Sonotrombolisis Pada Pasien dengan Stroke Iskemik Akut dengan

Oklusi Pembuluh Darah Besar

Sebuah Meta-Analisis Data Pasien Individu
Georgios Tsivgoulis, Aristeidis H. Katsanos, Jürgen Eggers, Vincent Larrue, Lars Thomassen, James
C. Grotta, Georgios Seitidis, Peter D. Schellinger, Dimitris Mavridis, Andrew Demchuk, Vojtech
Novotny, Carlos A. Molina, Areti Angeliki Veroniki, Martin Köhrmann, Lauri Soinne, Andrej Netland
Khanevski, Andrew D. Barreto, Maher Saqqur, Theodora Psaltopoulou, Keith W. Muir, Jochen B.
Fiebach, Travis Rothlisberger, Thomas A. Kent, Pitchaiah Mandava, Anne W. Alexandrov, Andrei V.
Alexandrov.

Latar belakang dan tujuan: Bukti mengenai kegunaan ultrasound-enhanced

thrombolysis (sonotrombolisis) pada pasien dengan stroke iskemik akut (Acute
Ischemic Stroke/AIS) saling bertentangan. Penulis bertujuan untuk mengevaluasi
keamanan dan efikasi sonotrombolisis pada pasien AIS dengan oklusi pembuluh
darah besar, dengan menganalisis data individual pasien dari randomized-controlled
clinical trial yang tersedia.
Metode: Penulis memasukkan semua randomized-controlled clinical trials yang
membandingkan sonotrombolisis dengan atau tanpa penambahan mikrosfer
(kelompok perlakuan) dengan trombolisis intravena saja (kelompok kontrol) pada
pasien AIS dengan oklusi pembuluh darah besar. Outcome utama berupa tingkat
rekanalisasi lengkap pada 1 sampai 36 jam setelah inisiasi trombolisis intravena.
Penulis mempresentasikan odds ratios (OR) kasar dan OR yang disesuaikan untuk
variabel usia, jenis kelamin, tingkat keparahan stroke saat awal/baseline, tekanan
darah sistolik, dan waktu dari onset penyakit ke inisiasi pengobatan.
Hasil: Penulis memasukkan 7 randomized controlled clinical trials yang mencakup
1102 pasien AIS. Sebanyak 138 dan 134 pasien yang terkonfirmasi mengalami oklusi
pembuluh darah besar diacak untuk dibagi ke dalam kelompok perlakuan dan kontrol.
Pasien yang termasuk dalam kelompok sonotrombolisis mengalami peningkatan
kemungkinan rekanalisasi lengkap dibandingkan dengan pasien yang menerima
trombolisis intravena saja (40,3% berbanding 22,4%; OR, 2,17 [95% CI, 1,03-4,54];
OR yang disesuaikan, 2,33 [95% CI, 1,02-5,34]). Tidak terdapat perbedaan yang
signifikan terhadap kemungkinan gejala perdarahan intrakranial antara 2 kelompok
(7,3% versus 3,7%; OR, 2,03 [95% CI, 0,68-6,11]; OR yang disesuaikan, 2,55 [95%
CI, 0,76-8,52]). Tidak terdapat perbedaan dalam kemungkinan perdarahan
intrakranial asimtomatik, keuntungan fungsional 3 bulan, dan kemandirian fungsional
3 bulan yang didokumentasikan.
Kesimpulan: Sonotrombolisis dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan
rekanalisasi lengkap hampir 2 kali lipat dibandingkan dengan trombolisis intravena
saja pada pasien AIS dengan oklusi pembuluh darah besar. Dibutuhkan studi lebih
lanjut tentang keamanan dan efikasi sonothrombolysis.
Abstrak grafik: Sebuah abstrak grafik tersedia online untuk artikel ini.
Kata kunci: Stroke iskemik, meta analisis, mikrosfer, odds ratio, thrombolisis,
ultrasonografi, doppler, transkranial
LATAR BELAKANG
Bukti awal telah mengindikasikan bahwa penambahan pulsed-wave
ultrasound ke tPA (aktivator plasminogen tipe jaringan) dapat meningkatkan
kemungkinan rekanalisasi dan outcome fungsional yang menguntungkan pada pasien
dengan stroke iskemik akut (Acute Ischemic Stroke/AIS) dengan oklusi pembuluh
besar intrakranial proksimal (Large Vessel Occlusions/LVO). Temuan ini diperkuat
oleh 2 meta-analisis data teragregasi independen yang menunjukkan kegunaan
