Hubungan antara Hiponatremia dan Risiko Kematian Jangka

Pendek dan Jangka Panjang pada Pasien dengan Stroke:

Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis
Zhongyun Chen, PhD, Qingxia Jia, PhD, dan Chunyan Liu, PhD

Latar Belakang: Hiponatremia merupakan kelainan elektrolit yang paling sering terjadi
dalam praktek klinik dan berhubungan erat dengan prognosis berbagai penyakit.
Beberapa studi melaporkan bahwa hiponatremia meningkatkan risiko kematian akibat
stroke namun memiliki temuan yang tidak konsisten selama masa tindak lanjut.
Dengan demikian, diperlukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk menilai
hubungan antara hiponatremia dan prognosis pasien stroke jangka pendek (dalam
waktu 90 hari) dan jangka panjang (lebih dari 1 tahun). Metode: Pencarian literatur
sistematis dilakukan sebelum November 2018 untuk artikel yang relevan yang
mengevaluasi hubungan antara hiponatremia dan risiko kematian karena semua
penyebab pada pasien stroke. Pooled relative risk/risiko relatif (RR) dan hazard
risk/risiko bahaya (HR) dengan interval kepercayaan (CI) 95% dihitung menggunakan
model fixed-effect DerSimonian-Laird. Analisis subkelompok dilakukan sesuai dengan
periode tindak lanjut, jenis stroke, kontrol yang berbeda, ukuran sampel, dan waktu
pengambilan sampel. Hasil: Sebanyak 12 studi dengan 21.973 pasien diidentifikasi.
Dibandingkan dengan pasien non-hiponatremia, hiponatremia dikaitkan dengan risiko
lebih tinggi dari semua penyebab kematian dalam jangka pendek (RR 1,61, 95% CI
1,33-1,96; HR 1,78 95% CI 1,19-2,75) dan tindak lanjut jangka panjang ( RR 1.77, 95%
CI 1.27-2.47; HR 2.23.95% CI 1.30-3.82). Analisis subkelompok menunjukkan hasil
yang serupa di sebagian besar subkelompok. Kesimpulan: Meta-analisis ini
menyimpulkan bahwa hiponatremia memiliki nilai prognostik yang signifikan untuk
prognosis jangka pendek dan jangka panjang untuk pasien stroke.

Kata Kunci: Hiponatremia — stroke — prognosis — meta analisis

Pendahuluan
Hiponatremia, didefinisikan sebagai konsentrasi natrium serum (Na+) kurang
dari 135 mmol/L, merupakan kelainan elektrolit yang paling sering ditemukan dalam
praktik klinis.1 Prevalensi hiponatremia adalah 1,72% pada populasi umum, 5,5% pada
pasien rawat inap dan hingga 50% pada pasien bedah saraf.2-4 Sejumlah penelitian
telah melaporkan bahwa hiponatremia berhubungan erat dengan prognosis berbagai
penyakit, termasuk sindrom koroner akut,5 gagal jantung,6 penyakit ginjal kronis,7 dan
sirosis hati.8
Sementara itu, stroke adalah penyebab utama ketiga kematian dan morbiditas
setelah penyakit arteri koroner dan kanker, dengan dampak sosial dan ekonomi yang
besar.9 Hiponatremia telah digambarkan sebagai faktor risiko untuk stroke dan juga
merupakan komplikasi dari stroke.10 Beberapa penelitian melaporkan bahwa
hiponatremia stroke adalah prediktor prognosis yang buruk.11 Mekanisme patofisiologis
yang pasti bahwa hiponatremia terkait dengan prognosis buruk pada stroke masih
belum jelas, yang menyebabkan edema serebral dan kemudian mempengaruhi perfusi
serebral.12 Namun, beberapa penelitian memiliki temuan yang tidak konsisten selama
periode tindak lanjut.13,14 Dengan demikian, kami melakukan tinjauan sistematis dan
meta-analisis untuk menjelaskan hubungan antara hiponatremia dan prognosis jangka
pendek dan jangka panjang pasien stroke.

