The Medical Management of Paediatric

Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN

Guideline Update

Pembimbing : Dr. Hj. Pujiati Abbas, Sp. A

Disusun oleh : Mas Hestu Kurniawan (30101607680)
Penerbit

Judul

Penulis

Tahun terbit

2
01. ABSTRAK
 Metode
Objektif
Kami bertujuan untuk memberikan
pembaruan yang didukung bukti dari
pedoman ECCOESPGHAN tentang
manajemen medis penyakit Crohn
Kami membentuk 10 kelompok kerja dan
merumuskan 17 pertanyaan klinis terstruktur PICO
[Pasien, Intervensi, Pembanding, dan Hasil].
Pencarian literatur sistematis dari 1 Januari 1991
hingga 19 Maret 2019 dilakukan oleh pustakawan
medis menggunakan database MEDLINE, EMBASE,
dan Cochrane Central. Daftar 30 pernyataan
sementara disempurnakan lebih lanjut selama
pertemuan konsensus di Barcelona pada Oktober 2019
dan menjadi sasaran pemungutan suara. Total 22
pernyataan mencapai 80% persetujuan dan
dipertahankan.
4
Hasil
kesimpulan

Kami menetapkan bahwa itu adalah kunci untuk mengidentifikasi

pasien yang berisiko tinggi dari perjalanan penyakit yang rumit
Kami menyajikan panduan mutakhir tentang
pada kesempatan paling awal, untuk mengurangi kerusakan usus. perawatan medis dan manajemen jangka panjang
Pasien dengan penyakit perianal, perilaku striktur atau penetrasi, anak-anak dan remaja dengan CD.
atau retardasi pertumbuhan yang parah harus dipertimbangkan
untuk agen antitumor necrosis factor [TNF] di muka dalam
kombinasi dengan imunomodulator. Pemantauan obat terapeutik
untuk memandu perubahan pengobatan direkomendasikan daripada
peningkatan dosis anti-TNF secara empiris atau terapi peralihan.
Pasien dengan CD luminal risiko rendah harus diinduksi dengan
nutrisi enteral eksklusif [EEN], atau dengan kortikosteroid ketika
EEN bukan merupakan pilihan, dan memerlukan terapi
pemeliharaan berbasis imunomodulator. Hasil yang
menguntungkan bergantung pada pemantauan ketat terhadap
respons pengobatan, dengan penyesuaian terapi yang tepat waktu
ketika target pengobatan tidak terpenuhi.

5
02.
PENDAHULUAN
Sekitar 10% pasien dengan penyakit Crohn [CD] didiagnosis sebelum 17
tahun. 1 Dekade terakhir telah melihat kemajuan yang signifikan dalam
perawatan anak-anak dengan CD. Dengan perluasan terapeutik, telah
terjadi pergeseran tujuan terapeutik dari kontrol gejala saja menuju
penyembuhan mukosa dan transmural dengan konsekuensi pengurangan
kerusakan usus.

Tujuan dari pembaruan pedoman berbasis bukti oleh European Crohn's and Colitis
Organization [ECCO] dan kelompok Pediatric IBD Porto dari European Society of
Pediatric Gastroenterology, Hepatology And Nutrition [ESPGHAN] adalah untuk
meninjau data yang ada tentang kemanjuran pengobatan medis yang tersedia.
terapi dan memberikan algoritme terapeutik untuk praktik pediatrik, termasuk
saran tentang cara memantau respons terhadap pengobatan. Pedoman ini
menggantikan pedoman ECCO-ESPGHAN pertama yang diterbitkan pada April
2014.2

7
03. METODE
ECCO dan ESPGHAN memilih 25 ahli penyakit radang usus pediatrik [IBD] didukung oleh
pustaka medis dan webmaster untuk platform pedoman online. Kelompok inti terdiri dari enam ahli
IBD pediatrik mengidentifikasi 10 domain tentang perawatan medis CD yang akan digunakan
dalam pedoman ini

Kelompok kerja merumuskan serangkaian pertanyaan spesifik menggunakan format PICO [Populasi,
Intervensi, Pembanding, Hasil] yang dianggap relevan secara klinisKelompok kerja merumuskan
serangkaian pertanyaan spesifik menggunakan format PICO [Populasi, Intervensi, Pembanding, Hasil] yang
dianggap relevan secara klinis

