusat Wuhan dari Januari 2016 hingga Oktober
2017. Semua ulkus didiagnosis sebagai neuropatik dan merupakan ulkus tingkat 2-3 berdasarkan Texas Grading System (tidak ada
arteriopati yang parah) [ 7,21]. Semua luka memiliki luas lebih dari 0,5 cm 2 di inklusi. Kami mengeluarkan pasien dengan indeks
pergelangan kaki / brakialis <0,9, infeksi sistemik atau sepsis, gangguan imunologi dan kanker.
DFU diobati dengan debridement dan flading, dan pasien dipantau selama 24 minggu. Ukuran luka direkam dan diproses
dengan fotografi digital menggunakan ImageJ2x (NIH, MD, USA). Pasien dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan
perkembangan penyembuhan luka. Proses penyembuhan luka yang berhasil dalam waktu 24 minggu didefinisikan sebagai
penyembuhan cepat (RH). Ketika ulkus menetap atau bertambah besar, muncul ulkus baru, diperlukan amputasi, atau
pasien meninggal, itu didefinisikan sebagai nonhealing (NH).

Pengumpulan eksudat luka & karakteristik klinis

Eksudat luka dikumpulkan dengan teknik swab pada kunjungan klinik pertama dan disimpan pada suhu -20 ◦ C
sampai dianalisis [ 22]. Karakteristik klinis pasien, termasuk durasi diabetes, area ulkus, tekanan darah, glukosa
darah dan kadar lipoprotein dicatat.

Enzyme-linked Immunosorbent Assay

Kadar CXCL6 eksudat luka diukur menggunakan kit uji imunosorben terkait enzim yang tersedia secara komersial
(Sistem R&D, MN, USA), sesuai dengan instruksi pabrik. Absorbansi masing-masing sumur pada 450 nm diukur
menggunakan microplate reader. Setiap sampel eksudat diencerkan 1: 5 dengan pengencer sampel dan diuji dalam
rangkap dua.

Analisis statistik
Perbandingan antara dua kelompok dilakukan dengan uji Fisher, 2 tes, uji-t Student atau uji-U Mann-Whitney
nonparametrik. Koefisien korelasi Pearson atau koefisien korelasi Spearman digunakan untuk menganalisis korelasi
antara CXCL6 dan variabel terdistribusi normal atau variabel yang tidak terdistribusi normal. Prediktor independen
penyembuhan luka dinilai menggunakan analisis regresi logistik biner. Untuk memprediksi penyembuhan luka,
kurva karakteristik operasi penerima (ROC) diplot untuk menentukan titik potong untuk CXCL6. nilai-p <0,05
dianggap signifikan secara statistik. Semua data dianalisis menggunakan software SPSS 19.0 (SPSS, Inc., IL, USA).

Hasil
Karakteristik klinis
Semua peserta diikuti selama 24 minggu untuk mengevaluasi proses penyembuhan luka. Di antara 100 pasien yang
direkrut dalam penelitian ini, 45 pasien diklasifikasikan dalam kelompok NH dan 55 pada kelompok RH. Karakteristik
klinis peserta dilaporkan Tabel 1 . Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hal jenis kelamin, BMI,
daerah ulkus, glukosa plasma puasa (FPG), prevalensi hipertensi, hiperlipidemia, merokok.

10.2217 / bmm-2018-0339 Biomark. Med. ( Epub sebelum dicetak) kelompok sains masa depan
 Table 1. Clinical characteristics of diabetes patients
Clinical characteristic NH RH p

Number of subjects 45 55 –

Age (year) 66.02 ± 1.55 59.27 ± 1.45 0.002

Women (%) 20, (44.44) 26, (47.27) 0.778

BMI (kg/m2) 25.17 ± 0.40 24.49 ± 0.35 0.207
Ulcer area (cm2) 2.91 ± 0.45 2.93 ± 0.37 0.965
T2DM Duration (year) 9.68 ± 0.86 7.03 ± 0.66 0.014