potensial dari trombolisis yang ditingkatkan dengan ultrasound atau ultrasound-
enhanced thrombolysis (sonotrombolisis) sebagai terapi reperfusi yang diselidiki
untuk AIS.
Uji klinis acak terkontrol atau randomized-controlled trial (RCT) fase 3
terbesar hingga saat ini yang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran
sonotrombolisis menggunakan perangkat ultrasound yang bergantung pada operator
dibandingkan dengan tPA intravena saja melaporkan bahwa pemberian
sonotrombolisis layak dan aman tetapi gagal untuk menunjukkan manfaat klinis
tambahan pada pasien AIS. Kurangnya efikasi/kemanjuran dalam uji coba ini
sebagian dapat dijelaskan oleh tidak adanya dokumentasi pencitraan pra-perawatan
dari LVO proksimal, yang telah menjadi prasyarat untuk uji coba sonothrombolisis
sebelumnya. Uji coba tersebut justru melibatkan pasien berdasarkan keparahan
neurologis saat masuk (skor NIHSS ≥10 poin) dan tidak dapat menggunakan
dokumentasi pencitraan LVO proksimal.
Tujuan dari tinjauan sistematis dan meta-analisis data pasien individu
(individual patient data meta-analysis/IPD-MA) ini adalah untuk menilai secara
keamanan dan kemanjuran sonotrombolisis secara sistematis dengan atau tanpa
penambahan mikrosfer terhadap trombolisis intravena saja pada pasien AIS dengan
LVO dengan menggunakan data individual pasien yang didapat dari RCT yang telah
dipublikasikan. data dari RCT yang diterbitkan. Dengan menggunakan data individu
pasien, penulis juga dapat menilai kegunaan sonotrombolisis pada pengaturan pasien
dan subkelompok yang berbeda.
METODE
Studi ini mengikuti pedoman AHA Journals’ Implementation of the
Transparency and Openness Promotion (TOP). Data yang digunakan dalam IPD-MA
ini akan tersedia dari penulis terkait dengan permintaan yang wajar. Meta-analisis ini
mengikuti instruksi dari Cochrane Handbook for Systematic Review, dan
menggunakan protokol studi yang telah ditentukan sebelumnya yang diterbitkan
dalam International Prospective Register of Ongoing Systematic Review (nomor
PROSPERO: CRD42019131848). Hasilnya disajikan sesuai dengan Item Pelaporan
Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis untuk pedoman Data Pasien
Individu (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses for
Individual Patient Data guidelines).
Kriteria Inklusi Partisipan yang Memenuhi Syarat
Sebuah RCT memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam studi IPD-MA ini
ketika pasien yang terdaftar memenuhi kriteria inklusi berikut:
1. Usia >18 tahun
2. Menerima pengobatan tPA intravena dalam jangka waktu 4,5 jam menggunakan
dosis standar (0,9 mg/kg) pada kelompok pengobatan kontrol, dan pengobatan
tPA intravena dalam jangka waktu 4,5 jam menggunakan dosis standar (0,9
mg/kg) yang digabungkan dengan ultrasonografi berdaya rendah
(sonotrombolisis)-dengan atau tanpa penambahan mikrosfer-dalam kelompok
pengobatan aktif,
3. Konfirmasi oklusi pembuluh darah intrakranial sebelum dilibatkan dalam studi,
menggunakan berbagai modalitas pencitraan yang tersedia (USG neurovaskular,
CT atau MR angiografi [MRA]).
4. Skor modified rankin scale (mRS) pra-morbid yang dimodifikasi dari 0-1.
5. Tidak menerima pengobatan menggunakan prosedur endovaskular (misalnya,
trombektomi mekanik langsung atau trombolisis intraarterial) segera sebelum
atau selama pengobatan sonotrombolisis/trombolisis. Pasien yang menerima
 pengobatan dengan prosedur endovaskular setelah pemberian
sonotrombolisis/trombolisis tidak dikeluarkan dari analisis.