Pencarian literatur yang relevan dari 1 Januari 1991 - 19 Maret 2019 dengan literatur medis menggunakan
database MEDLINE, EMBASE, dan Cochrane Central dan pencarian lanjutan dilakukan hingga 1 Maret
2020 untuk memberikan bukti yang up-to-date

9
Setiap kelompok kerja mereview naskah teks yang dipilih, membuat tabel bukti, dan menghasilkan
pernyataan pedoman sementara. Pernyataan sementara dan tabel bukti pendukung kemudian
diserahkan ke platform online  Voting

Hasil voting online dibahas panelis selama pertemuan konsensus di Barcelona pada Oktober 2019.
Beberapa pernyataan lebih disempurnakan selama pertemuan ini dan kemudian dilakukan pemungutan
suara

Setiap pernyataan dibingkai dan diikuti dengan diskusi tentang bukti. Bagian panduan praktis melengkapi
bukti dengan memberikan informasi tambahan yang tidak tercakup dalam pernyataan.

10
 Kriteria Inklusi
1. uji coba terkontrol secara acak
[RCT], studi kohort, dan studi
kasus-kontrol yang mengikuti
pasien dengan CD fistulisasi
luminal atau perianal
Kriteria Eksklusi
1. Publikasi yang disajikan hanya
dalam bentuk abstrak
dikeluarkan.

11
12
13
14
15
Poin Penting dalam Perawatan Medis CD
Pediatrik
Rencana perawatan tersebut harus
mempertimbangkan faktor-faktor seperti usia,
lokasi penyakit, perilaku penyakit, adanya
keterlambatan pertumbuhan, potensi efek
samping obat, dan kualitas hidup.

Poin kunci dalam merancang rencana perawatan yang optimal

adalah identifikasi pasien dengan risiko tinggi perjalanan
komplikasi penyakit, secara keseluruhan bertujuan untuk
mengontrol peradangan yang cepat sehingga mengurangi
kerusakan usus jangka panjang.

17
Stratifikasi
Risiko Pasien
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 1
Pasien yang baru didiagnosis Crohn [CD] yang
tidak mencapai remisi klinis dan biokimia
setelah terapi induksi berada pada risiko
munculnya perjalanan komplikasi. Tingkat
bukti [LoE]: 3 | Kesepakatan: 92%.

Beberapa studi observasional  pasien anak yang

didiagnosis CD  secara konsisten menunjukkan
bahwa kegagalan untuk mencapai remisi klinis dan
biokimia setelah terapi induksi merupakan prediktor
untuk outcome yang buruk

19
Penelitian CD GROWTH, sebuah penelitian
multisenter dengan 222 pasien CD pediatrik 
pengobatan yang diikuti selama 52 minggu  pada
Minggu 12 setelah memulai terapi induksi berada
pada risiko kambuh yang lebih tinggi pada akhir
periode pengamatan

Sekitar 26% anak dengan penyakit striktur pada

saat diagnosis memerlukan pembedahan dini dalam
2 tahun pertama setelah diagnosis dibandingkan
dengan 8% pasien tanpa penyakit striktur

20
Data dari studi RISIKO6 menyarankan bahwa
pengobatan anti-tumor necrosis factor [TNF] dini
dapat mencegah perkembangan penyakit penetrasi
[B3], tetapi tidak memiliki nilai tambah dalam
mencegah striktur

Tanda pro-fibrotik yang terdeteksi dengan sekuensing RNA dari

biopsi ileum yang diambil selama kolonoskopi diagnostik
memprediksi komplikasi penyempitan di masa depan, dengan
sensitivitas 69% dan spesifisitas 71%. Prediktor lain yang
berpotensi berguna untuk striktur dan penetrasi penyakit adalah
adanya antibodi terhadap satu atau lebih antigen mikroba,
termasuk:Escherichia coli membran luar porin C [OmpC],
Saccharomyces cerevisiae [ASCA], dan antiflagellin [CBir1].
Namun, hasil penelitian ini heterogen
21
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 2 Pada pasien
dengan CD luminal setelah terapi induksi,
penurunan calprotectin feses dalam konteks
perbaikan klinis dapat digunakan sebagai penanda
respon pengobatan. LoE: 3 | Kesepakatan: 100%.
Bukti berkualitas tinggi untuk pengukuran serial
calprotectin feses sebagai strategi diagnostik non-
invasif untuk menentukan resolusi peradangan
berasal dari penelitian orang dewasa

