Penggunaan Inhibitor Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron dan

Risiko COVID-19 yang Membutuhkan Masuk ke Rumah Sakit:

Studi Populasi Kasus
1.1 Latar Belakang
Sindrom pernapasan akut akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) menggunakan enzim
pengonversi angiotensin 2 (ACE2) sebagai reseptor protein lonjakannya untuk menyerang
sel dan bereplikasi. ACE2 menghadirkan homologi tinggi dengan ACE, enzim kunci dalam
pengaturan tekanan darah. Dalam beberapa penelitian pada hewan, inhibitor sistem renin-
angiotensin-aldosteron (RAAS) (kategori yang mencakup inhibitor ACE dan penghambat
reseptor angiotensin) telah dilaporkan meningkatkan ekspresi ACE2. Temuan ini telah
mengarahkan beberapa peneliti untuk mendalilkan bahwa penggunaan obat-obatan ini
dapat meningkatkan akses SARS-CoV-2 ke dalam sel, membuat pasien rentan terhadap
infeksi atau meningkatkan keparahan COVID-19. Hipotesis ini dipicu oleh hasil dari seri
kasus pertama yang diterbitkan di mana usia, hipertensi, diabetes, dan penyakit jantung
koroner - kondisi yang terkait dengan penggunaan inhibitor RAAS - diidentifikasi sebagai
faktor risiko potensial untuk kasus parah dan kematian di rumah sakit. Sebaliknya, penulis
lain telah mengusulkan penggunaan angiotensin-receptor blocker sebagai tindakan
pencegahan, atau bahkan terapi, untuk COVID-19 karena potensi mereka untuk
mengurangi cedera paru-paru yang disebabkan oleh angiotensin II. Inhibitor RAAS adalah
di antara obat yang paling banyak digunakan secara global untuk indikasi seperti hipertensi,
gagal jantung, komplikasi ginjal akibat diabetes, dan infark miokard; maka penghentian
mereka karena COVID-19 dapat menyebabkan pasien terluka. Masyarakat ilmiah dan
badan pengawas obat sejenisnya telah menyarankan untuk tidak menghentikannya sampai
ada bukti kuat.
Untuk memberikan solusi untuk masalah mendesak ini, kami merancang studi
pharmacoepidemiological dengan tujuan menilai apakah kemungkinan terpapar inhibitor
RAAS relatif terhadap obat antihipertensi lainnya lebih tinggi di antara pasien dengan
COVID-19 yang dirawat di rumah sakit daripada pada populasi umum, disesuaikan untuk
usia, jenis kelamin, dan komorbiditas kardiovaskular dan faktor risiko.
1.2 Metode
1.2.1 Desain Studi dan Partisipasi
Dalam studi kasus-populasi ini, kami menggunakan pendekatan
epidemiologis, dipahami sebagai metode surveilans untuk menilai efek obat yang
merugikan, 16 untuk memberikan jawaban cepat untuk pertanyaan penelitian kami.
Secara singkat, metode ini menggunakan data dari serangkaian pasien dengan
penyakit dari wilayah tertentu (kasus) dan data dari pasien yang diambil secara acak
dari database layanan kesehatan primer di wilayah yang sama (kontrol populasi).
Dengan asumsi bahwa basis data perawatan kesehatan primer mewakili populasi
sumber kasus, sampel acak kontrol dari basis data tersebut akan memberikan
perkiraan yang valid dari prevalensi pajanan dan kovariat dalam populasi sumber,
mendekati paradigma dasar primer kasus- studi kontrol.
Di sini, kami mengumpulkan data tentang pasien (kasus) berusia 18 tahun
atau lebih tua dengan diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi PCR yang dirawat di
tujuh rumah sakit di Madrid, Spanyol, antara 1 Maret dan 24 Maret 2020. Selama
masa studi, wilayah Madrid berada di bagian atas wabah, dengan rata-rata 465 rawat
inap, 48 rawat inap unit perawatan intensif (ICU), dan 76 kematian per hari terkait
dengan COVID-19 (data resmi tersedia online). Tujuh rumah sakit yang
berpartisipasi adalah bagian dari Sistem Kesehatan Nasional (NHS) dan
didistribusikan di seluruh Komunitas Otonom Madrid (Lampiran 2). Kasus dipilih
secara berurutan sesuai dengan tanggal masuk ke rumah sakit sampai ukuran sampel
yang direncanakan dipenuhi secara kompetitif. Untuk kontrol populasi kami, kami
menggunakan sampel acak sepuluh orang per kasus, dicocokkan secara individual
dengan kasus kami berdasarkan jenis kelamin, usia (tepat), wilayah (yaitu, Madrid),
dan tanggal (hari dan bulan), diekstraksi dari tahun terakhir yang tersedia (2018)
dari basis data perawatan kesehatan primer Base de datos para la Investigación
Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP; gambar 1).
