JOURNAL READING

ILMU PENYAKIT DALAM

Morphine in Acute Coronary Syndrome: Systematic Review and Meta-

Analysis

Pembimbing :

dr. Mario Steffanus, Sp.PD, M.Biomed

Disusun Oleh :

Stephen Alexander 2018 060 10153

KEPANITERAAN KLINIK

ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIKA ATMA JAYA

PERIODE 25 November 2019 – 2 Februari 2020

1
2
 Morphine in Acute Coronary Syndrome: Systematic Review and Meta-Analysis

PENDAHULUAN
Di seluruh dunia, penyakit kardiovaskular merupakan satu penyebab tersering dari
kematian. Beban yang diakibatkan oleh penyakit ini kemungkinan akan tetap tinggi karena
angka kejadian kardiovaskular diperkirakan akan terus meningkat.
Obat-obatan antiplatelet, antikoagulan dan revaskularisasi koroner merupakan pilihan
utama pada pengobatan fase awal dari sindroma koroner akut, dan penggunaan dari terapi-
terapi tersebut meningkatkan prognosis dari sindroma koroner akut ke arah yang lebih baik.
DI Eropa dan USA, morfin, analgesik poten yang merupakan agonis kompetitif dari μ-reseptor
di sistem saraf pusat dan otot polos direkomendasikan sebagai obat pengontrol nyeri pada
sindroma koroner akut. Meskipun begitu, aktivasi dari reseptor opioid di pleksus myenterik
dapat mengurangi motilitas dan sekresi lambung, inhibisi aktivasi P2Y12 inhibitor dengan
mengurangi absorpsi dan bioavailibilitas obat tersebut. Terdapat perdebatan mengenai
kemungkinan bahwa morfin mempengaruhi antitrombotik untuk mencapai titik adekuat, yang
mungkin dapat mengurangi tingkat efikasi dari obat antiplatelet apabila diberikan bersemaan
dengan pemberian morfin. Peneliti melakukan systematic review of randomised-controlled
trials (RCTs) dan studi observasional untuk mengevaluasi tingkat keamanan dari penggunaan
morfin pada sindroma koroner akut, dengan hipotesis peneliti dapat menemukan hasil klinis
yang bermakna.

METODE
Tinjauan sistematis ini mengikuti prinsip-prinsip laporan studi meta analisis observasional
dalam studi epidemiologi dan tinjauan sistematis meta analisis. Pasien dan publik tidak terlibat
dalam ulasan ini.

KRITERIA ELIGIBILITAS
Peneliti mempertimbangkan studi longitudinal (RCT dan studi observasional) untuk
mengevaluasi dampak morfin pada pengobatan penyakit kardiovaskular atau tingkat kejadian
reaktivitasi trombosit. Populasi target adalah pasien dengan ACS, yang dapat dapat berupa
ST-elevated myocardial infarction (STEMI) atau sindrom koroner akut non-ST tinggi (NSTE-
ACS) .Studi harus mengevaluasi morfin (terlepas dari rute pemberian atau dosis) terhadap
plasebo, kontrol (tidak ada kelompok intervensi) atau obat analgesik non-opioid lainnya.

3
Hasil utama adalah kematian di rumah sakit akibat penyakit kardiovaskular yang merugikan
(MACE), sebagaimana didefinisikan oleh uji coba PLATO (mortalitas kardiovaskular, MI
non-fatal atau stroke non-fatal). Hasil sekunder terdiri dari hasil efek samping terkait morfin
seperti perdarahan, mual / emesis, bradikardia, hipotensi, dan pernapasan insufisiensi serta
reaktivitas trombosit (farmakodinamik hasil, dicari melalui metode VerifyNow, yang adalah
uji yang paling banyak digunakan untuk mengevaluasi reaktivitas platelet dan menunjukkan
korelasi yang lebih kuat dengan MACE di ACS daripada metode lain, yaitu multiple electrode
aggregometry (MEA) / Multiplate. VerifyNow adalah tes darah itu mengukur reaktivitas
trombosit dengan laju dan luas cahaya perubahan seluruh darah sebagai agregat trombosit,
dan karenanya mengukur respons trombosit terhadap obat antiplatelet.

SUMBER INFORMASI DAN METODE PENCARIAN

Studi yang berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi melalui pencarian elektronik dari
CENTRAL (Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, dan clinicaltrials.gov dari awal
hingga November 2018 (materi tambahan online). Tidak ada pembatasan bahasa. Peneliti
memeriksa ulang referensi daftar laporan untuk studi tambahan potensial.