Dalam studi ini, pengujian tinja dan ileocolonoscopy dilakukan

secara bersamaan untuk mengevaluasi keberhasilan terapi induksi.
Kadar calprotectin feses yang rendah [di bawah 150 hingga 250
g/g] berhubungan baik dengan remisi endoskopi, dan kegagalan
untuk mencapai kadar ini sering kali mencerminkan peradangan
usus yang sedang berlangsung

23
Lima penelitian pediatrik lainnya tidak menentukan
kisaran target, tetapi menafsirkan tren penurunan
calprotectin yang dikombinasikan dengan
pengurangan gejala sebagai penanda proksi untuk
keberhasilan pengobatan

penurunan calprotectin feses menjadi <250g/g dapat dianggap

sebagai indikator keberhasilan pengobatan yang dapat diandalkan.
Semakin dekat nilai calprotectin ke 50 g/g, semakin tinggi
kemungkinan untuk penyembuhan endoskopik lengkap.
Sebuah meta-analisis yang menangani pasien dewasa dengan CD
usus kecil aktif yang terlihat pada endoskopi kapsul menunjukkan
bahwa akurasi diagnostik calprotectin fekal juga bermakna untuk
mendeteksi peradangan di usus kecil
24
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 3
Pada pasien dengan CD luminal dalam remisi klinis,
peningkatan yang signifikan dari calprotectin feses harus
memicu penyelidikan lebih lanjut dan pertimbangan
eskalasi pengobatan. LoE: 3 | Kesepakatan: 92%
Pasien dalam remisi klinis dengan tren peningkatan
calprotectin yang melewati batas 250 g/g dianggap
memiliki aktivitas penyakit yang berulang dan
menjalani intensifikasi pengobatan

Dalam studi ImageKids multisenter, 151 anak-anak dengan CD

onset baru atau mapan menjalani magnetic resonance
enterography [MRE], ileocolonoscopy, dan pengukuran
calprotectin feses. Ambang calprotectin yang paling cocok untuk
memprediksi penyembuhan mukosa adalah 300 g/g, tetapi cut-off
yang lebih rendah [

26
Baik penelitian dewasa maupun anak-anak telah menunjukkan bahwa kombinasi
calprotectin fekal dengan CRP lebih unggul daripada calprotectin fekal saja. Uji coba
CALM tengara pada strategi mengobatiuntuk-target pada CD dewasa menunjukkan bahwa
kadar calprotectin feses <250g/g dalam kombinasi dengan skor aktivitas penyakit Crohn
[CDAI] <150 dan n CRP <5 mg/dl dapat digunakan sebagai target pengobatan, dengan
peningkatan dosis adalimumab

Menggunakan strategi ini meningkatkan penyembuhan endoskopi

mukosa dibandingkan dengan ketergantungan pada gejala saja
untuk memandu pengobatan

27
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 4
Pada pasien dengan CD luminal, penilaian keterlibatan
transmural dengan USG usus atau pencitraan resonansi
magnetik dapat digunakan sebagai penanda respon pengobatan.
LoE: 3 | Kesepakatan: 100%.
MRE saat ini merupakan modalitas pilihan untuk mengevaluasi
keterlibatan usus halus.37, 38 Dalam meta-analisis diagnostik yang
baru-baru ini diterbitkan, sensitivitas dan spesifisitas MRE untuk
mengidentifikasi CD aktif pada anak-anak adalah 83% (95%
confidence interval [CI]: 75%-89%) dan 93% [95% CI: 90%–
95%]

MRE, IUS, dan endoskopi kapsul untuk menilai aktivitas usus

halus, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam akurasi dari tiga
modalitas pencitraan yang dilaporkan

29
Persiapan usus yang memadai diperlukan untuk MRE untuk
mempromosikan distensi loop usus yang baik. Anak-anak yang
kooperatif mungkin dapat minum kontras oral dalam jumlah yang
cukup, tetapi yang lain memerlukan pemasangan selang
nasojejunal sementara untuk pemberiannya.