Komite Penelitian Etika dari Rumah Sakit Universitas Príncipe de Asturias
(pusat koordinasi) menilai protokol penelitian dan memberikan pendapat yang
menguntungkan pada 18 Maret 2020, termasuk pengabaian atas persetujuan dari
pasien yang mengambil bagian dalam penelitian ini. Data yang diekstraksi
sepenuhnya dianonimkan dan tidak ada upaya untuk mewawancarai pasien atau
 kerabat mereka. Studi ini mematuhi ketentuan undang-undang Spanyol dan
Deklarasi Helsinki 2013. Komite Ilmiah BIFAP memberikan akses ke data yang di-
samasi untuk kontrol pada 26 Maret 2020. Protokol penelitian terdaftar dalam daftar
elektronik Uni Eropa dari Studi Otorisasi Posting, EUPAS34437, dan tersedia
online.
1.2.2 Sumber dan Pengumpulan Data
Informasi tentang penyakit dan perjalanan penyakit klinis kasus diambil dari
catatan medis rumah sakit, sedangkan informasi tentang paparan obat dan
komorbiditas sebelum masuk terutama diperoleh dari catatan perawatan kesehatan
primer elektronik yang dapat diakses melalui platform data perawatan kesehatan
primer NHS, HORUS, oleh petugas layanan kesehatan resmi di Madrid. Semua
formulir laporan kasus elektronik dikirim setiap minggu dari setiap rumah sakit ke
pusat koordinasi, di mana kontrol kualitas data dilakukan. Kontrol kualitas ini
melibatkan pemilihan sampel acak dari catatan klinis dari setiap rumah sakit dan
memeriksa ulang informasi yang dikumpulkan pada paparan obat dan komorbiditas
melalui HORUS. Informasi tentang paparan obat dan komorbiditas kontrol populasi
diperoleh dari database BIFAP, yang dimiliki oleh Badan Obat dan Alat Kesehatan
Spanyol, yang mengekstraksi informasi dari catatan perawatan kesehatan primer
elektronik dari NHS dari wilayah yang berpartisipasi. Basis data ini berisi informasi
dari 1 · 15 juta pasien dari Madrid, dan distribusi usia dan jenis kelamin di antara
pasien sebanding dengan sensus populasi di wilayah tersebut (lampiran pp 3-4).
Database HORUS dan BIFAP mengakses data perawatan kesehatan primer yang
sama dari pasien di Madrid NHS, dan populasi tangkapan dari tujuh rumah sakit
yang mengambil bagian dalam penelitian ini dan populasi yang menghadiri
perawatan primer adalah sama.
1.2.3 Hasil

Gambar 1 Desain Studi Kasus-Populasi

Variabel hasil utama adalah masuk ke rumah sakit pasien dengan COVID-19
dikonfirmasi oleh tes PCR positif. Rumah sakit diposting dalam protokol rumah untuk
manajemen klinis dan masuk rumah sakit berdasarkan kriteria yang dikeluarkan oleh
Departemen Kesehatan, termasuk, tetapi tidak terbatas pada, kegagalan pernapasan
(saturasi oksigen <90%, hipoksemia berat [tekanan parsial oksigen <60 mm Hg], atau
tingkat pernapasan> 30 napas per menit, saat menghirup udara sekitar); rontgen dada
abnormal yang kompatibel dengan pneumonia terkait COVID-19 (pneumonia bilateral atau
pneumonia unilateral dengan kerusakan pada berbagai lobus paru); dan perubahan klinis
yang relevan termasuk gangguan hemodinamik, hati, ginjal, atau hematologis, bersama
dengan kelainan laboratorium signifikan secara klinis (seperti peningkatan abnormal dalam
dimer, ferritin, laktat dehidrogenase, atau protein C-reaktif), atau limfositopenia berat.
Tanggal penerimaan dianggap sebagai tanggal indeks. Kemudian, kami menindaklanjuti
pasien dan mengidentifikasi mereka yang telah dirawat di ICU atau yang meninggal di
rumah sakit. Ketika mempertimbangkan analisis keparahan, pasien ini dianggap sebagai
kasus yang paling parah.
Obat-obatan antihipertensi yang diteliti adalah ACE inhibitor, angiotensin-receptor
blocker, inhibitor renin, antagonis aldosteron, blocker saluran kalsium, diuretik, β-blocker,
dan α-blocker untuk indikasi kardiovaskular (Lampiran 8). Juga, kami mengelompokkan
ACE inhibitor, angiotensin-receptor blocker, renin inhibitor, dan antagonis aldosteron
(sendiri atau dikombinasikan dengan obat apa pun) dalam variabel yang disebut inhibitor
RAAS; dan calciumchannel blocker, β-blocker, diuretik, dan α-blocker (sendiri atau
dikombinasikan dengan obat lain yang berbeda dari inhibitor RAAS) dalam variabel yang
disebut obat antihipertensi lainnya.