Metode
Sumber data
Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini dilakukan sesuai dengan pedoman
Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta.15 Para pendukung
mencari di PubMed, Embase, Perpustakaan Cochrane, dan Web of Science untuk
artikel yang relevan yang diterbitkan pada awal Oktober 2018 dengan menggunakan
istilah Medical Subject Heading (MeSH) dan kata-kata kunci, seperti: "Hiponatremia"
dikombinasikan dengan "gangguan serebrovaskular," "stroke," "infark serebral," dan
"perdarahan intrakranial." Strategi pencarian elektronik lengkap untuk PubMed adalah
((((gangguan serebrovaskular [Mesh]) ATAU stroke [Mesh]) ATAU infark serebral
[Mesh]) ATAU perdarahan intrakranial [Mesh]) ATAU (((((stroke [Judul / Abstrak]) ATAU
infark serebral [Judul/Abstrak]) ATAU iskemia serebral [Judul/Abstrak]) ATAU penyakit
serebrovaskular [Judul/Abstrak]) ATAU perdarahan intrakranial [Judul/Abstrak]) ATAU
stroke hemoragik [Judul / Abstrak]) DAN (((("Hiponatremia" [Semua Bidang] ATAU
"hiponatremia" [Ketentuan MeSH] ATAU "hiponatremia" [Semua Bidang]))).
Pencarian dibatasi untuk studi manusia yang ditulis dalam bahasa Inggris. 2
penyelidik independen (Z. Y.C. dan X.Q.J.) memindai beberapa judul dan abstrak untuk
menemukan artikel yang relevan dan mengecualikan yang tidak relevan. Teks lengkap
dari artikel yang relevan diunduh dan kemudian dinilai untuk kelayakannya sesuai
dengan kriteria inklusi. Setiap perbedaan dari proses ini diselesaikan dengan
konsensus atau konsultasi dengan penulis ketiga (C.Y.L.).

Pemilihan Penelitian
Kami memasukkan studi dalam analisis ini jika memenuhi kriteria berikut: (1)
studi observasional prospektif atau retrospektif; (2) hiponatremia adalah paparan
utama pada pasien dengan stroke; (3) ukuran hasil adalah semua penyebab kematian;
dan (4) Risiko relatif (RR) atau rasio bahaya (SDM) dengan interval kepercayaan 95%
(CI) atau melaporkan data yang cukup untuk menghitung parameter ini dibandingkan
hiponatremia dengan nonhyponatremia.
Di sisi lain, kami mengecualikan penelitian karena kriteria berikut: (1) Pasien
dengan perdarahan subaraknoid yang diketahui; (2) Laporan kasus, seri kasus, artikel
ulasan, abstrak konferensi, surat, komentar, dan meta-analisis; (3) duplikat publikasi
dari dataset yang sama; dan (4) informasi yang tidak memadai mengenai tingkat
evaluasi.