Ada laporan baru-baru ini tentang deposit gadolinium dalam tubuh

manusia, terutama di otak, terutama setelah pemberian intravena
berulang. 47 Oleh karena itu, penggunaan agen kontras MRI
berbasis gadolinium harus secara individual hati-hati

30
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 5
Pada pasien dengan CD luminal, skor klinis saja
[PCDAI, wPCDAI, shPCDAI, abbrPCDAI] tidak
cukup mencerminkan penyembuhan mukosa. LoE:
3 | Kesepakatan: 100%.
Sekitar setengah dari pasien dalam remisi klinis masih akan
memiliki sisa ulserasi mukosa. Oleh karena itu, meskipun PCDAI
tertimbang memiliki akurasi diagnostik yang lebih baik untuk
remisi klinis dibandingkan dengan versi PCDAI lainnya,49,50 jika
MH adalah target pengobatan, penilaian klinis saja tidak cukup
untuk menilai efek terapeutik

Skor gabungan calprotectin fekal, CRP, dan skor klinis saat ini
dianggap sebagai tes non-invasif yang paling sesuai untuk
mengevaluasi MH pada CD pediatrik.

32
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 6 Pada anak dengan CD luminal
aktif, terapi diet dengan nutrisi enteral eksklusif [EEN]
direkomendasikan sebagai lini pertama untuk induksi remisi.
LoE: 2 | Kesepakatan: 92%
EEN melibatkan penggunaan formula cair lengkap sebagai satu-
satunya sumber makanan selama 6 hingga 8 minggu. Beberapa
meta-analisis telah membandingkan kemanjuran EEN dengan
terapi induksi kortikosteroid pada anak-anak pasien dengan CD
luminal
Efek samping yang sering dilaporkan oleh pasien EEN termasuk
diare dan muntah.

34
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 7
Pada anak-anak dengan CD luminal aktif, ketika EEN bukan
merupakan pilihan, kortikosteroid dapat dipertimbangkan
untuk menginduksi remisi. LoE: 3 | Kesepakatan: 94%.
Jika EEN ditoleransi dengan buruk atau tidak efektif setelah 2
sampai 4 minggu, kortikosteroid sistemik dapat dipertimbangkan
untuk menginduksi remisi.
efek samping yang paling penting bagi pengguna adalah
penambahan berat badan, insomnia, dan fasies Cushingoid.

Dosis awal prednisolon bergantung pada berat badan dan harus

diturunkan setelah remisi klinis tercapai, tetapi tidak lebih dari 4
minggu setelah inisiasi. pengobatan dengan budesonide lebih
disukai daripada prednisolone
Tidak ada bukti manfaat budesonide pada peradangan kolon yang
lebih distal. Kemungkinan efek samping dengan budesonide lebih
rendah dibandingkan dengan kortikosteroid konvensional

36
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 8
Pada pasien baru dengan risiko tinggi menjadi
perjalanan penyakit komplikasi, terapi anti-TNF
direkomendasikan untuk menginduksi remisi. LoE: 3 |
Kesepakatan: 92%.
Dari semua terapi obat berlisensi, agen anti-TNF [misalnya,
infliximab dan adalimumab] sangat efektif untuk menginduksi
remisi klinis dan memiliki dampak signifikan pada perawatan
pasien anak

pengobatan dini dengan agen anti-TNF dikaitkan dengan risiko

yang lebih rendah secara signifikan untuk mengembangkan
komplikasi penetrasi [B3] tetapi tampaknya tidak mengurangi
risiko komplikasi striktur [B2]
Para panelis merekomendasikan terapi anti-TNF sebagai terapi
induksi dan pemeliharaan utama pada anak-anak dengan risiko
tinggi outcome yang buruk

38
Agen anti-TNF harus dipertimbangkan di awal rencana
pengobatan pada pasien dengan keterlambatan
pertumbuhan atau pada mereka yang tidak mencapai klinis

Pemberian infliximab intravena biasanya 5 mg/kg dengan tiga

dosis induksi selama 6 minggu [Minggu 0-2-6], diikuti dengan
terapi pemeliharaan 5 mg/ kg setiap 8 minggu.
Adalimumab diberikan secara subkutan. Untuk pasien dengan
berat badan > 40 kg, dosis induksi pertama adalah 160 mg, diikuti
oleh 80 mg pada Minggu 2, dan kemudian diikuti dengan dosis
pemeliharaan 40 mg setiap minggu.