Kami mendefinisikan paparan terhadap obat atau obat-obatan yang menarik sebagai
penggunaan saat ini ketika seseorang memiliki resep yang bertahan hingga sebulan sebelum
tanggal indeks; jika tidak, eksposur didefinisikan sebagai tidak digunakan. Untuk analisis
utama, dikembangkan variabel dengan kategori saling eksklusif berikut: tidak
menggunakan obat antihipertensi, penggunaan inhibitor RAAS saat ini, dan penggunaan
obat antihipertensi saat ini dan kami menggunakan obat antihipertensi saat ini sebagai
kategori referensi (kecuali ditentukan). Ketika seorang pasien menggunakan inhibitor
RAAS bersamaan dengan obat antihipertensi lainnya, mereka selalu ditugaskan untuk
kategori inhibitor RAAS. Selanjutnya, kami memisahkan kategori penggunaan saat ini dari
inhibitor RAAS ke dalam subkelompok farmakologis yang berbeda: inhibitor ACE,
penghambat angiotensin receptor (tidak termasuk pengguna ACE inhibitor saat ini),
antagonis aldosteron (tidak termasuk pengguna ACE inhibitor saat ini atau penghambat
reseptor angiotensin), dan inhibitor renin (tidak termasuk pengguna saat ini dari inhibitor
RAAS lainnya). Untuk beberapa analisis, kami juga memilah kategori penggunaan obat
antihipertensi lain saat ini menjadi komponen masing-masing (blocker saluran kalsium,
blocker β, diuretik, dan blocker α), dan menggunakan penggunaan blocker channel kalsium
saat ini sebagai kategori referensi. . Di antara pengguna inhibitor RAAS saat ini, kami
membedakan ketika mereka menggunakan obat dalam monoterapi atau dikombinasikan
dengan obat antihipertensi lainnya (baik dalam kombinasi dosis tetap atau penggunaan
bersamaan sebagai produk obat terpisah). Tanggal resep pertama dari episode pengobatan
saat ini juga diekstraksi untuk memperkirakan durasi pengobatan (dikategorikan hingga 1
tahun dan lebih dari 1 tahun).
Tabel 1 Karakteristik Demografi dan Klinis Kasus dengan COVID-19 dan Kontrol
Populasi
1.2.4 Analisis Statistik

Tabel 2 Risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit dan penggunaan
inhibitor RAAS saat ini dibandingkan dengan penggunaan obat antihipertensi
lainnya saat ini (analisis utama)

Gambar 2 Hubungan antara Penggunaan Inhibitor RAAS Saat ini dan Risiko COVID-19
yang Membutuhkan MasukkKe Rumah Sakit Dibandingkan dengan Penggunaan
 Obat Antihipertensi Lain Saat Ini, Dikelompokkan Berdasarkan Variabel yang
Berbeda

Kami memperkirakan ukuran sampel yang diperlukan untuk skenario yang

berbeda dari ukuran efek (yaitu, rasio odds [OR]) dan prevalensi penggunaan obat
antihipertensi dalam kontrol, dengan asumsi kesalahan α 0,05 dan kekuatan 80%.
Menurut perhitungan ini, ukuran sampel 1000 kasus dan 10.000 kontrol akan
memungkinkan kami untuk mendeteksi OR 1 · 5 atau lebih besar jika prevalensi
penggunaan inhibitor RAAS di antara kontrol setidaknya 5%.
Kami menyatakan variabel kuantitatif sebagai mean (SD) dan variabel
kualitatif sebagai frekuensi dan persentase. Perbedaan rata-rata dinilai menggunakan
tes Siswa dan perbedaan dalam persentase dinilai menggunakan uji χ². Kami
menggambarkan distribusi komorbiditas antara kasus dan kontrol dan hubungannya
dengan COVID-19 yang memerlukan masuk ke rumah sakit dinilai melalui regresi
logistik bersyarat univariabel untuk menghitung OR mentah) dan 95% CI
(disesuaikan untuk usia dan jenis kelamin karena pencocokan).
Ketika menilai faktor perancu potensial (kovariat), kami mempertimbangkan
adanya komorbiditas berikut pada tanggal indeks: riwayat hipertensi, diabetes,
dislipidemia (didefinisikan sebagai penggunaan obat penurun lipid), penyakit
jantung iskemik, fibrilasi atrium, gagal jantung, penyakit tromboemboli, kecelakaan
serebrovaskular, asma, penyakit paru obstruktif kronik, gagal ginjal kronis, dan
kanker. Dengan faktor-faktor risiko kardiovaskular dan komorbiditas, kami
membangun variabel komposit risiko kardiovaskular latar belakang dengan tiga
kategori berikut: pasien dengan riwayat penyakit jantung iskemik, kecelakaan
serebrovaskular, gagal jantung, fibrilasi atrium, atau penyakit tromboemboli; pasien
dengan salah satu faktor risiko kardiovaskular berikut (dan tidak ada penyakit
kardiovaskular): hipertensi, dislipidemia, diabetes, atau gagal ginjal kronis; dan sisa
pasien tanpa penyakit kardiovaskular atau faktor risiko.