Penulis meminta data mengenai tingkat rekanalisasi dan karakteristik studi

tidak wajib (Tabel I dalam Suplemen Data) dari penulis RCT yang sesuai dan
memenuhi syarat yang diidentifikasi oleh pencarian literatur.
Penilaian Risiko Bias
Penilaian risiko bias dilakukan oleh 2 peninjau independen (G.T. dan A.H.K.)
menggunakan Cochrane Risk of Bias Assesment tool, dan semua konflik yang muncul
diselesaikan melalui konsensus antara 2 peneliti. Diputuskan bahwa bias publikasi
dan efek penelitian yang kecil akan dinilai jika 10 atau lebih penelitian dimasukkan
dalam IPD-MA ini.
Pengukuran Outcome
Pengukuran outcome utama adalah tingkat rekanalisasi lengkap pada 1 hingga
36 jam setelah bolus tPA intravena. Rekanalisasi lengkap dapat didokumentasikan
menggunakan (1) ultrasonografi, di mana trombolisis dalam Brain Ischemia Score 4
atau 5, (2) computed tomography angiography (CTA), skor lesi oklusif arteri pada
CTA adalah 3, atau (3) MRA sugestif rekanalisasi lengkap.
Hasil sekunder termasuk:
Efikasi:
1. Rekanalisasi lengkap atau sebagian, menurut setiap definisi yang tersedia
2. Pemulihan klinis dini, didefinisikan sebagai pengurangan 10 poin atau lebih pada
skor NIHSS atau skor NIHSS total 3 poin atau kurang pada 2 jam setelah tPA
bolus intravena
3. Pemulihan klinis, didefinisikan sebagai pengurangan 10 poin atau lebih pada skor
NIHSS atau skor NIHSS total 3 poin atau kurang pada 24 jam setelah bolus tPA
intravena
4. Hasil fungsional yang menguntungkan pada 3 bulan, didefinisikan sebagai skor
mRS 0 hingga 1 pada 3 bulan
5. Independensi fungsional pada 3 bulan (didefinisikan sebagai skor mRS 0–2), dan
6. Peningkatan fungsional kumulatif pada 3 bulan, di mana penulis menggunakan
seluruh spektrum distribusi skor mRS 3 bulan. Peningkatan fungsional
didefinisikan sebagai penurunan 1 poin dalam skor mRS di semua kelas
Keamanan:
1. Perdarahan intracranial (ICH) simtomatik, menurut setiap definisi yang tersedia
2. ICH tanpa gejala
3. Semua penyebab kematian dalam 3 bulan.
Informasi lebih lanjut mengenai identifikasi studi yang memenuhi syarat, transfer
data, proses verifikasi dan analisis statistik disediakan dalam Suplemen Data.

HASIL
Seleksi Studi dan Karakteristik Studi
Pencarian sistematis dilakukan pada database Medline dan Scopus masing-
masing menghasilkan 218 dan 161 literatur. Setelah menghapus duplikat, judul dan
abstrak, 292 literatur yang tersisa disaring dan 11 literatur yang berpotensi memenuhi
syarat untuk meta-analisis dipertahankan (Gambar 1). Setelah mengambil versi teks
lengkap dari 11 studi tersebut, 4 studi dikeluarkan karena mereka bukan studi RCT
atau melibatkan pasien tanpa diagnosis AIS. Tidak ada konflik maupun
ketidaksepakatan antara pengulas (GT, A.K., A.A.V.) yang menyaring literatur
tersebut. Penulis yang sesuai dari 7 studi yang memenuhi kriteria inklusi protokol
dihubungi melalui email.
Gambar 1. Flow chart seleksi studi yang memenuhi kriteria