39
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 9
Pada pasien dengan CD aktif yang gagal mencapai atau
mempertahankan remisi dengan imunomodulator, agen antiTNF
direkomendasikan untuk induksi dan pemeliharaan remisi.
LoE: 2 | Kesepakatan: 96%.
Penelitian REACH melibatkan 112 anak dengan CD yang menerima induksi
infliximab standar dan kemudian salah satu dari dua jadwal perawatan setiap 8
atau 12 minggu. Pada 54 minggu, tingkat remisi adalah 56% berbanding
23,5%,
Studi IMAgINE menyediakan induksi berbasis berat badan dengan
adalimumab dan kemudian mengacak pasien untuk perawatan berbasis berat
badan dosis tinggi versus dosis rendah. Tingkat remisi serupa diamati pada 26
minggu [39% dan 29%, masing-masing; tidak signifikan

Talidomid
Dalam RCT pediatrik ini, efek thalidomide versus plasebo
dievaluasi pada pasien dengan CD aktif yang refrakter terhadap
obat imunosupresif.82 Thalidomide efektif untuk induksi remisi
pada CD pediatrik, dan dalam studi lanjutan sebagian besar pasien
yang mencapai remisi klinis memiliki penyembuhan endoskopik
dan histologis pada 12 bulan
potensi efek samping, seperti sedasi [32%] dan neuropati perifer
[20%], dan teratogenisitas

41
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 10
Pada anak-anak dengan CD aktif, monoterapi thiopurine
tidak boleh digunakan untuk menginduksi remisi. LoE: 4
| Kesepakatan: 100%.
meta-analisis dari lima RCT terkontrol placebo pada 380 pasien
Tiopurin tidak lebih efektif daripada plasebo dalam menginduksi
remisi,
84 Basis bukti lemah pada CD pediatrik, dengan bukti hanya
ekstrapolasi jika thiopurine dimulai pada waktu yang sama dengan
kortikosteroid untuk menginduksi remisi.

43
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 11
Pada pasien dengan penyakit perianal fistulisasi, terapi anti-
TNF direkomendasikan sebagai terapi induksi dan
pemeliharaan utama, dalam kombinasi dengan terapi antibiotik,
perawatan bedah, atau keduanya. LoE: 3 | Kesepakatan: 100%
pengobatan yang paling manjur untuk penyakit perianal fistulisasi
adalah terapi anti-TNF. Sebelum terapi anti-TNF dimulai, fistula
harus dikeringkan menggunakan seton non-cutting yang longgar.
Hal ini memungkinkan peradangan di sekitar saluran mereda dan
mencegah kekambuhan abses.

Antibiotik [ciprofloxacin atau metronidazol] dapat digunakan

sebagai adjuvant, tetapi tidak sebagai pengobatan tunggal. Pasien
yang diobati dengan ciprofloxacin dan agen anti-TNF memiliki
hasil yang lebih baik daripada agen anti-TNF saja.

45
Dosis harian untuk metronidazol adalah 30 mg/kg/hari secara oral
dalam dua sampai tiga dosis terbagi, dan untuk ciprofloxacin 20
mg/kg/hari secara oral dalam dua dosis terbagi. Jika penyembuhan
tidak optimal, dosis anti-TNF harus disesuaikan

Dosis infliximab yang lebih tinggi mungkin bermanfaat untuk

penyakit fistulisasi perianal, dengan tingkat target >12,7 ∏g/mL
terkait dengan respons yang lebih baik. Ustekinumab dapat dicoba
pada anak-anak dan remaja dengan penyakit fistulisasi perianal
aktif yang refrakter terhadap agen anti-TNF

46
 Terapi Pemeliharaan

Pernyataan ECCO-ESPGHAN 12
Methotrexate dapat digunakan untuk mempertahankan remisi
klinis sebagai imunomodulator pilihan pertama, atau setelah
kegagalan atau intoleransi thiopurine. LoE: 3 | Kesepakatan:
96%.
Efektivitas metotreksat untuk mempertahankan remisi pada CD
dewasa diringkas pada 5RCT dengan 333 pasien
Pemberian metotreksat 15 mg intramuskular atau subkutan
mingguan secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam
mempertahankan remisi klinis sedangkan metotreksat oral dosis
rendah [12,5 mg] tidak lebih efektif daripada plasebo

Dalam hal keamanan, efek samping yang paling sering termasuk

mual dan muntah, peningkatan tes fungsi hati, sakit kepala,
infeksi, dan toksisitas hematologi.