Kami menilai hubungan antara penggunaan inhibitor RAAS saat ini dan
risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit, dibandingkan dengan
penggunaan obat antihipertensi lain saat ini (analisis utama) atau tidak
menggunakan obat antihipertensi, melalui regresi logistik bersyarat multivariabel
dan multivariabel. Dalam model multivariabel, kami memasukkan semua kovariat
yang digambarkan sebagai faktor perancu potensial (dengan pengecualian
hipertensi) untuk menghitung OR yang disesuaikan dan 95% CI. Pengguna inhibitor
RAAS saat ini memiliki prevalensi hipertensi lebih dari 90% (lampiran p 13); untuk
alasan ini, kami tidak memasukkan hipertensi dalam model multivariabel karena
potensi perancu minimal.
Kami menilai potensi efek modifikasi berdasarkan usia (<70 vs ≥70 tahun),
jenis kelamin, hipertensi, diabetes, dan risiko kardiovaskular latar belakang melalui
analisis bertingkat. Kami menilai interaksi statistik dengan membandingkan OR
yang disesuaikan di seluruh strata yang berbeda menggunakan uji interaksi Altman
dan Bland. Signifikansi statistik ditetapkan pada nilai p kurang dari 0 · 05. Namun,
untuk analisis bertingkat kami menerapkan koreksi Bonferroni untuk
memungkinkan pengujian berganda, yang untuknya kami menetapkan tingkat
signifikansi statistik pada nilai p kurang dari 0 · 008 (0 · 05 dibagi dengan 6 —
yaitu, jumlah analisis bertingkat yang dilakukan).
Menurut keparahan COVID-19, kami membedakan dua kelompok kasus:
kasus fatal dan yang membutuhkan masuk ke ICU (yaitu, yang paling parah), dan
kasus yang kurang parah. Dalam setiap kelompok, kami menganalisis hubungan
dengan inhibitor RAAS seperti yang dijelaskan sebelumnya dan membandingkan
OR yang disesuaikan di seluruh strata menggunakan uji interaksi Altman dan Bland.
Kami merencanakan empat analisis sensitivitas. Pertama, analisis untuk
koreksi tren sekuler. Seri kontrol bersumber dari populasi 2018, tahun terakhir yang
tersedia dalam database BIFAP, sementara kasus berasal dari 2020. Dengan
demikian, jika prevalensi penggunaan inhibitor RAAS meningkat dari waktu ke
waktu, paparan di antara kontrol akan meremehkan 2020 data dan, sebagai hasilnya,
OR yang disesuaikan dapat ditaksir terlalu tinggi. Untuk menilai besarnya masalah
potensial ini, kami memeriksa tren penggunaan berbagai subkelompok obat
antihipertensi dalam populasi Madrid di BIFAP selama periode 2012–18 dan
memperkirakan hasil yang sesuai dengan 2020 melalui model regresi linier.
Kemudian, kami membagi prevalensi perkiraan penggunaan untuk tahun 2020
dengan prevalensi yang diamati pada tahun 2018 untuk setiap kelas obat
antihipertensi dan menggunakan rasio ini sebagai indikator perkiraan terlalu tinggi
OR yang disesuaikan. Untuk inhibitor RAAS, rasionya adalah 1 · 04 secara
keseluruhan (1 · 05 untuk ACE inhibitor dan 1 · 01 untuk angiotensin-receptor
blocker), sedangkan untuk obat antihipertensi lainnya, termasuk blocker saluran
kalsium, rasionya mendekati 1 · 00 ( Lampiran hlm 5-7). Dalam analisis sensitivitas,
kami mengoreksi pola-pola penggunaan ini, membagi OR yang disesuaikan dengan
inhibitor RAAS, ACE inhibitor, dan penghambat angiotensin receptor dengan
masing-masing rasio yang diperkirakan 2020: 2018. Kedua, kami menilai efek
potensial dari peringatan media. Kekhawatiran tentang hubungan antara inhibitor
RAAS dan COVID-19 yang parah disorot dalam beberapa surat ke jurnal medis8-10
dan berita mulai muncul di media Spanyol dan jaringan media sosial setelah 16
Maret 2020, ketika Badan Obat dan Alat Kesehatan Spanyol menerbitkan catatan
yang merekomendasikan untuk tidak menghentikan obat ini.15 Karena berita ini
mungkin memiliki pengaruh pada kepatuhan terhadap pengobatan yang direkam,
kami mengelompokkan hasilnya menjadi dua periode penelitian: 1-16 Maret, dan
17-24 Maret. Ketiga, kami mengecualikan antagonis aldosteron dan inhibitor renin
dari kelompok inhibitor RAAS. Untuk analisis utama kami memasukkan antagonis
aldosteron dalam kelompok inhibitor RAAS karena obat ini juga telah dilaporkan
untuk meregulasi ekspresi ACE2; 19 tetapi kami melakukan analisis sensitivitas
untuk memperkirakan OR yang disesuaikan di antara inhibitor RAAS termasuk
antagonis aldosteron dan inhibitor renin. Akhirnya, kami memasukkan hipertensi
dalam model multivariabel kami.