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Kami mengekstraksi data berikut dari artikel yang dipilih: Nama penulis
pertama, tahun publikasi, negara asal, desain penelitian, ukuran sampel, durasi tindak
lanjut, dan hasil utama termasuk mortalitas di rumah sakit, mortalitas/kematian 30 hari,
mortalitas 90 hari, dan semua penyebab kematian selama masa tindak lanjut.
Mortalitas dalam 90 hari masuk diklasifikasikan sebagai mortalitas jangka pendek, dan
jika mortalitas di rumah sakit, mortalitas 30 hari, mortalitas 90 hari semuanya diberikan,
maka mortalitas dipilih. Studi yang melaporkan hasil jangka panjang pada berbagai
interval waktu, semakin lama durasi waktu dipilih.
Ekstraksi Data dilakukan secara independen oleh 2 penulis. Setiap perbedaan
pendapat dalam proses ini diselesaikan melalui diskusi.
Selain itu, kami menggunakan Skala Penilaian Kualitas Newcastle-Ottawa
(NOS) untuk mengevaluasi kualitas setiap studi. NOS berisi 3 parameter utama,
termasuk seleksi (0-4 poin), komparabilitas (0-2 poin), dan penilaian hasil (03 poin).
NOS berkisar dari skor 0 hingga 9, dan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas
metodologi yang lebih baik.
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Stata 12.0 (Stata Corp,
College Station, TX). Kami menggunakan RR atau HR dengan 95% CI untuk
mengevaluasi nilai prognostik hiponatremia pada stroke. Kami menggunakan The
Engauge Digitizer V4.1 untuk mendapatkan data kelangsungan hidup dan kemudian
menggunakan metode Tierney untuk menghitung SDM dan 95% CI ketika prognosis
hanya disajikan pada kurva Kaplan-Meier.16 Heterogenitas lintas studi dievaluasi
dengan Q dan Statistik I2.17 Heterogenitas dianggap signifikan secara statistik jika P
kurang dari 0,1 atau I2 lebih besar dari 50%, metode DerSimonian dan Laird oleh
model fixed-effect digunakan; jika tidak, metode Mantel-Haenszel oleh model efek
tetap diterapkan sebagai gantinya. Subkelompok dianalisis sesuai dengan periode
tindak lanjut dan jenis stroke. Analisis sensitivitas dilakukan dengan menghapus satu
studi pada suatu waktu untuk menilai efek pada RR dikumpulkan. Tingkat keparahan
bias publikasi dievaluasi menggunakan uji Egger dan tes Begg. P 2-tailed kurang dari
0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Termasuk Studi
Pencarian awal kami mengidentifikasi total 2903 artikel yang relevan. Setelah
menghapus 462 studi rangkap dan mengecualikan 2388 artikel berdasarkan judul dan
abstrak karena berbagai alasan (mis. Abstrak konferensi, laporan kasus, komentar, dan
studi yang tidak relevan), 53 artikel teks lengkap lainnya ditinjau secara sistematis.
Pada akhirnya, hanya 12 artikel11,13,14,18-26 yang dipilih dan dimasukkan dalam tinjauan
sistematis dan meta-analisis ini. Diagram alir terperinci dari proses pencarian dan
seleksi digambarkan pada Gambar 1.

Karakteristik Studi Termasuk

Karakteristik dari 12 studi yang termasuk dalam meta-analisis tercantum pada
Tabel 1. Sejumlah 21.973 pasien dimasukkan dalam ulasan. Dua studi/penelitian11,18
berasal dari database yang sama dan 1 studi 18 dimasukkan hanya dalam analisis
subkelompok karena periode tindak lanjut yang berbeda. Dua studi dilakukan di
Cina,13,21 2 di Amerika Serikat,24,25 2 di India,22,26 2 di Inggris (dari database yang
sama),11,18 1 di Australia,19 1 di Jerman,23 1 di Italia,20 dan 1 di Taiwan.14 Tiga studi21,24,25
memiliki desain studi retrospektif dan 9 studi 11,13,14,18,20,22,23,26 memiliki desain studi
prospektif. Sebagian besar penelitian mendefinisikan hiponatremia di bawah 135
mmol/L. Adapun penilaian kualitas penelitian, semua studi termasuk memiliki kualitas
metodologi yang relatif tinggi dengan skor NOS mulai dari 5 hingga 8.
Meta-Analisis Utama
Tingkat hiponatremia selama rawat inap sangat bervariasi dengan kisaran 3,9%
hingga 47,8% pada pasien stroke. Dalam analisis ini, kami menemukan bahwa
kejadian hiponatremia pada stroke adalah 13,4% (2951/21.973) dan kejadian
hiponatremia saat masuk dalam stroke adalah 12,2% (2531/20.784). Insiden
hiponatremia saat masuk dalam stroke iskemik dan stroke perdarahan masing-masing
adalah 11,9% (1924 / 16,228) dan 13,3% (607/4556),.
Sepuluh studi menggunakan RR dan 5 studi menggunakan HR mengevaluasi
nilai prognostik jangka pendek dari hiponatremia pada stroke. Heterogenitas yang
signifikan di seluruh studi ditemukan (I2 = 72,9%; P <.000; I2 = 60,0%; P <0,058),
sehingga model efek-acak digunakan untuk menghitung RR atau HR yang
dikumpulkan. Secara keseluruhan, pasien dengan hiponatremia berhubungan dengan
peningkatan risiko kematian yang signifikan dalam jangka pendek (RR 1,61, 95% CI
1,33-1,96; HR 1,78 95% CI 1,19-2,75; Gambar 2). Lima studi menggunakan RRs dan 1
studi menggunakan HR mengevaluasi nilai prognostik jangka panjang dari
hiponatremia pada stroke. Model efek-acak digunakan karena heterogenitas yang
signifikan (I2 = 95,5%; P <.000). Hiponatremia meningkatkan risiko kematian semua
penyebab dalam tindak lanjut jangka panjang (RR 1,77, 95% CI 1,27-2,47; HR
2,23,95% CI 1,30-3,82; Gambar 3).
Analisis Subkelompok
Analisis subkelompok dilakukan sesuai dengan periode tindak lanjut, jenis
stroke, kontrol yang berbeda, ukuran sampel, dan waktu pengambilan sampel (lihat
Tabel 2). Analisis subkelompok menunjukkan hasil yang serupa di sebagian besar
subkelompok, yang menunjukkan korelasi yang konsisten antara hiponatremia dan
kematian semua penyebab pada stroke.