48
 Terapi Pemeliharaan

Pernyataan ECCO-ESPGHAN 13
Pada pasien yang telah mencapai remisi, tiopurin
[azathioprine atau 6-mercaptopurine] dapat digunakan
untuk mempertahankan remisi. LoE: 3 | Kesepakatan:
88%.
Efektivitas thiopurine [azathioprine atau 6-mercaptopurine] untuk
mempertahankan remisi pada CD dewasa telah diringkas dalam
review Cochrane dari enam RCT dengan 489 pasien. Azathioprine
secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam
mempertahankan remisi bebas steroid pada CD

Efektivitas maksimum tiopurin mungkin memerlukan 8-16

minggu. Dosis azathioprine yang direkomendasikan adalah 2,0-2,5
mg/kg dan 1,0-1,5 mg/kg sekali sehari pengguna azathioprine
memiliki risiko efek samping yang lebih besar secara signifikan,
seperti pankreatitis, leukopenia, mual, dan infeksi

50
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 14
Pada anak-anak dengan CD berisiko rendah yang mencapai
remisi klinis, monoterapi dengan nutrisi enteral pemeliharaan
[setidaknya 50% dari kebutuhan energi harian] dapat
memperpanjang remisi. LoE: 3 | Kesepakatan: 87%.
Sebuah meta-analisis dari tiga penelitian Jepang menyimpulkan
bahwa MEN dalam kombinasi dengan infliximab lebih efektif
dalam mempertahankan remisi klinis setelah 1 tahun daripada
monoterapi infliximab
panelis menyimpulkan bahwa efek yang diinginkan dari kepatuhan
terhadap MEN mungkin lebih besar daripada efek yang tidak
diinginkan

52
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 15
Setelah reseksi ileocaecal, pasien harus dipantau dengan
endoskopi 6-12 bulan pasca-reseksi. Pada pasien dengan
risiko tinggi kekambuhan, kami merekomendasikan
penggunaan agen anti-TNF pasca operasi. LoE: 3 |
Kesepakatan: 100%.
Reseksi bedah pada anak-anak dengan CD biasanya disediakan
untuk mereka yang refrakter terhadap terapi anti-TNF, memiliki
penyakit striktur [B2] dengan dilatasi pra-stenotik, atau penyakit
penetrasi [B3]. Bagi kebanyakan pasien, pembedahan tidak bersifat
kuratif. Kekambuhan penyakit pasca operasi sering terjadi, tetapi
risikonya dapat dikurangi dengan menggunakan terapi medis
profilaksis. Dukungan untuk penggunaan terapi anti-TNF pasca
operasi untuk mengurangi risiko kekambuhan

Pada pasien yang telah mengikuti terapi antiTNF sampai sesaat

sebelum operasi, disarankan untuk melanjutkan terapi medis yang
sama, asalkan tidak ada antibodi anti-obat yang terdeteksi
sebelumnya. Infliximab dan adalimumab mungkin sama efektifnya
dalam mengurangi kekambuhan pascaoperasi

54
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 16
Pada pasien yang memulai dengan infliximab, kami
merekomendasikan terapi kombinasi dengan imunomodulator.
LoE: 2 | Kesepakatan: 96%.
Imunomodulator, termasuk tiopurin dan metotreksat, diberikan
bersamaan dengan agen anti-TNF, mengurangi kemungkinan
pengembangan antibodi anti-obat [ADA].

Dalam uji coba COMMIT, kombinasi infliximab plus

methotrexate dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah untuk
pengembangan ADA [4% vs 20%; P = 0,01]. Terapi kombinasi
juga dikaitkan dengan tren tingkat rata-rata infliximab yang lebih
tinggi daripada infliximab monoterapi [6.35 μ.g/mL vs 3,75
μ.g/mL; P = 0,08]

56
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 17 Pada pasien yang naif
terhadap agen anti-TNF, monoterapi adalimumab merupakan
alternatif terapi kombinasi adalimumab. LoE: 3 | Kesepakatan:
85%.
Baru-baru ini, dalam studi kohort PANTS dari 1610 pasien [14%
berusia <18th dengan penyakit luminal aktif memulai anti-TNF
biologis pertama mereka, proporsi pasien yang diobati adalimumab
tidak dalam remisi pada Minggu 54 tidak berbeda untuk mereka
yang menerima imunomodulator bersamaan dibandingkan dengan
mereka yang menerima monoterapi

monoterapi adalimumab tepat ketika dimulai sebagai agen anti-

TNF pertama. Meskipun data mengenai adalimumab secara
khusus sebagai agen anti-TNF kedua sangat terbatas, tampaknya
bijaksana untuk menggunakan imunomodulator bersamaan ketika
memulai adalimumab pada pasien yang sebelumnya peka terhadap
infliximab atau pada pasien berisiko tinggi ketika digunakan
sebagai agen anti-TNF primer.