 Tabel 3 Hubungan antara penggunaan inhibitor RAAS saat ini dan risiko COVID-19 yang
memerlukan akses ke rumah sakit dibandingkan dengan penggunaan obat antihipertensi lainnya
saat ini, dikelompokkan berdasarkan variabel yang berbeda

1.2.5 Peran Sumber Pendanaan

Pendana penelitian tidak memiliki peran dalam desain penelitian,
pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Penulis
yang sesuai memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian ini dan memiliki
tanggung jawab akhir atas keputusan untuk mengajukan publikasi.
1.3 Hasil
Kami mengumpulkan data pada 1139 kasus dan 11 390 kontrol yang cocok.
Meskipun dicocokkan berdasarkan usia dan jenis kelamin, kasus memiliki prevalensi
komorbiditas beragam yang lebih besar daripada kontrol (tabel 1).
Prevalensi penggunaan subkelompok yang berbeda dari obat antihipertensi lebih
tinggi pada kasus daripada di kontrol, yang menghasilkan asosiasi positif dengan risiko
COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit di kedua analisis mentah dan
sepenuhnya disesuaikan dibandingkan dengan tidak menggunakan obat antihipertensi apa
pun (disesuaikan ATAU untuk Inhibitor RAAS 1 · 71, 95% CI 1 · 46–2 · 01; dan untuk
obat antihipertensi lainnya 1 · 82, 1 · 47–2 · 26; lampiran p 9). Ketika penggunaan obat
antihipertensi lainnya ditetapkan sebagai kategori referensi, OR yang disesuaikan yang
terkait dengan penggunaan inhibitor RAAS saat ini adalah 0,94 (0 · 77-1 · 15; tabel 2).
Tidak ada peningkatan signifikan dalam risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke
rumah sakit diamati dengan ACE inhibitor atau angiotensin-receptor blocker, kami juga
tidak menemukan perbedaan ketika obat ini digunakan dalam monoterapi atau dalam
kombinasi dengan obat lain (tabel 2).
OR yang disesuaikan yang terkait dengan obat antihipertensi lainnya dibandingkan
dengan yang tidak digunakan oleh subkelompok farmakologis yang berbeda adalah 1 · 96
(95% CI 1 · 43–2 · 69) untuk blocker saluran kalsium, 1 · 79 (1 · 32–2 · 43 ) untuk diuretik,
1 · 68 (1 · 16–2 · 43) untuk β-blocker, dan 1 · 96 (0 · 57-6 · 71) untuk α-blocker (lampiran
p 9). Ketika penggunaan blocker saluran kalsium saat ini ditetapkan sebagai kategori
referensi, OR yang disesuaikan adalah 0 · 87 (0 · 65–1 · 18) untuk inhibitor RAAS, 0 · 74
(0 · 54–1 · 02) untuk ACE inhibitor, dan 1 · 02 (0 · 74-1 · 40) untuk angiotensin-receptor
blocker (Lampiran p 10).
Dibandingkan dengan pengguna jangka panjang (lebih dari 1 tahun) dari obat
antihipertensi lainnya, pengguna jangka panjang inhibitor RAAS memiliki OR yang
disesuaikan sebesar 0 · 96 (95% CI 0 · 76–1 · 21) untuk risiko COVID-19 membutuhkan
masuk ke rumah sakit. Demikian juga, dibandingkan dengan pengguna jangka pendek
(hingga 1 tahun) dari obat antihipertensi lainnya, pengguna jangka pendek inhibitor RAAS
memiliki OR yang disesuaikan sebesar 1, 39 (95% CI 0 · 92–2 · 10).
Hasil penilaian efek modifikasi potensial inhibitor RAAS berdasarkan usia (<70
dan ≥70 tahun), jenis kelamin, diabetes, hipertensi, dan latar belakang risiko kardiovaskular
ditunjukkan pada Gambar 2. Tidak ada interaksi signifikan yang diamati dengan variabel
apa pun, kecuali untuk diabetes, di mana risiko COVID-19 berkurang secara signifikan
yang memerlukan masuk ke rumah sakit yang terkait dengan inhibitor RAAS diamati
(disesuaikan OR0,53; 0 · 34-0 · 80; tes interaksi, p = 0 004; masih signifikan setelah
menerapkan koreksi Bonferroni untuk beberapa pengujian [level signifikansi terkoreksi
tetap pada 0 · 008].
393 (34,5%) dari 1139 kasus memiliki bentuk COVID yang paling parah-19: 283
(24 · 8%) meninggal di rumah sakit dan 110 (9,7%) selamat tetapi diminta masuk ke ICU.