FPG (mmol/l) 13.57 ± 0.99 11.38 ± 0.77 0.080

HbA1c (%) 10.34 ± 0.30 7.87 ± 0.22 0.000

Hyperlipidemia (%) 8, (17.78) 11, (24.44) 0.778

Hypertension (%) 23, (51.11) 34, (61.82) 0.282
Smoking (%) 15, (33.33) 20, (36.36) 0.752
Statin use (%) 3, (6.67) 5, (9.09) 0.657
Antihypertensive treatment use (%) 11, (24.44) 16, (29.09) 0.603
Antibiotic therapy (%) 23, (51.11) 22, (40.00) 0.267
Hs-CRP (mg/l) 5.28 ± 1.11 4.23 ± 0.92 0.462
Cr (μmol/l) 87.92 ± 11.61 106.74 ± 12.00 0.269
BUN (mmol/l) 7.34 ± 0.78 6.50 ± 0.44 0.332
UA (mmol/l) 324.68 ± 18.42 324.27 ± 14.99 0.986
TG (mmol/l) 1.22 ± 0.09 1.24 ± 0.07 0.614
TC (mmol/l) 3.78 ± 0.14 3.93 ± 0.15 0.494
HDL-C (mmol/l) 0.94 ± 0.05 1.07 ± 0.05 0.047

LDL-C (mmol/l) 2.32 ± 0.13 2.33 ± 0.13 0.974

Significant values are marked in italic.
BUN: Blood urea nitrogen; Cr: Serum creatinine; FPG: Fasting plasma glucose; HbA1c: Glycosylated hemoglobin; HDL-C: High-density lipoprotein cholesterol;
Hs- CRP: Highly sensitive C-reactive protein; LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol; NH: Nonhealing RH: Rapidly healing; TC: Total cholesterol; TG:
Triglyceride;
UA: Uric acid.

1500 p <0,001

1000

500

Gambar 1. Konsentrasi CXCL-6 eksudat luka pada pasien yang

Luka

cepat sembuh dan tidak sembuh. Konsentrasi CXCL-6 secara

0
signifikan lebih rendah pada kelompok NH bila dibandingkan
RH NH
dengan kelompok RH; p <0,001. NH: Tidak menyembuhkan; RH:
Cepat sembuh.

atau distribusi infeksi luka antara kelompok RH dan NH (semua p> 0,05). Dibandingkan dengan kelompok Kesehatan Reproduksi,
usia, durasi DMT2 dan HbA 1c secara signifikan lebih tinggi pada kelompok NH (semua p <0,05). Sebaliknya, HDL-C secara signifikan
lebih rendah pada kelompok NH (p <0,05).

Kadar CXCL-6 eksudat yang lebih tinggi dikaitkan dengan penyembuhan luka yang cepat
Kadar CXCL-6 eksudat luka berbeda secara signifikan antara kelompok NH dan RH. Rerata kadar CXCL-6 eksudat
luka secara signifikan lebih tinggi pada kelompok RH dibandingkan pada kelompok NH (952,04 ± 16.09 vs
642.94 ± 20,88 pg / ml; p <0,001) ( Gambar 1 ).
 Table 2. Spearman’s rho correlation analysis of wound exudate CXCL-6 levels and wound healing risk factors.
Variable CXCL-6

Age rho -0.185

p 0.065
Gender rho 0.092
p 0.360
BMI rho -0.212
p 0.034

FPG rho -0.119

p 0.239
HbA1C rho -0.547

p 0.000

Diabetes duration rho -0.288

p 0.004

Ulcer area rho 0.022

p 0.825
Hypertension rho 0.060
p 0.552
Hyperlipidemia rho -0.005
p 0.958
Hs-CRP rho -0.073
p 0.472
Cr rho 0.144
p 0.154
UA rho 0.011
p 0.917
BUN rho -0.068
p 0.504
Antibiotic therapy rho -0.099
p 0.326
All study subjects were included in the analysis. Significant values are marked in italic.
BUN: Blood urea nitrogen; Cr: Serum creatinine; FPG: Fasting plasma glucose; HbA1c: Glycosylated hemoglobin; Hs-CRP: Highly sensitive C-reactive protein; UA: Uric acid.