58
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 18
Pada pasien yang menggunakan agen anti-TNF, diawali dengan
terapeutik drug monitoring [TDM] dianjurkan diikuti dengan
optimalisasi dosis LoE: 2 | Kesepakatan: 87,5%.
TDM proaktif pada anak-anak yang awalnya merespons induksi
adalimumab menghasilkan tingkat remisi klinis yang lebih tinggi
dibandingkan dengan mereka yang dikelola dengan TDM reaktif
[masing-masing 82% dan 48%; P = 0,002]. Selain itu, tingkat
calprotectin menurun ke kisaran target <150g/g pada persentase
yang lebih tinggi dari pasien dalam kelompok TDM proaktif
dibandingkan kelompok TDM reaktif [42% vs 12,5%,P = 0,003].1

Kami merekomendasikan bahwa pasien anak dengan CD yang

diobati dengan adalimumab memiliki TDM proaktif pertama
mereka sebelum injeksi ketiga [yaitu, 4 minggu setelah dosis
pertama]. Pasien yang diobati dengan infliximab harus memiliki
TDM proaktif pertama mereka sebelum infus keempat [yaitu, 14
minggu setelah dosis pertama]

60
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 19
Pada pasien dengan CD aktif yang diobati dengan agen anti-
TNF, dianjurkan untuk menggunakan TDM untuk memandu
perubahan pengobatan melalui peningkatan dosis atau terapi
peralihan secara empiris. LoE: 3 | Kesepakatan: 96%
Pada pasien dengan gejala yang sedang berlangsung dan
konsentrasi calprotectin yang terus meningkat pada akhir terapi
induksi infliximab [yaitu, sekitar 14 minggu], keputusan akan
didasarkan pada pengukuran level terendah Hasil di bawah
ambang terapeutik memerlukan peningkatan dosis, pemendekan
interval, atau keduanya. Intervensi ini terbukti meningkatkan
kemanjuran pengobatan pada orang dewasa196 dan anak-anak197
sekaligus hemat biaya

Pasien dengan titer ADA rendah dapat memulihkan respons

setelah peningkatan dosis, penambahan imunomodulator, atau
keduanya, sedangkan pasien dengan titer ADA tinggi harus diganti
di kelas [dari infliximab ke adalimumab atau sebaliknya]. Pasien
dengan level rendah tanpa ADA harus mengalami peningkatan
dosis, dan pasien dengan level yang berada dalam jangkauan harus
dialihkan ke out-of-class biologic. Terapi infliximab dan
adalimumab umumnya tidak boleh ditinggalkan kecuali
konsentrasi obat lebih besar dari 10μ.g/ml.

62
63
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 20
Pada pasien yang gagal mencapai atau mempertahankan remisi
klinis pada agen anti-TNF, meskipun dosis anti-TNF
dioptimalkan dan penggunaan imunomodulator, ustekinumab
atau vedolizumab dapat dipertimbangkan. LoE: Dewasa: 1;
Anak-anak: 4 | Kesepakatan: 93%.
 USTEKINUM
Ustekinumab, antibodi monoklonal yang menargetkan interleukin AB
12 dan 23, telah menunjukkan kemanjuran untuk induksi dan
pemeliharaan remisi klinis dalam uji coba terkontrol plasebo acak
yang dilakukan pada pasien dewasa dengan CD aktif, termasuk
mereka yang sebelumnya gagal atau tidak dapat mentoleransi
terapi anti-TNF

Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis dari percobaan ini

yang melibatkan total 1947 pasien dewasa, ustekinumab secara
signifikan lebih baik daripada plasebo untuk hasil menginduksi
remisi
Studi retrospektif multisenter lainnya dari 44 anak, semuanya
sebelumnya terpapar agen anti-TNF, melaporkan tingkat remisi
klinis 39% pada 12 bulan dengan induksi dan pemeliharaan
ustekinumab SC

65
Dosis pertama ustekinumab biasanya diberikan secara intravena
dan 6 mg/kg dibulatkan menjadi 130 mg [maksimum 520 mg].
Dosis SC dimulai pada Minggu ke-8; pasien dewasa menerima
suntikan 90 mg. Anak-anak harus menerima dosis yang
disesuaikan dengan luas permukaan tubuh [BSA]