Durasi rata-rata tinggal di rumah sakit adalah 13 hari (SD 8) di antara yang selamat dan 11
hari (SD 7) di antara yang tidak selamat. Secara luas, dibandingkan dengan pasien dengan
COVID-19 yang kurang parah dalam penelitian kami, pasien dengan COVID-19 yang
paling parah adalah lebih tua (usia rata-rata 75 · 3 tahun [SD 12 · 3] vs 65 · 8 tahun [SD 15
· 9]; p <0,0001) dan proporsi yang lebih tinggi adalah laki-laki (264 [67 · 2%] dari 393
dengan penyakit parah vs 431 [57 · 8%] dari 746 dengan penyakit kurang parah; p = 0 001;
tabel 3). Dibandingkan dengan penggunaan obat antihipertensi lainnya saat ini, OR yang
disesuaikan yang terkait dengan penggunaan inhibitor RAAS saat ini adalah 1 · 08 (95% CI
0 · 80–1 · 47) di antara kasus yang paling parah dan 0 · 86 (0 · 66– 1 · 11) di antara kasus-
kasus yang kurang parah (tabel 3). Pada kedua kelompok tingkat keparahan, 95% CI untuk
OR yang disesuaikan dari ACE inhibitor dan angiotensin-receptor blocker dibandingkan
dengan obat antihipertensi lain yang tumpang tindih satu sama lain, menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan (tabel 3).
Dalam analisis sensitivitas pertama kami, OR yang disesuaikan saat ini
menggunakan inhibitor RAAS dibandingkan dengan penggunaan saat ini obat
antihipertensi yang dikoreksi untuk tren sekuler adalah 0 · 90 (95% CI 0 · 74–1 · 11), dan 0
· 76 (0 · 61-0 · 95) untuk inhibitor ACE dan 1 · 09 (0 · 87–1 · 36) untuk penghambat
reseptor angiotensin. Dalam analisis sensitivitas kedua kami, hingga 16 Maret, OR yang
disesuaikan yang dikaitkan dengan penggunaan inhibitor RAAS saat ini dibandingkan
dengan penggunaan obat antihipertensi lainnya saat ini adalah 0 · 98 (95% CI 0 · 77–1 · 25)
dan untuk 17 Maret dan seterusnya adalah 0 · 88 (0 · 62–1 · 24; gambar 2). Dalam analisis
sensitivitas ketiga kami, eksklusi antagonis aldosteron dan inhibitor renin dari kelompok
inhibitor RAAS hampir tidak memiliki efek apa pun (secara keseluruhan disesuaikan OR
0,92, 95% CI 0 · 76–1 · 12; di antara kasus yang paling parah, 1 · 06, 0 · 78–1 · 44; dan di
antara kasus-kasus yang kurang parah, 0 · 84, 0 · 65–1 · 09; lampiran hlm 11-12). Dan
dalam analisis sensitivitas akhir kami, dimasukkannya hipertensi dalam model
 multivariabel memiliki sedikit efek pada OR yang disesuaikan untuk inhibitor RAAS (1 ·
00, 0 · 82-1 · 23), ACE inhibitor (0 · 85, 0 · 68- 1 · 06), atau penghambat reseptor
angiotensin (1 · 17, 0 · 93-1 · 47).
1.4 Diskusi
Di sini kami menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor RAAS saat ini tidak
terkait dengan peningkatan risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit
(termasuk kasus fatal dan yang dirawat di ICU) dibandingkan dengan obat antihipertensi
lainnya. Tidak ada perbedaan substansial yang diamati antara ACE inhibitor dan
angiotensin receptor blocker, atau di antara pengguna jangka pendek dan jangka panjang.
Jenis kelamin, usia, dan latar belakang risiko kardiovaskular tidak secara signifikan
mempengaruhi hasil, meskipun penggunaan inhibitor RAAS dikaitkan dengan penurunan
risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit pada pasien dengan diabetes.
Hasil kami tidak mendukung hipotesis bahwa asupan inhibitor RAAS sebelumnya
memfasilitasi atau meningkatkan keparahan COVID-19. Hipotesis ini muncul ketika dua
fakta terkait: temuan bahwa inhibitor RAAS meningkatkan regulasi ACE2 dan pengamatan
bahwa hipertensi, diabetes, dan penyakit jantung iskemik sangat lazim di antara pasien
dengan COVID-19 yang parah, kondisi di mana inhibitor RAAS banyak digunakan.