Analisis korelasi antara kadar CXCL-6 eksudat luka & faktor risiko penyembuhan luka
Ada hubungan negatif antara BMI, HbA 1C, durasi diabetes dan kadar CXCL-6 eksudat (semua p <0,05). Ada
juga hubungan negatif antara usia, FPG, hiperlipidemia, Hs-CRP, BUN, terapi antibiotik dan
tingkat eksudat CXCL-6, tetapi ini tidak mencapai signifikansi statistik (semua p> 0,05) ( Meja 2 ).

Faktor risiko penyembuhan luka

Dengan penyembuhan sebagai variabel dependen, faktor risiko tradisional untuk penyembuhan luka (jenis kelamin, usia, BMI, FPG, HbA 1C,

durasi diabetes, daerah ulkus, hipertensi, hiperlipidemia dan terapi antibiotik) menjadi sasaran logistik biner
analisis regresi. Setelah disesuaikan dengan faktor risiko tradisional, kadar CXCL-6 eksudat luka masih secara signifikan
dikaitkan dengan penyembuhan luka (rasio odds: 1,030; CI 95%: 1,011–1,048; p <0,01; Tabel 3 ).

Nilai diagnostik tingkat CXCL-6 eksudat luka

Kami melakukan analisis kurva ROC untuk menentukan akurasi diagnostik CXCL-6 untuk penyembuhan luka. Area di
bawah kurva (AUC) CXCL-6 adalah 0,965 (95% CI: 0,935-0,994; p <0,001) dan titik potong optimal untuk CXCL-6 adalah
846,90 ng / ml. Pada level ini, indeks Youden adalah 0,828, sensitivitasnya 87,27% (95% CI:
0,755-0,947) dan spesifikasinya 95,56% (95% CI: 0,848-0,994). AUC faktor risiko perancu adalah
0,904 (95% CI: 0,842–0,966; p <0,001). Yang penting, ketika faktor risiko perancu dan nilai CXCL-6
digabungkan untuk membentuk panel komposit, AUC faktor risiko perancu CXCL-6 + adalah 0,987 (95% CI:
0,971–1,005; p <0,001), yang lebih tinggi daripada faktor risiko perancu atau CXCL-6. Ini menunjukkan itu
 Table 3. Risk factors for wound healing by binary logistic regression analysis
Risk factor OR 95% CI for OR p OR† 95% CI for OR† p†
Sex 0.952 0.432–2.099 0.904 / / /

Age 0.940 0.901–0.980 0.003 / / /

BMI 0.907 0.779–1.056 0.208 / / /

FPG 0.943 0.883–1.008 0.943 / / /

HbA1C 0.435 0.303–0.625 0.000 / / /

Diabetes duration 0.906 0.834–0.985 0.020 / / /

Ulcer area 1.003 0.874–1.152 0.964 / / /

Hypertension 1.549 0.697–3.441 0.283 / / /

Hyperlipidemia 1.156 0.421–3.175 1.156 / / /

Antibiotic therapy 0.638 0.288–1.413 0.268 / / /

CXCL-6 1.021 1.012–1.030 0.000 1.030 1.011–1.048 0.001

Logistic regression models were used to calculate OR. Significant values are marked in italic.
†
Adjusted for sex, age, BMI, FPG, HbA1C, diabetes duration, ulcer area, hypertension, hyperlipidemia and antibiotic therapy. All study subjects were included in the
analysis. FPG: Fasting plasma glucose; HbA1c: Glycosylated hemoglobin; OR: Odds ratio.