Delapan penelitian melaporkan kematian di rumah sakit, 3 penelitian

melaporkan semua penyebab kematian dalam 30 hari, dan 4 penelitian melaporkan
kematian semua penyebab dalam 90 hari. Pasien dengan hiponatremia berhubungan
dengan peningkatan risiko kematian di rumah sakit yang signifikan (RR 1,48, 95% CI
1,20-1,83) dan mortalitas 90 hari (RR 1,57, 95% CI 1,20-2,05), sementara tidak
memiliki hubungan dengan 30 hari kematian (RR 1,56, 95% CI 0,99-2,48).
Lima penelitian dilakukan pada populasi dengan stroke iskemik, dan 3
dilakukan pada pasien dengan stroke perdarahan, dan 4 studi dilakukan pada pasien
dengan stroke iskemik dan perdarahan. Hiponatremia dikaitkan dengan peningkatan
risiko stroke iskemik (RR 1,81, 95% CI 1,23-2,67) dan mortalitas stroke perdarahan
(RR 1,65, 95% CI 1,15-2,35) dalam tindak lanjut jangka pendek. Hiponatremia
meningkatkan risiko kematian pada stroke perdarahan (RR 1,86, 95% CI 1,47-2,35)
tetapi tidak pada stroke iskemik (RR 1,65, 95% CI 0,91-2,99) dalam tindak lanjut
jangka panjang.
Lima penelitian dan 2 penelitian melaporkan kematian akibat stroke antara
hiponatremia dan normonatremia masing-masing dalam jangka pendek dan jangka
panjang. Dibandingkan dengan normonatremia, hiponatremia meningkatkan risiko
kematian semua penyebab dalam jangka pendek (RR 1,44, 95% CI 1,23-1,70) dan
tindak lanjut jangka panjang (RR 1,20, 95% CI 1,14-1,26).

Analisis Sensitivitas
Untuk analisis sensitivitas, kami menghapus setiap studi pada satu waktu dan
kemudian membandingkan estimasi yang dikumpulkan dari studi yang tersisa. Analisis
sensitivitas menunjukkan bahwa tidak terdapat perubahan signifikan dalam arah dan
besarnya estimasi yang dikumpulkan, yang menunjukkan bahwa hasil meta-analisis
relatif kuat (Gambar 4 dan 5).
Bias Publikasi
Kami melakukan tes Begg dan Egger untuk mengevaluasi bias publikasi dari
studi yang disertakan. Tidak ada bias publikasi yang signifikan ditemukan antara
hiponatremia dan mortalitas jangka pendek pada stroke (tes Begg: Z = 0,36, P = 0,721;
Tes Egger: t = 1,19, P = 0,268, hiponatremia dan mortalitas jangka panjang pada
stroke (Tes Begg: Z = .73, P = .462; Tes Egger: t = 2.55, P = .084).