PEMILIHAN STUDI DAN PROSES PENGUMPULAN DATA

Dua pengulas (GSD dan FBR atau ANF) secara independen menyaring judul dan
abstrak yang dihasilkan dengan mencari dan menilai teks lengkap dari studi yang dipilih untuk
menentukan kesesuaian untuk dimasukkan. Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsensus
atau oleh pihak ketiga reviewer (DC) yang bertindak sebagai arbitrator terakhir. Alasan untuk
pengecualian dicatat pada tahap penyaringan teks lengkap.
Dua pengulas (ANF dan GSD) mengekstraksi data studi mengikuti formulir
pengumpulan data yang telah ditetapkan sebelumnya. Data dari plot penelitian diambil
melalui Plot Digitizer V.2.6.8.
Risiko bias dievaluasi secara independen oleh dua penulis (GSD dan ANF)
menggunakan alat diagnostik yang berbeda sesuai untuk studi design. Untuk RCT, peneliti
menggunakan alat diagnostik untuk mengukur bias pada penelitian Cochrane, di mana domain
diklasifikasikan secara kualitatif pada risiko bias tinggi, tidak jelas atau rendah. Risiko
keseluruhan bias untuk setiap RCT dibagi sebagai risiko tinggi atau rendah, dengan risiko
tinggi adalah RCT di mana setidaknya satu domain dinilai dengan risiko bias tinggi, atau lebih
dari tiga domain itu memiliki peringkat tidak jelas. Untuk studi observasional peneliti

4
menggunakan alat diagnostik berupa ROBINS-I untuk menilai domain berikut: perancu,
pemilihan peserta, klasifikasi intervensi, penyimpangan dari intervensi, data yang hilang,
pengukuran hasil dan pemilihan hasil yang dilaporkan. Domain-domain ini diklasifikasikan
secara kualitatif pada kritis, serius, sedang atau risiko bias yang rendah. Risiko bias secara
keseluruhan untuk setiap studi observasional dibagi menjadi kritis atau tidak kritis, mengikuti
kriteria ROBIN-I. Risiko grafik bias berasal dari alat diagnostik ini.

ANALISA STATISTIK
Peneliti menggunakan OpenMetaAnalyst dan Review Manager untuk analisis statistik
dan untuk mendapatkan forest plot. Peneliti menggunakan randomisasi untuk mengumpulkan
data karena heterogenitas yang diantisipasi dalam uji coba yang disertakan, khususnya
perbedaan dalam desain penelitian. Peneliti melaporkan kumpulan data dikotom
menggunakan risk ratio (RR) dan mean differences (MD), melaporkan 95% CI dan nilai p
yang sesuai untuk keduanya. Heterogenitas dinilai menggunakan I. Peneliti menyajikan
perkiraan efek sebagai RR karena perkiraan relatif lebih mirip di seluruh studi dengan yang
berbeda desain, populasi dan lamanya tindak lanjut dari efek absolut. Ketika data mentah atau
RR tidak tersedia, peneliti menggunakan HR atau OR asalkan estimasi itu kecil. Analisis
subkelompok yang direncanakan mempertimbangkan desain penelitian (RCT dan studi
observasional) dan tipe ACS dilakukan. Analisis sensitivitas juga dilakukan, di yang RCT
berisiko tinggi terhadap bias dan penelitian observasionalpada risiko kritis bias dikeluarkan
dari analisis.Bias pelaporan dilakukan melalui pemeriksaan plot corong dan metode statistik
dengan ketentuan yang memadai sejumlah studi dimasukkan.
Ketika studi observasional dinilai memiliki risiko bias, peneliti menyesuaikan varians
dalam studi matriks kovarians menggunakan koreksi presisi 0,1 yang akan memberikan
perkiraan yang dikumpulkan lebih konservatif. Faktor berat konservatif didasarkan pada
alasan klinis berbasis ahli. Peneliti menggunakan Grading of Recommendations, Assessment
dan Kerangka Evaluasi (GRADE) untuk melaporkan keseluruhan kualitas bukti. Kepastian
dalam bukti untuk masing-masing hasil dinilai sebagai tinggi, sedang, rendah atau sangat
rendah.