Penilaian risiko bias dari studi yang disertakan menunjukkan risiko bias kinerja
yang tinggi, karena kurangnya blinding peserta dan personel di semua studi kecuali 1.
Risiko pelaporan bias tidak jelas dalam 4 percobaan, karena kurangnya protokol
penelitian yang sesuai yang menyebutkan semua hasil primer dan sekunder yang
menarik dengan jelas untuk setiap percobaan. Akhirnya, perlu dicatat bahwa salah
satu studi yang disertakan tidak diterbitkan sebagai artikel lengkap pada saat
peninjauan, dan dengan demikian risiko bias tidak layak untuk penelitian ini (Gambar
I dan II dalam Suplemen Data).
 Individual Patient Data (IPD) diperoleh dari semua studi yang memenuhi
syarat. Penulis membandingkan IPD dengan publikasi asli untuk menilai konsistensi
dan menerapkan kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditentukan seperti yang
disajikan pada Tabel II dalam Suplemen Data. Salah satu penulis dari 2 RCT kecil
menyediakan database tunggal yang digabungkan dengan data pasien yang tidak
tumpang tindih dengan 2 laporan pendamping.
Tujuh penelitian dengan 272 pasien AIS dengan LVO (rerata usia 68 tahun,
58% laki-laki, median skor NIHSS awal/baseline 16), 138 pasien pada kelompok
sonotrombolisis, dan 134 pasien pada kelompok kontrol, dimasukkan dalam IPD-
MA. Bersama dengan pemberian tPA dosis standar (0,9 mg/kg), 3 dari studi yang
disertakan melaporkan penggunaan Doppler transkranial (TCD) 2-MHz. 1 studi
mempelajari penggunaan TCCS 1,8-MHz,15 1 studi penggunaan perangkat TCD 2-
MHz yang bergantung pada operator, dan 2 sudi mempelajari penggunaan mikrosfer
intravena yang digabungkan dengan insonasi TCD 2-MHz (Tabel II dalam Suplemen
Data). Kedua kelompok seimbang untuk semua karakteristik dasar (Tabel 1), kecuali
untuk dominasi laki-laki yang lebih tinggi pada kelompok sonotrombolisis
dibandingkan dengan kelompok kontrol (65,9% berbanding 50,7%, P=0,011). Semua
karakteristik dasar, kecuali jenis kelamin, juga terdistribusi dengan baik dalam
penelitian (Gambar III dalam Suplemen Data).

Tabel 1 Karakteristik pasien yang dilibatkan dalam studi pada baseline

Kelompok Kelompok P value
Sonotrombolisis (n=138) Kontrol (n=134)
Usia, median (IQR) 68 (58.25-74.75) 67 (59-75.75) 0.433
Pria, % 65.94% 50.75% 0.011
NIHSS baseline, median (IQR) 16 (12–20) 16 (11–19.75) 0.940
Hipertensi, % 61.65% 62.79% 0.849
Atrial fibrilasi, % 24.09% 23.13% 0.853
Diabetes, % 21.17% 19.23% 0.694
Riwayat merokok saat ini, % 22.31% 24.35% 0.712
Infark Miokard, % 13.43% 17.89% 0.163
Antiplatelet pra-perawatan, % 35.45% 47.22% 0.078
 Antikoagulan pra-perawatan, % 8.82% 5.38% 0.276
Tekanan darah sistolik, mmHg; median 158 (137–171.5) 160 (144–172) 0.330
(IQR)
Tekanan darah diastolik, mmHg; median 76 (67.5–89.5) 80.5 (70–90) 0.180
(IQR)
Kadar glukosa saat masuk RS, mg/dL; 116 (106–153) 120.5 (100–148.5) 0.840
median (IQR)
Onset-ke-waktu pemberian bolus tPA, 140 (113–163) 134 (110–166) 0.690
menit; median (IQR)
Oklusi pembuluh darah, % 0.586
M1-MCA 73.91% 72.39%
M2-MCA 22.46% 21.64%
ICA (Intrakranial 2.90% 2.99%
Lainnya 0.72% 2.99%
Oklusi proksimal, %* 76.81% 75.37% 0.781
Stenosis ICA, % 27.41% 28.70% 0.828
EVT, % 7.83% 9.02% 0.742