Diskusi
Hiponatremia sangat erat kaitannya dengan prognosis berbagai penyakit.
Sebuah meta-analisis sebelumnya dari 81 penelitian mengungkapkan bahwa
hiponatremia sedang dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian secara
keseluruhan (RR: 2.60, 95% CI: 2.31-2.93) pada pasien dengan infark miokard, gagal
jantung, sirosis, infeksi paru, atau campuran penyakit.27 Sun et al28 juga menemukan
bahwa hiponatremia (HR 1,34; 95% CI: 1,15-1,57) secara independen terkait dengan
peningkatan risiko semua penyebab kematian pada pasien CKD. Sebuah meta-analisis
yang baru-baru ini diterbitkan melaporkan bahwa hiponatremia tidak hanya
meningkatkan risiko kematian semua penyebab tetapi juga gagal jantung dalam jangka
pendek (RR: 2.18, 95% CI: 1.96-2.42; RR: 1.72, 95% CI: 1.38-2.14 ) dan jangka
panjang (SDM: 1,74, 95% CI: 1,56-1,94; RR: 1,69, 95% CI: 1,12-2,55) tindak lanjut
pada pasien setelah sindrom koroner akut. 5 Dalam penelitian ini, kami secara khusus
berfokus pada stroke pasien. Ini adalah meta-analisis pertama yang menyelidiki
hubungan hiponatremia dengan semua risiko kematian akibat stroke. Hasil kami
menunjukkan bahwa hiponatremia secara signifikan berkorelasi dengan peningkatan
risiko kematian semua penyebab dalam tindak lanjut jangka pendek dan jangka
panjang.
Studi sebelumnya telah menghasilkan hasil yang konsisten mengenai efek
hiponatremia pada mortalitas jangka panjang setelah stroke, sementara terdapat bukti
yang saling bertentangan yang berkaitan dengan efek hiponatremia pada mortalitas
jangka pendek. Rodrigues et al25 menemukan bahwa hiponatremia dikaitkan dengan
mortalitas yang lebih tinggi di rumah sakit dan pada 90 hari pada pasien stroke
iskemik. Sementara penelitian lain oleh Huang et al 14 menemukan bahwa hiponatremia
tidak terkait dengan mortalitas jangka pendek (baik di rumah sakit, mortalitas 30 hari
atau 90 hari) setelah stroke iskemik. Sebuah penelitian di Cina 13 menemukan bahwa
pasien dengan hiponatremia memiliki risiko kematian di rumah sakit yang lebih tinggi
dalam analisis kasar, sementara tidak ada hubungan yang terlihat setelah
menyesuaikan pembaur potensial. Banyak faktor yang mungkin menjelaskan bagian
dari variasi di antara studi-studi tersebut, seperti kriteria inklusi, etnis, dan ukuran
sampel. Dalam penelitian ini, kami mengkonfirmasi bahwa hiponatremia terkait dengan
peningkatan mortalitas pada tindak lanjut jangka pendek dan jangka panjang.
Mekanisme untuk hiponatremia yang terkait dengan prognosis buruk pada stroke
jangka pendek dan jangka panjang masih belum jelas dan belum terbukti. Sebuah
mekanisme berbunyi kadar natrium serum rendah yang mempengaruhi hasil jangka
pendek pada stroke adalah hiponatremia yang dapat menyebabkan edema serebral
dan kemudian mempengaruhi perfusi serebral, yang menyebabkan cedera pembuluh
darah setelah stroke.12 Selain itu, hiponatremia juga terkait dengan variasi gejala,
termasuk kejang,29 ensefalopati,30 pneumonia,31,32 dan infeksi saluran kemih,25 yang
tidak hanya akan memperpanjang masa tinggal di rumah sakit dan beban keuangan
tetapi juga meningkatkan risiko kematian dalam jangka pendek. Studi juga melaporkan