HASIL
Pencarian menghasilkan 1.419 penelitian, menghasilkan 1035 penelitian setelah
menghapus semua duplikat. Setelah judul dan skrining abstrak, 53 artikel dinilai untuk teks

5
lengkap penyaringan, dengan 17 dimasukkan untuk pengkajian kualitatif dan kuantitatif, 5
menjadi RCT dan 12 menjadi studi observasional. Peneliti tidak mengambil studi yang tidak
diterbitkan.
Karakteristik dari studi yang dimasukkan dapat dilihat pada tabel 1 dan tabel 2.
Tanggal publikasi studi berkisar dari 1969 hingga 2018, dengan ukuran sampel antara 12
hingga 57039 peserta studi terbesar, Meine et al, 34 studi kohort retrospektif, menyumbang
81% dari peserta dalam ulasan ini. Pemberian morfin bervariasi studi termasuk, dengan enam
pengamatan Studi 10 34 35 40 42 45 tidak melaporkan informasi tentang dosis dan jumlah
atau cara pemberian. Antara RCT, pemberian morfin dilakukan melalui intravena atau
intramuskular dengan dosis antara 2 dan 10 mg, baik secara tunggal atau beberapa
administrasi. Bentuk-bentuk antiplatelet terapi yang digunakan lintas studi bervariasi, dan
kesimpulan tegas tidak dapat dibuat.

RASIO MORTALITAS DI RUMAH SAKIT

Empat RCT (n = 2237) dan tujuh studi observasional (n = 63112) berkontribusi dalam
pengumpulan data untuk hasil ini. Hasil gabungan disesuaikan menunjukkan peningkatan
risiko mortalitas di rumah sakit pada kelompok morfin (RR 1,45; 95% CI 1,10 hingga 1,91;
I2 = 0%; Gambar 2). Analisis subkelompok berdasarkan pada desain penelitian (p = 0,67
untuk interaksi; gambar 2) dan subtipe ACS (STEMI RR 1.05; 95% CI 0,57-1,94; saya 2 =
0%; NSTE-ACS RR 1.57; 95% CI 1,15 hingga 2,14; I2 = 0% dan p = 0,25 untuk interaksi)
keduanya tidak signifikan. Analisis sensitivitas dengan mengecualikan studi pada risiko bias
tidak menunjukkan perbedaan antara morfin dan kontrol (RR 1,41; 95% CI 0,87 hingga 2,27;
I2 = 0%; n = 5872 peserta). Kepercayaan GRADE dalam estimasi ini adalah rendah.

MACE (Mortality Adverse Cardiac Events)

Tiga RCT (n = 375) dan tujuh studi observasional (n = 61054) berkontribusi dengan
data untuk hasil ini. Hasil gabungan disesuaikan menunjukkan peningkatan risiko MACE
dalam kelompok morfin (RR 1.21, 95% CI 1.02 hingga 1.45; I2 = 0%; gambar 3). Analisis
subkelompok berdasarkan studi desain (p = 0,44 untuk interaksi; gambar 3) dan subtipe ACS
(STEMI RR 1,20; 95% CI 0,71 hingga 2,03; I2 = 0%; NSTE-ACS RR 1.21; 95% CI 1,01
hingga 1,46; I2 = 0% dan p = 0,98 untuk interaksi) keduanya tidak signifikan. Analisis
sensitivitas tidak termasuk studi pada risiko bias tidak menunjukkan perbedaan antara morfin

6
dan kontrol (RR 1,40, 95% CI 0,85 hingga 2,30; I2 = 0%; n = 1952). Kepercayaan GRADE
di estimasi ini rendah.

PERDARAHAN
Satu RCT (n = 70) dan dua studi observasional (n = 482) berkontribusi dengan data
untuk perdarahan mayor, sementara tiga RCT (n = 375) dan tiga studi observasional (n =
57647) berkontribusi dengan data untuk perdarahan ringan. Tidak ada perbedaan yang
ditemukan antara morfin dan kontrol pada risiko salah satu perdarahan utama (RR 0,62, 95%
CI 0,18-2,12; 2 = 0%) atau perdarahan minor (RR 0,62, 95% CI 0,18 hingga 2,12; I2 = 40%).
Subkelompokanalisis berdasarkan desain penelitian dan subtipe ACS adalah keduanya tidak
signifikan (perdarahan mayor: p = 0,85 dan p = 0,85 untuk interaksi, masing-masing;
perdarahan ringan: p = 0,20 dan p = 0,20 untuk interaksi, masing-masing). Kepercayaan
GRADE pada estimasi ini rendah untuk perdarahan mayor dansangat rendah untuk
pendarahan ringan.