Manfaat klinis dapat diamati dari 8 minggu setelah induksi

intravena. Profil keamanan ustekinumab pada orang dewasa dan
dalam studi pediatrik terbatas sangat baik. Data keamanan
pediatrik tambahan berasal dari RCT dan pengalaman klinis di
antara pasien anak dengan psoriasis

66
Vedolizumab
Vedolizumab adalah antibodi monoklonal humanised selektif usus
yang menargetkan integrin 4β7 yang efektif pada pasien dengan
IBD yang refrakter atau tidak toleran terhadap steroid sistemik,
imunomodulator, atau agen anti-TNF. Vedolizumab efektif pada
CD dan kolitis ulserativa [UC]

Tidak ada pedoman khusus untuk dosis pediatrik. Pasien anak

yang lebih muda mungkin memerlukan dosis individual 6 mg/kg
hingga maksimum 300 mg, atau dosis berbasis BSA [mengingat
orang dewasa standar 1,73 m. Respon terhadap vedolizumab dapat
memakan waktu [≥16 minggu]

68
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 21
Pada pasien dengan CD, probiotik tidak boleh digunakan
untuk menginduksi Panduan praktis atau
mempertahankan remisi. LoE: 2 | Kesepakatan: 100%
Lactobacillus rhamnosus tekanan GG diberikan selain terapi
pemeliharaan standar memiliki angka kekambuhan yang lebih
tinggi dibandingkan dengan plasebo, tetapi tidak ada signifikansi
statistik yang dicatat antara kelompok

ulasan Cochrane tentang probiotik untuk induksi atau

pemeliharaan remisi pada pasien CD dewasa,247,248 dan tinjauan
sistematis yang lebih baru,249 tidak menemukan manfaat
probiotik dalam CD.

70
 antibiotik
RCT pediatrik, kombinasi azitromisin dan metronidazol selama 8
minggu lebih efektif daripada metronidazol saja untuk induksi
remisi klinis pada 8 minggu pada CD ringan hingga sedang .
Calprotectin feses menurun secara signifikan pada kelompok
kombinasi tetapi tidak pada kelompok metronidazol

dalam RCT pediatrik yang disebutkan sebelumnya, azitromisin 7,5

mg/kg [5 hari/minggu selama 4 minggu, turun menjadi 3
hari/minggu selama 4 minggu kedua] dan metronidazol 20
mg/kg/hari [selama 8 minggu] digunakan.250 Selain infeksi
bakteri yang memperumit CD, antibiotik juga dapat
dipertimbangkan jika dicurigai adanya pertumbuhan bakteri yang
berlebihan dan untuk penyakit perianal

71
Pernyataan ECCO-ESPGHAN 22
Pada pasien dengan CD, transplantasi mikrobiota tinja
tidak boleh digunakan untuk menginduksi atau
mempertahankan remisi. LoE: 2 | Kesepakatan: 100%.
tinjauan sistematis baru-baru ini termasuk serangkaian kasus dari
94 anak-anak dan orang dewasa dengan CD, FMT (faecal
microbiota transplantation dikaitkan dengan tingkat remisi jangka
pendek 30% secara total dan 45% pada anak-anak, tetapi temuan
ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena bias publikasi. dan
heterogenitas.

73
Conclusion
Tujuan pembaruan pedoman ECCO-ESPGHAN ini adalah untuk memandu keputusan dokter dengan bukti
terbaik yang tersedia untuk mencapai remisi berkelanjutan dan meningkatkan kualitas hidup. Pengukuran
aktivitas penyakit secara teratur, intervensi obat yang tepat waktu, pemantauan efek pengobatan, dan perhatian
pada aspek psikososial CD diperlukan untuk mencapai tujuan ini. Terserah setiap dokter untuk menyesuaikan
pedoman ini dengan peraturan lokal dan karakteristik individu dan kebutuhan pasien.

Baik ECCO dan ESPGHAN akan menyebarluaskan pedoman ini melalui kegiatan pendidikan [seperti
lokakarya, e-learning, dan e-Guide] untuk memastikan bahwa pedoman tersebut diintegrasikan ke dalam
praktik klinis. ECCO e-Guide akan berfungsi sebagai sumber daya untuk memeriksa bagaimana pernyataan
tersebut dapat diimplementasikan ke dalam praktik klinis sehari-hari dan jalur perawatan pasien
TERIMAKASIH

75