ROC curves
1.0

0.8

0.6

0.4

Gambar 2. CXCL-6 merupakan faktor prediktif untuk

penyembuhan luka. AUC dari CXCL-6 adalah 0,965 (95% CI: 0.2
0,935–0,994; p <0,001), titik potong optimal untuk CXCL-6 adalah = 0.96

846,90 ng / ml, sensitivitas 87,27% (95% CI: 0,755-0,947) dan

spesifisitas 95,56% (95% CI: 0,848-0,994). AUC faktor risiko perancu 0.0 CXCL-6+confounding risk factors, AUC = 0.99

CXCL-6 + adalah 0,987 (95% CI: 0,971-1,005; p <0,001), yang lebih 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
tinggi daripada faktor risiko perancu atau CXCL-6.
1 – specificity

ABK: Area di bawah kurva.

kinerja diagnostik CXCL-6 dan panel faktor risiko perancu lebih unggul baik dari CXCL-6 atau faktor risiko
perancu saja ( Gambar 2 ).

Diskusi
Dalam studi ini, kami menemukan bahwa kadar CXCL-6 secara kuat dan independen terkait dengan penyembuhan luka diabetik. Ini
adalah studi pertama yang mengimplikasikan kadar CXCL-6 eksudat luka sebagai prediktor awal penyembuhan luka diabetik.

Berdasarkan karakteristik peserta yang diuraikan dalam Tabel 1 , penyembuhan menjadi lebih sulit dengan usia lanjut,
Durasi T2DM dan HbA 1c tingkat, dan HbA tersebut 1c Hasilnya konsisten dengan analisis korelasi Spearman Rho ( Meja 2 ).
HDL-C secara signifikan lebih rendah pada kelompok NH. Dengan demikian, faktor ini mungkin juga terlibat dalam luka
proses penyembuhan, hasil yang perlu diverifikasi. Selain itu, kadar CXCL-6 eksudat yang lebih rendah mengganggu penyembuhan luka
diabetes ( Gambar 1 ). Kurva ROC dan analisis regresi logistik biner memberikan bukti lebih lanjut yang menegaskan bahwa tingkat protein
CXCL-6 yang tinggi bertindak sebagai biomarker untuk penyembuhan luka yang berhasil pada pasien diabetes.
Kemokin adalah keluarga besar dari sitokin kemotaktik dan diklasifikasikan menjadi empat subfamili (C, CC, CXC,
CX3C), tergantung pada posisi residu sistein yang dikonservasi [ 18,23]. Keluarga CXC selanjutnya diklasifikasikan
menjadi dua subtipe, kemokin CXC ELR positif (ELR +) dan ELR negatif (ELR-), berdasarkan ada atau tidaknya
dari motif ELR (glutamat-leusin-arginin) [ 15]. Kemokin ELR + -CXC telah terbukti menjadi kemoattraktan dan aktivator neutrofil
yang kuat selama peradangan akut, dan untuk memodulasi perilaku tumor, terutama dalam hal regulasi angiogenesis [ 14,24].
Namun, peran mereka dalam penyakit pembuluh darah inflamasi kronis dan neuropatik sebagian besar belum dieksplorasi.
CXCL6, juga dikenal sebagai granulocyte chemotactic protein 2 (GCP-2), termasuk dalam famili kemokin ELR + -CXC dan
merupakan chemoattractant untuk granulosit neutrofilik [ 18,25], CXCL6 terutama diekspresikan di paru-paru, jantung, hati,
pankreas, otak, ginjal, dan plasenta [ 15]. CXCL6 memunculkan efek kemotaktiknya dengan menggabungkan reseptor
kemokin CXCR1 dan CXCR2, dan terlibat dalam banyak penyakit [ 18]. Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa tingkat
CXCL-6 eksudat luka secara signifikan lebih tinggi pada kelompok RH. Kami berhipotesis bahwa saat area ulkus meningkat
dan pembuluh darah baru terbentuk pada pasien NH, CXCL6 dapat dikonsumsi secara berlebihan di lokasi luka. Akibatnya,
konsentrasi CXCL6 dalam eksudat kelompok NH menurun secara signifikan. Ini bisa menjelaskan mengapa kadar CXCL6
yang rendah merupakan faktor risiko independen untuk penyembuhan luka yang tertunda pada pasien DFU.