Namun, fakta-fakta ini hanyalah dua bagian dari teka-teki yang lebih kompleks. Bukti
untuk mendukung gagasan bahwa ACE2 mungkin memiliki peran ganda dalam COVID-19
meningkat.20 Di satu sisi, ACE2 berlebih dapat meningkatkan kerentanan sel terhadap
SARS-CoV-2, tetapi, di sisi lain, regulasi penurunan terkait dengan usia yang lebih tua,
jenis kelamin laki-laki, dan komorbiditas kardiovaskular, dan semakin tinggi dengan
pengikatan dan internalisasi SARS-CoV-2 dapat meningkatkan aksi angiotensin II tanpa
lawan dan memiliki peran kunci dalam cedera organ berikutnya. ACE2 menangkal efek
buruk dari sumbu RAAS. Pada pasien dengan COVID-19, Liu dan rekan24 melaporkan
bahwa konsentrasi serum angiotensin II secara signifikan lebih tinggi pada orang yang
terinfeksi daripada orang yang tidak terinfeksi dan secara linier terkait dengan viral load
dan kerusakan paru-paru. ACE2 menonaktifkan angiotensin II dan meningkatkan
pembentukan angiotensin 1-7, sebuah peptida yang, bekerja pada reseptor Mas,
memberikan efek vasodilator dan tindakan antiinflamasi dan antioksidan. Pada pasien
dengan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), Reddy dan rekannya mengamati rasio
yang lebih tinggi dari angiotensin 1-7: angiotensin I di antara yang selamat dari yang tidak
selamat, yang menambahkan bukti pada gagasan bahwa penanggulangan yang diberikan
oleh poros ACE2-angiotensin 1– Reseptor 7-Mas menguntungkan pasien dengan ARDS.
Sejalan dengan teori ini, ACE2 terlarut rekombinan telah ditunjukkan dalam model hewan
ARDS untuk melindungi subyek dari cedera paru-paru, 26-28 dan uji klinis sedang
dilakukan pada pasien dengan COVID-19 (NCT04287686). Akhirnya, sepengetahuan
kami, seri kasus pasien dengan COVID-19 yang diterbitkan sampai saat ini belum
disesuaikan dengan faktor-faktor pembaur potensial yang potensial, seperti jenis kelamin,
usia, dan komorbiditas kardiovaskular. Dalam penelitian kami, kami menggunakan kontrol
yang cocok dengan kasus untuk jenis kelamin dan usia, dan kami juga disesuaikan dengan
sejumlah komorbiditas.
Sepengetahuan kami, dua penelitian epidemiologis telah dipublikasikan hingga
saat ini yang bertujuan untuk mengeksplorasi hubungan antara inhibitor RAAS dan
COVID-19 membandingkan kasus yang parah dengan kasus yang kurang parah di antara
pasien rawat inap. 30,31 Tak satu pun dari studi ini menemukan peningkatan risiko hasil
yang parah terkait dengan obat-obatan ini, dan Dalam satu penelitian30 risiko kematian dan
transfer ke unit perawatan kritis yang berkurang secara signifikan dalam 7 hari setelah
masuk ke rumah sakit diamati di antara pengguna ACE inhibitor (ATAU 0 · 29, 95% CI 0 ·
10–0 · 75). Khususnya, dalam kedua studi, penulis mempertimbangkan tidak hanya paparan
ACE inhibitor sebelum (7 hari) atau saat masuk ke rumah sakit, tetapi juga selama tinggal
di rumah sakit. Dalam penelitian kami, kami menggunakan kontrol populasi, bukan hanya
serangkaian kasus, dan hanya mempertimbangkan obat yang digunakan sebelum masuk.
Beberapa komorbid kardiovaskular jelas terkait dengan COVID-19 yang parah,
dan inhibitor RAAS sering digunakan untuk mengobati kondisi kardiovaskular tersebut;
dengan demikian dapat dikacaukan oleh indikasi yang substansial.32 Dalam pandangan
kami, bias ini menjelaskan hubungan positif yang kami temukan antara penggunaan saat ini
obat antihipertensi dan risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit
dibandingkan dengan tidak menggunakan obat tersebut, yang tidak hilang setelah
penyesuaian penuh untuk komorbiditas. Masalah ini dapat dikurangi jika pengguna saat ini
dari inhibitor RAAS dibandingkan dengan pengguna saat ini dari obat lain yang berbagi,
setidaknya sebagian, indikasi mereka, tetapi tidak masalah keamanan mereka.32 Misalnya,
beberapa peneliti telah merekomendasikan blocker kalsium channel sebagai pengobatan
alternatif yang cocok. untuk inhibitor RAAS, karena blocker saluran kalsium belum
dilaporkan untuk meningkatkan ekspresi ACE2.8. Setelah alasan ini, obat antihipertensi
lain pada umumnya, dan blocker saluran kalsium pada khususnya, dapat dianggap sebagai
kelompok pembanding yang lebih valid daripada non- penggunaan obat-obatan tersebut.
Kami mengikuti pendekatan ini dan meyakinkan kami tidak menemukan peningkatan risiko
ketika menggunakan salah satu dari kelompok obat ini sebagai kelompok referensi. Namun
demikian, inhibitor RAAS tidak berbagi semua indikasi dengan obat antihipertensi lainnya;
oleh karena itu, pola komorbiditas yang terkait dengan penggunaan obat-obatan ini
mungkin tidak tumpang tindih dan beberapa sisa perancu dengan indikasi bisa tetap. Untuk
mengeksplorasi sejauh mana kemungkinan ini, kami memeriksa pola komorbiditas yang
terkait dengan berbagai jenis obat antihipertensi di antara kontrol dan menemukan
perbedaan yang jauh lebih sedikit di antara jenis obat dibandingkan ketika mereka
dibandingkan dengan non-pengguna, yang memperkuat validitas pendekatan kami
( Lampiran hal 13).