REAKTIVITAS PLATELET
Peneliti menyajikan data dari 1 dan 2 jam setelah pemberian morfin, karena waktu
tersebut merupakan titik waktu yang paling bermakna secara klinis. Dua RCT (n = 82) dan
dua studi observasional (n = 228) berkontribusi menyediakan data untuk hasil ini. Satu jam
setelah pemberian, morfin dikaitkan dengan peningkatan reaktivitas platelet, dengan MD dari
59,37 unit reaktivitas trombosit (PRU) (95% CI 36.04 hingga 82.71; I2 = 23%; gambar 4).
Dua jam setelah pemberian, morfin tetap terkait dengan peningkatan reaktivitas trombosit
(MD 68,28 PRU, 95% CI 37,01 hingga 99,55;I2 = 28%; gambar 5). Analisis subkelompok
berdasarkan studi desain dan subtipe ACS keduanya tidak signifikan pada keduanya titik
waktu (p = 0,25 untuk interaksi untuk kedua titik waktu; p = 0,24 untuk interaksi untuk kedua
titik waktu, masing-masing). Kepercayaan GRADE tinggi untuk hasil yang diperoleh.
Peneliti juga mengumpulkan hasil menggunakan tiga percobaan yang melaporkan
hasil menggunakan metode MEA.30 39 40. Hasil yang diperoleh cenderung konsisten dengan
yang menggunakan metode VerifyNow pada 1 jam (MD 27.80, 95% CI 16.03 hingga 39.57,
saya 2 = 24%) dan 2 jam setelah pemberian morfin (MD 19,99, 95% CI 1,52 hingga 38,46, I2
= 82%).

7
DISKUSI
Temuan utama peneliti adalah sebagai berikut: (1) morfin dikaitkan dengan
peningkatan risiko kematian di rumah sakit dan MACE; Namun, risiko bias yang tinggi
menyebabkan confidence interval rendah dalam hasil; (2) morfin menurunkan efek
antiplatelet inhibitor P2Y12 pada jam pertama ACS, dan risiko bias terkait dengan ukuran
objektif ini dianggap rendah.
Meskipun morfin digunakan secara luas dalam nyeri dada dan pengurangan
kecemasan pada pasien dengan ACS, data yang bertentangan tentang dampak klinisnya baru-
baru ini terungkap. Aktivasi reseptor opioid di pleksus mienterik mengurangi motilitas dan
sekresi usus, menghambat aktivasi obat yang bekerja pada protein P2Y12 dan mengurangi
penyerapan serta penurunan bioavailabilitas. Selain itu, morfin juga dikenal karena sifatnya
yang proemetik dan efek antiperistaltik, yang selanjutnya dapat berkontribusi pada penurunan
penyerapan obat antiplatelet.
Tinjauan sistematis ini direncanakan dan dirancang untuk mengevaluasi tingkat
keamanan morfin yang digunakan pada ACS. Kumpulan data RCT dan penelitian
observasional menunjukkan bahwa pengobatan dengan morfin pada pasien dengan ACS
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian di rumah sakit, MACE dan reaktivitas platelet
yang signifikan. Peneliti menemukan bahwa morfin menurunkan efek inhibitor P2Y12 pada
platelet pada jam-jam pertama ACS. Signifikansi klinis dari peningkatan ini tidak pasti,
karena besarnya perubahan ini kurang dari perbedaan antara ticagrelor dan clopidogrel pada
ACS, tetapi tampaknya setidaknya dua kali lebih besar dari dampak esomeprazole pada
farmakodinamik clopidogrel. Efek morfin ini tidak lagi relevan setelah 8 jam. Hal ini dapat
berkontribusi untuk keterlambatan dalam mulainya perawatan medis akut yang menyebabkan
daerah prothrombotik meluas dan kerusakan miokard lebih banyak di pasien dengan ACS.
Terlebih lagi, efek analgesik morfin diikuti oleh penurunan respon simpatik pasien, tanpa
secara langsung membalikkan ACS, dapat menyebabkan dokter meremehkan keparahan
penyakit yang mendasarinya dan untuk menunda rujukan ke prosedur revaskularisasi invasif.
Semua alasan yang disebutkan di atas dapat berkontribusi meningkatnya risiko kematian di
rumah sakit dan MACE terkait dengan penggunaan morfin. Dalam praktik klinis, obat
analgesik opioid lain seperti fentanyl dapat digunakan, dan percobaan baru-baru ini
menunjukkan bahwa perawatan fentanyl pada ACS meningkatkan reaktivitas platelet
dibandingkan dengan tanpa pengobatan.