Penyembuhan luka adalah proses molekuler dan biologis yang kompleks yang terdiri dari hemostasis, peradangan, proliferasi sel,
angiogenesis dan remodeling [ 26,27]. Sitokin spesifik berpartisipasi dalam setiap tahap proses penyembuhan luka, sehingga faktor
penting yang dapat menjelaskan proses penyembuhan yang terganggu adalah konsentrasi sitokin lokal yang abnormal atau tidak
seimbang [ 28,29]. Penyembuhan luka lebih buruk pada pasien diabetes dengan tingkat amputasi yang tinggi [ 30].
Saat ini, terdapat beberapa penelitian yang menganalisis hubungan antara CXCL6 dan penyembuhan luka. Seher dkk.
didemonstrasikan in vitro relevansi faktor pertumbuhan jaringan ikat manusia untuk proses biologis seperti penyembuhan
luka, peradangan, proliferasi dan pemodelan ulang matriks ekstraseluler, melalui regulasi transkripsi dari gen tertentu
seperti CXCL1, CXCL6, IL6 dan IL8 [ 31]. CXCL6 juga telah terbukti memberikan efek pro-angiogenik [ 32].
Jin dkk. melaporkan bahwa sel mononuklear diinkubasi selama 30 menit dengan koktail primer yang mengandung faktor
pertumbuhan epidermal, IGF-1, FGF-2, FLT3L, angiopoietin-1, CXCL6 dan trombopoietin (semuanya pada 400 ng / ml) mempercepat
penyembuhan luka pada hari ke 7 dan 14 Para penulis ini juga menunjukkan bahwa CXCL6 meningkatkan kelangsungan hidup,
adhesi dan potensi angiogenik sel mononuklear [ 30]. Hasegawa dkk. melaporkan bahwa kedua dermokine- β dan peptida aktifnya
menurunkan ekspresi CXCL1, CXCL6 dan CXCL8 dalam keratinosit manusia yang dibiakkan. Hasil ini menunjukkan bahwa dermokine- β
menunda penyembuhan luka kulit sebagian dengan menghambat ekspresi kemokin CXC [ 33].
Ackermann dkk. melaporkan hubungan antara IL-6 / CXCL6 dan IL-8 / CXCL8 dan penyembuhan tendon Achilles manusia [ 34].
Andia dkk. melaporkan bahwa plasma kaya trombosit menurunkan regulasi ekspresi IL-6 / CXCL-6, IL-6R dan CXCL-8 dalam
sel yang terpapar IL-1. β, dan mereka menyimpulkan bahwa plasma kaya trombosit menginduksi fenotipe imunomodulator
dan proangiogenik yang konsisten dengan mekanisme penyembuhan [ 35]. Schmitt dkk. mendemonstrasikan bahwa
perawatan laser YAG pada lesi kulit menghasilkan ekspresi yang diregulasi dari kemokin CXCL1, CXCL2, CXCL5 dan CXCL6,
menunjukkan bahwa CXCL6 memainkan peran kunci selama penyembuhan luka [ 36]. Namun, tidak ada korelasi antara
tingkat eksudat CXCL6 dan penyembuhan DFU yang telah dilaporkan. Berdasarkan laporan sebelumnya, CXCL6 mungkin
terlibat dalam fase inflamasi dan angiogenesis selama penyembuhan luka. Namun, proses molekuler yang mendasari efek
CXCL6 pada perkembangan penyembuhan luka masih harus ditentukan.
Ada beberapa keterbatasan yang harus diperhatikan dalam penelitian ini. Pertama, meskipun indeks pergelangan kaki /
brakialis subjek adalah ≥ 0,9, kami tidak dapat mengesampingkan adanya penyakit vaskular perifer [ 7]. Kedua, prognosis
penyembuhan luka mungkin dipengaruhi oleh lokasi ulkus yang berbeda. Ketiga, meskipun penelitian ini mengungkapkan
bahwa CXCL6 dikaitkan dengan penyembuhan luka, proses molekuler yang mendasari efek CXCL6 pada penyembuhan dan
NH DFU masih harus diselidiki.