Pengurangan risiko yang terkait dengan inhibitor RAAS di antara individu dengan
diabetes yang telah dirawat di rumah sakit untuk COVID-19 (tidak dijelaskan secara
kebetulan) perlu komentar. Diabetes telah dilaporkan sebagai faktor risiko untuk COVID-
19 yang parah. Dasar biologis untuk pengamatan klinis ini belum diketahui, tetapi model
eksperimental diabetes pada tikus telah menunjukkan bahwa aktivitas ACE tinggi di paru-
paru. Jika aktivitas ini juga terjadi pada manusia, pasien dengan diabetes yang memiliki
COVID-19 mungkin menunjukkan ketidakseimbangan yang besar dalam rasio ACE: ACE2
(aktivitas ACE akan tinggi karena diabetes dan ACE2 akan rendah karena downregulation
yang disebabkan oleh SARS-CoV- 2) yang dapat menjelaskan peningkatan keparahan
COVID-19 di antara pasien dengan diabetes dan juga efek perlindungan dari inhibitor
RAAS yang disarankan oleh data kami.
Kurangnya peningkatan risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah
sakit terkait dengan inhibitor RAAS (dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya)
ditemukan pada kedua pasien dengan penyakit yang paling parah dan kurang parah,
menunjukkan bahwa penggunaan rawat jalan obat ini tidak memfasilitasi atau
memperburuk infeksi.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kami menggunakan
sumber data yang berbeda untuk mengekstraksi informasi dari kasus (catatan rumah sakit
dan catatan perawatan kesehatan primer melalui HORUS, berkonsultasi kasus per kasus
oleh peneliti lokal) dan kontrol (database BIFAP, yang secara otomatis mengekstraksi data
dari catatan perawatan kesehatan primer); Namun, baik HORUS dan BIFAP mengakses
data perawatan kesehatan primer yang sama, yang merupakan sumber utama untuk
menentukan komorbiditas dan paparan obat dalam penelitian kami, membuat bias informasi
utama tidak mungkin. Kedua, kasus dicatat pada Maret 2020, sedangkan kontrol diambil
dari catatan pada Maret 2018, yang mungkin mempengaruhi hasil karena tren sekuler
dalam penggunaan obat antihipertensi; Namun, ketika kami mengoreksi tren sekuler, kami
melihat sedikit perubahan dalam perkiraan penyesuaian OR. Ketiga, kami tidak
mengumpulkan data tentang kebiasaan merokok dan gaya hidup lainnya (misalnya,
olahraga, diet, asupan alkohol), yang mungkin telah mempengaruhi hubungan antara
inhibitor RAAS dan COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah sakit; Namun,
kebiasaan ini berkorelasi dengan beberapa komorbiditas yang dimasukkan dalam model
regresi. Keempat, kami memperoleh informasi tentang resep obat, tetapi kepatuhan
terhadap pengobatan tidak dapat dijamin. Oleh karena itu, ketika kita menggunakan istilah
penggunaan narkoba, kita harus mengatakan obat yang diresepkan. Efek ketidakpatuhan
dalam hasil kami sulit untuk diukur tetapi kemungkinan besar akan menyebabkan
kesalahan klasifikasi eksposur yang tidak berbeda yang, jika relevan, akan mengubah
perkiraan terhadap nilai nol. Kelima, kami tidak mengumpulkan informasi tentang kovariat
klinis dan analitik selama pasien tinggal di rumah sakit, kami juga tidak mengumpulkan
informasi tentang perawatan di rumah sakit (misalnya, jika inhibitor RAAS diteruskan atau
ditahan di rumah sakit), yang mungkin menarik bagi penilaian hubungan obat antihipertensi
dengan tingkat keparahan dan kematian akibat COVID-19. Keenam, kami tidak
menganalisis efek dosis apa pun. Akhirnya, seperti dalam penelitian observasional lainnya,
perancu residual karena perancu yang tidak terukur atau tidak diketahui tidak dapat
dikesampingkan.
Singkatnya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor RAAS
rawat jalan tidak meningkatkan risiko COVID-19 yang membutuhkan masuk ke rumah
sakit, termasuk bentuk yang paling parah. Temuan ini harus dikonfirmasi menggunakan
sumber data lain, desain penelitian, dan populasi. Sementara itu, data yang tersedia,
bersama dengan peran penting ACE inhibitor dan angiotensin-receptor blocker dalam
pengelolaan beberapa penyakit kardiovaskular, tidak mendukung penghentian mereka
sebagai tindakan pencegahan terhadap COVID-19.