8
 Peneliti tidak menemukan peningkatan risiko mual / emesis terkait dengan morfin. Ini
memunculkan kemungkinan pengurangan sekresi dan motilitas usus adalah efek inti yang
disebabkan oleh morfin yang mengakibatkan berkurangnya aktivasi obat P2Y12. Berkenaan
dengan reaktivitas trombosit, peneliti percaya bahwa besarnya perbedaan yang ditemukan
mendukung perubahan dalam praktik klinis, menjauh dari rekomendasi untuk menggunakan
morfin dalam ACS untuk merekomendasikan tidak menggunakannya secara rutin. Kekuatan
dari rekomendasi ini mungkin kontroversial karena sifat uji coba yang digunakan dan hasil
lain dalam ulasan ini tidak secara statistik penting.
Kekhawatiran penting saat menggabungkan secara acak data pengamatan adalah
sejauh mana peserta dan pengaturan klinis cukup mirip untuk merepresentasikan populasi
mereka. Hasil ulasan ini kuat karena peneliti menemukan heterogenitas rendah di seluruh hasil
yang menarik dan fakta bahwa tidak ada analisis subkelompok membandingkan RCT dengan
studi observasional secara statistik signifikan. Bukti lebih lanjut dari konsistensi hasilnya
adalah tidak ada analisis subkelompok menunjukkan perbedaan antara STEMI dan NSTE-
ACS. Namun, karena kekhawatiran atas risiko bias di seluruh studi, peneliti menilai kepastian
dalam bukti sebagai rendah, meskipun hanya ada sedikit kekhawatiran tentang inkonsistensi,
ketidakhadiran tidak langsung atau kurangnya kekuatan statistik.
Batasan utama tinjauan ini berasal dari keterbatasan utama dari sebagian besar
penelitian observasional, yaitu membingungkan. Dalam pendekatan konservatif, peneliti
berusaha untuk meminimalkan dampak dari studi observasional dan bias mereka dalam
estimasi dengan menerapkan faktor koreksi sebelumnya digunakan dalam meta-analisis
lain.Namun demikian, peneliti harus mengakui bahwa penyesuaian ini adalah buatan dan
membatasi hasil peneliti. Batasan lain tentang kemungkinan itu perbedaan dalam dosis dan
rute administrasi morfin yang tidak tersedia di sebagian besar termasuk studi. Dokter dapat
memberikan morfin kepada pasien bentuk nyeri dada yang lebih parah, yang mungkin
berhubungan untuk ACS mendasar yang lebih parah. Ini berarti bahwapeningkatan risiko hasil
klinis negatif bisa datang sebagai hasil dari pasien yang diberi morfin, atau, sebagai alternatif,
dari fakta bahwa morfin biasanya disediakan untuk pasien yang paling sakit. Karena studi
observasional secara substansial lebih besar dari RCT, termasuk studi observasional dan RCT
dalam meta-analisis dapat meningkatkan risiko menghasilkan hasil yang bias dengan tingkat
ketepatan statistik yang tidak semestinya. Untuk meminimalkan risiko ini, peneliti
menggunakan metode untuk mengurangi berat yang diberikan kepada yang terbesar dan
paling bias studi, memberikan perkiraan yang lebih konservatif berdasarkan bukti yang

9
tersedia. Dengan demikian, peneliti telah menghasilkan pertama dan satu-satunya tinjauan
sistematis hingga saat ini yang mengevaluasi hal ini pertanyaan klinis yang sangat relevan.

KESIMPULAN
Tinjauan sistematis ini menimbulkan kekhawatiran tentang penggunaan morfin pada
pasien dengan ACS dan menantang arus rekomendasi klinis untuk penggunaannya dalam
ACS. Sebagian besar data berasal dari penelitian dengan risiko bias tinggi ketika
mengevaluasi efek sebenarnya dari morfin. Dengan demikian, RCT dengan tingkat bias
rendah dan adekuat dirancang untuk mengevaluasi studi ini sehingga memiliki nilai ilmiah
dan klinis yang signifikan. Namun, ada kepastian yang tinggi bahwa morfin menurunkan efek
antiplatelet inhibitor P2Y12 pada yang jam-jam pertama ACS.

10