Kesimpulan
Ini adalah laporan pertama yang menunjukkan bahwa kadar CXCL6 yang lebih rendah dalam eksudat berkorelasi dengan
penyembuhan luka diabetes yang tertunda. CXCL6 adalah prediktor independen penyembuhan luka pada pasien dengan DFU dan
bisa menjadi target terapi potensial untuk pengobatan DFU. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk memahami proses molekuler
yang mendasari efek CXCL6 dalam penyembuhan dan NH DFU.

Ucapan Terima Kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada semua relawan yang berpartisipasi dalam penelitian ini.

Kontribusi penulis
ZJ Wang dan AP Deng menyusun dan merancang eksperimen. JY Li dan XF Wang melakukan percobaan. JY Li dan ZJ Wang menganalisis data
tersebut. XF Wang dan AP Deng menulis makalahnya.
 Pengungkapan keuangan & kepentingan yang bersaing

Studi ini didukung oleh Hibah dari National Natural Science Foundation of China (Grant Number 81800704), hibah dari Komisi Kesehatan dan
Keluarga Berencana Provinsi Hubei (Nomor Hibah WJ2017M183) dan hibah dari Komisi Kesehatan dan Keluarga Berencana Kota Wuhan (Hibah
Nomor WX18M02). Penulis tidak memiliki afiliasi atau keterlibatan keuangan lain yang relevan dengan organisasi atau entitas mana pun yang
memiliki kepentingan keuangan atau konflik keuangan dengan materi pokok atau materi yang dibahas dalam naskah selain yang
diungkapkan.
Tidak ada bantuan penulisan yang digunakan dalam produksi manuskrip ini.

Melakukan penelitian yang etis

Para penulis menyatakan bahwa mereka telah memperoleh persetujuan dewan peninjau kelembagaan yang sesuai dari Komite Etik Rumah Sakit Pusat

Wuhan. Semua pasien menandatangani formulir persetujuan untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

Poin ringkasan

tan dan kematian.

a biologis untuk memprediksi penyembuhan luka; Namun, hingga saat ini belum ada faktor prediktif yang dapat diterapkan dalam praktik klinis.

kadar CXCL-6 diukur dengan

si perkembangan penyembuhan luka. Pasien dibagi menjadi kelompok penyembuhan cepat dan tidak sembuh.

signifikan lebih tinggi pada kelompok penyembuhan cepat (952,04 ± 16,09 vs 642,94 ± 20,88 pg / ml; p <0,001). Setelah disesuaikan dengan faktor risiko tradisional, kadar CXCL-6 eksudat luka masih secara signifikan dikaitkan

da. CXCL6 adalah prediktor independen untuk penyembuhan luka pada pasien dengan DFU dan mungkin merupakan target terapi baru yang potensial untuk pengobatan DFU.

Referensi
1. Gomes A, Teixeira C, Ferraz R, Prudencio C, Gomes P. Peptida penyembuh luka untuk pengobatan ulkus kaki diabetik kronis dan cedera kulit yang
terinfeksi lainnya. Molekul 22 (10), 1743 (2017).

2. Delgado-Enciso I, VM Madrigal-Perez, Lara-Esqueda A dkk. Larutan kalium permanganat 5% topikal mempercepat proses penyembuhan pada
ulkus kaki diabetik kronis. Biomed. Reputasi. 8 (2), 156–159 (2018).

3. Zeng X, Tang Y, Hu K dkk. Pengobatan topikal tiga minggu dengan hidrogel sel induk mesenkim yang diturunkan dari plasenta pada pasien
dengan ulkus kaki diabetik: laporan kasus. Obat 96 (51), e9212 (2017).

4. Xu Z, Ran X. Perawatan kaki diabetes di Tiongkok: tantangan dan strategi. Lancet Diabetes Endocrinol. 4 (4), 297–298 (2016).

5. Pedras S, Carvalho R, Pereira Mda G. Karakteristik sosiodemografi dan klinis pasien ulkus kaki diabetik. Rev. Assoc. Med. Bra. 62 (2),
171–178 (2016).

6. Fadini GP, Albiero M, Millioni R dkk. Tanda tangan molekuler dari gangguan penyembuhan luka diabetes mengidentifikasi serpinB3 sebagai biomarker
penyembuhan. Diabetologia 57 (9), 1947–1956 (2014).