bahwa hiponatremia berhubungan dengan volume perdarahan intraserebral yang lebih
besar19 dan skor NIHSS yang lebih buruk,25 yang juga akan meningkatkan mortalitas
rawat inap akibat stroke. Karena sebagian besar studi yang dimasukkan hanya
menggunakan pengukuran natrium serum masuk, sulit untuk mengesampingkan
hiponatremia kronis yang umum di kalangan populasi umum dan memiliki tingkat yang
lebih tinggi pada orang tua dan juga sebagai risiko untuk terjadinya stroke.10
Hiponatremia kronis dapat mengakibatkan berkurangnya perhatian dan gangguan
keseimbangan atau memori yang seringkali diabaikan, dan kemudian menyebabkan
morbiditas yang signifikan, termasuk tingkat jatuh / patah tulang yang lebih tinggi. 33-35
Hiponatremia juga dapat mengaktifkan sistem renin-angiotensin-aldosteron dan
memengaruhi remodeling ventrikel kiri, mengarah pada risiko lebih tinggi untuk
menderita gagal jantung6,36 dan infark miokard5,37 pada penyakit kardiovaskular, yang
akan meningkatkan risiko kematian dalam jangka panjang.
Studi melaporkan bahwa kadar serum natrium dan mortalitas stroke memiliki
10
hubungan yang bertipe "U". Hipernatremia juga dikaitkan dengan perburukan
neurologis dini setelah stroke.20 Akibatnya, analisis subkelompok dilakukan antara
kelompok hiponatremia dan normonatremia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
dibandingkan dengan normonatremia, hiponatremia meningkatkan risiko kematian
semua penyebab dalam jangka pendek dan jangka panjang tindak lanjut. Hanya 1
penelitian yang menyelidiki hubungan antara keparahan hiponatremia dan mortalitas,
hiponatremia dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada semua titik waktu yang
dipilih dalam analisis kasar.11 Namun, hanya hiponatremia berat yang mencapai
signifikansi statistik pada kelompok normonatremik setelah penyesuaian. Selanjutnya,
studi prospektif dengan sampel besar diperlukan untuk mengkonfirmasi kesimpulan ini.
Kami menyadari bahwa studi meta-analisis ini memiliki beberapa keterbatasan
dan harus dipertimbangkan. Pertama, penelitian terkait dengan nilai prognostik jangka
panjang hiponatremia pada stroke terbatas, yang mengurangi kekuatan penelitian
kami. Kedua, terdapat heterogenitas penting di antara penelitian termasuk, yang dapat
dianggap berasal dari periode tindak lanjut yang berbeda, jenis stroke, ukuran sampel,
dan waktu pengambilan sampel. Meskipun efek acak dan analisis subkelompok
dilakukan untuk menemukan sumber heterogenitas, parameter ini tidak dapat
sepenuhnya menjelaskan heterogenitas. Ketiga, beberapa data diekstraksi dari kurva
survival daripada diperoleh dari artikel asli, yang akan kurang dapat diandalkan.
Akhirnya, banyak data yang digunakan dalam analisis ini tidak disesuaikan atau
disesuaikan untuk faktor perancu yang berbeda, yang akan melebih-lebihkan perkiraan
risiko.
Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa hiponatremia secara
independen terkait dengan peningkatan risiko kematian semua penyebab jangka
pendek dan jangka panjang pada pasien setelah stroke. Penting untuk memantau nilai
kadar natrium serum secara dinamis, yang dapat membantu dokter mengidentifikasi
pasien berisiko tinggi dan memandu manajemen rawat inap berikutnya.