7. Li Z, Guo S, Yao F, Zhang Y, Li T. Peningkatan rasio matriks serum metaloproteinase-9 terhadap TIMP-1 memprediksi penyembuhan luka yang buruk
pada ulkus kaki diabetik. J. Komplikasi Diabetes 27 (4), 380–382 (2013).

8. Muller M, Trocme C, Lardy B, Morel F, Halimi S, Benhamou PY. Matriks metaloproteinase dan ulkus kaki diabetik: rasio MMP-1 ke
TIMP-1 adalah prediktor penyembuhan luka. Diabet. Med. 25 (4), 419–426 (2008).

9. Liu Y, Min D, Bolton T. dkk. Peningkatan metaloproteinase-9 matriks memprediksi penyembuhan luka yang buruk pada ulkus kaki diabetik. Perawatan
Diabetes 32 (1), 117–119 (2009).

10. Eming SA, Koch M, Krieger A dkk. Analisis proteomik diferensial membedakan tanda tangan biomarker perbaikan jaringan pada eksudat luka
didapat dari penyembuhan normal dan luka kronis. J. Proteome Res. 9 (9), 4758–4766 (2010).

11.Apelqvist J. Diagnostik dan pengobatan kaki diabetik. Kelenjar endokrin 41 (3), 384–397 (2012).

12.Krisp C, Jacobsen F, McKay MJ, Molloy MP, Steinstraesser L, Wolters DA. Analisis proteome mengungkapkan lingkungan antiangiogenik di
luka kronis penderita diabetes melitus tipe 2. Proteomik 13 (17), 2670–2681 (2013).
13. Li JY, Yang XY, Wang XF dkk. Siglec-5 adalah penanda baru dari iskemia ekstremitas kritis pada pasien diabetes. Sci. Reputasi. 7 (1), 11272 (2017).

14. Rousselle A, Qadri F, Leukel L dkk. CXCL5 membatasi pembentukan sel busa makrofag pada aterosklerosis. J. Clin. Menginvestasikan. 123 (3),
1343–1347 (2013).

15. Mittal P, Romero R, Kusanovic JP dkk. CXCL6 (granulocyte chemotactic protein-2): kemokin baru yang terlibat dalam respon imun bawaan
dari rongga ketuban. Saya. J. Reprod. Immunol. 60 (3), 246-257 (2008).

16. Li Z, Zhang Q, Zhang Q. dkk. CXCL6 mempromosikan proliferasi hepatosit manusia melalui jalur CXCR1-NFkappaB dan menghambat
sekresi kolagen I oleh sel-sel hati hati. Biochem. Biol Sel. 94 (3), 229–235 (2016).

17. Grad S, Busur C, Karppinen J dkk. Plasma darah sistemik CCL5 dan CXCL6: biomarker potensial untuk degenerasi diskus
lumbal manusia. Eur. Mater sel. 31, 1–10 (2016).

18. Ma JC, Sun XW, Su H. dkk. CXCL12 / SDF-1alpha yang diturunkan dari fibroblast mempromosikan sekresi CXCL6 dan secara kooperatif
meningkatkan potensi metastasis melalui jalur PI3K / Akt / mTOR pada kanker usus besar. Dunia J. Gastroenterol. 23 (28), 5167–5178 (2017).

19. Taniguchi T, Asano Y, Nakamura K dkk. Defisiensi Fli1 menginduksi ekspresi CXCL6 dalam fibroblas dermal dan sel endotel,
berkontribusi pada perkembangan fibrosis dan vaskulopati pada sklerosis sistemik. J. Rheumatol. 44 (8), 1198–1205 (2017).

20. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K dkk. Hyaluronan dengan berat molekul rendah memediasi induksi IL-6 yang bergantung pada CD44
dan kemokin dalam jaringan kulit manusia mempotensiasi respon imun bawaan. Sitokin 70 (2), 97–103 (2014).

21. Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT. Gambaran klinis, diagnosis, dan penatalaksanaan diabetes dan tuli bawaan pada ibu
(MIDD) terkait dengan mutasi titik mitokondria 3243A> G. Diabet. Med. 25 (4), 383–399 (2008).

22. Schmohl M, Beckert S, Joos TO, Konigsrainer A, Schneiderhan-Marra N, Lof fl er MW. Usap luka superfisial: metode baru pengambilan sampel dan
pemrosesan cairan luka untuk analisis immunoassay selanjutnya pada ulserasi kaki diabetik. Perawatan Diabetes 35 (11), 2113–2120 (2012).

23. Miller MC, Mayo KH. Kemokin dari perspektif struktural. Int. J. Mol. Sci. 18 (10), 2088 (2017). Raman D, Baugher PJ, Kamis YM,

24. Richmond A. Peran kemokin dalam pertumbuhan tumor. Cancer Lett. 256 (2), 137–165 (2007).

25. Molyneaux KA, Zinszner H, Kunwar PS dkk. Kemokin SDF1 / CXCL12 dan reseptornya CXCR4 mengatur migrasi dan kelangsungan hidup sel
benih tikus. Pengembangan 130 (18), 4279–4286 (2003).

26. Falanga V. Penyembuhan luka dan kerusakannya pada kaki diabetik. Lanset 366 (9498), 1736–1743 (2005). Gurtner GC,

27. Werner S, Barrandon Y, Longaker MT. Perbaikan dan regenerasi luka. Alam 453 (7193), 314-321 (2008).

28. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I dkk. Kriteria minimal untuk mendefinisikan sel stroma mesenkim multipoten. Pernyataan posisi
Masyarakat Internasional untuk Terapi Seluler. Sitoterapi 8 (4), 315–317 (2006).

29. Hudgens JL, Sugg KB, Grekin JA, Gumucio JP, Bedi A, Mendias CL. Plasma yang kaya trombosit mengaktifkan jalur pensinyalan proinflamasi dan
menginduksi stres oksidatif pada fibroblas tendon. Saya. J. Olahraga Med. 44 (8), 1931–1940 (2016).

30. Jin E, Kim JM, Kim SW. Priming sel mononuklear dengan kombinasi faktor pertumbuhan meningkatkan penyembuhan luka melalui
kemampuan angiogenik dan engraftment yang tinggi. J. Sel. Mol. Med. 17 (12), 1644–1651 (2013).

31. Seher A, Nikel J, Mueller TD dkk. Ekspresi gen yang menunjukkan faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTGF) merangsang serat duri manusia
primer mengungkapkan respons peradangan dan penyembuhan luka in vitro. Mol. Vis. 17, 53–62 (2011).

32. Kim SW, Lee DW, Yu LH dkk. Sel punca mesenkim yang mengekspresikan GCP-2 secara berlebihan meningkatkan fungsi jantung melalui peningkatan sifat
angiogenik dalam model infark miokard. Cardiovasc. Res. 95 (4), 495–506 (2012).

33. Hasegawa M, Higashi K, Matsushita T dkk. Dermokin menghambat ekspresi kemokin ELR (+) CXC dan menunda penyembuhan luka kulit secara
dini. J. Dermatol. Sci. 70 (1), 34–41 (2013).

34. Ackermann PW, Domeij-Arverud E, Leclerc P, Amoudrouz P, Nader GA. Profil sitokin antiradang pada awal perbaikan tendon manusia. Knee
Surg. Traumatol Olahraga. Arthrosc. 21 (8), 1801–1806 (2013).

35. Andia I, Rubio-Azpeitia E, Maffulli N. Plasma kaya trombosit memodulasi sekresi protein inflamasi / angiogenik dengan tenosit yang mengalami
radang. Clin. Orthop. Relat. Res. 473 (5), 1624–1634 (2015).

36. Schmitt L, PM Amann, Marquardt Y dkk. Efek molekuler fraksional ablatif erbium: Perawatan laser YAG dengan beberapa pulsa
bertumpuk pada model kulit organotipe tiga dimensi manusia standar. Laser Med. Sci. 32 (4), 805–814 (2017).