Forest plot dari model analisis 2 tahap disajikan pada Gambar IV sampai XIII
dalam Suplemen Data (dilampirkan di bawah). Dalam analisis 1 tahap (Tabel 2),
disesuaikan dengan perancu perprotokol, pasien yang menerima pengobatan dengan
sonotrombolisis memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk rekanalisasi lengkap kedua
(40,3% berbanding 22,4%; OR, 2,17 [95% CI, 1,03-4,54]; OR yang disesuaikan, 2,33
[95% CI, 1,02-5,34]) dan rekanalisasi apapun (lengkap atau sebagian) (66,4% versus
53,0%; OR umum, 1,91 [95% CI, 1,03-3,53]; OR umum yang disesuaikan, 2,01 [95%
CI, 1,03–3,92). Tidak ada perbedaan yang signifikan antarkelompok yang
didokumentasikan pada outcome efikasi sekunder lainnya saat pemulihan klinis awal
(13,5% versus 10,8%; OR, 1,29 [95% CI, 0,54-3,09]; OR yang disesuaikan, 0,67
[95% CI, 0,10-4,39]) , pemulihan klinis (22,4% versus 23,5%; OR, 0,94 [95% CI,
0,53-1,66]; OR yang disesuaikan, 1,00 [95% CI, 0,55-1,84]), outcome fungsional
yang menguntungkan dalam 3 bulan (35,6% versus 27,8% OR, 1,32 [95% CI, 0,72-
2,45]; OR yang disesuaikan, 1,43 [95% CI, 0,64-3,19]), kemandirian fungsional 3
bulan (48,1% versus 40,5%; OR, 1,37 [95% CI, 0,81 –2,30]; OR yang disesuaikan,
1,43 [95% CI, 0,77–2,64]), dan peningkatan fungsional 3 bulan (OR umum, 1,18
[95% CI, 0,68–1,63]; OR umum yang disesuaikan, 1,05 [95% CI, 0,67-1,65]; Gambar
2). Tentang hasil keamanan, tidak ada perbedaan signifikan yang didokumentasikan
terhadap kemungkinan gejala ICH (7,3% versus 3,7%; OR, 2,03 [95% CI, 0,68-6,11];
OR yang disesuaikan, 2,55 [95% CI, 0,76-8,52]), ICH tanpa gejala (24,0% versus
25,4%; OR, 0,96 [95% CI, 0,35-2,68]; OR yang disesuaikan, 1,30 [95% CI, 0,38-
4,39]) atau semua penyebab kematian pada 3 bulan (14,8% versus 15,1%; OR, 0,94
[95% CI, 0,34-2,57]; OR yang disesuaikan, 1,23 [95% CI, 0,25-6,05]). Hasil dari
penyesuaian IPD-MA 1 tahap hanya untuk kovariat yang signifikan secara statistik
menurut hasil ANOVA adalah serupa dan diringkas dalam Tabel III dalam Suplemen
Data.

Tabel 2. Overview dari Analisis Pendekatan Satu-Langkah mengenai Outcomes Efikasi dan Kemanan
Outcomes Populasi Populasi Perbedaa Risk Odds Risk Ratio Odds Ratio
Intervensi Kontrol n Absolute Ratio Ratio yang yang
risk (%) (95% (95% CI) disesuaika disesuaikan
CI) n (95% CI) (95%CI)
Outcomes efikasi
Rekanalisasi komplit 40.3% 22.4% 17,9 1,59 2.17 1.67 2.33
(54/134) (30/134) (1.02- (1.03– (1.13–2.20) (1.02–5.34)
2.15) 4.54)
Rekanalisasi apapun 66.4% 53% 13.4 … 1.91 … 2.01 (1.03–
(91/137) (71/134) (1.03– 3.92)*
3.53)
Perbaikan Klinis 13.5% 10.8% 2.7 1.25 1.29 0.70 (0.12- 0.67 (0.10-
Awal (12/89) (11/102) (0.57- (0.54- 3/06) 4.39)
2.47) 3.09)
Perbaikan Klinis 22.4% 23.5% 1.1 0.95 0.94 1.00 (0.61- 1.00 (0.55-
(30/104) (31/132) (0.59- (0.53- 1.54) 1.84)
1.44) 1.66)
Outcome fungsional 35.6% 27.8% 7.8 1.20 1.32 (0.72 1.21 (0.72 – 1.43 (0.77 –
 yang menguntungkan (48/135) (35/126) (0.79- – 2.4%) 1.78) 2.64)
pada 3 bulan 1.68)
Kemandirian 48.1% 40.5 7.6 1.18 1.37 1.20 (0.86- 1.43 (0.77-
fungsional pada 3 (65/135_ (51/126) (0.89- (0.81- 1.52) 2.64)
bulan 1.46) 2.30)
Perbaikan fungsional … … … … 1.18 (0.68 … 1.05 (0.67 –
pada 3 bulan – 1.63) 1.65)
Outcomes Keamanan
ICH Simtomatik 7.3% 3.7% 3.6 1.92 2.03 (0.68 2.29 (0.76 – 2.55 (0.76 –
(10/137) (5/134) (0.69 – – 6.11) 5.76) 8.52)
4.76)
ICH Asimtomatik 24% 25.4% 1.4 0.97 0.96 1.14 (0.41- 1.30 (0.38-
(18/75) (18/71) (0.41- (0.35- 2.37) 4.39)
1.89) 2.68)
Kematian pada 3 14.8% 15.1% 0.3 0.98 0.94 1.17 (0.28- 1.23 (0.25-
bulan (20.135) (19/126) (0.54- (0.34- 3.40) 6.05)
1.70) 2.57)

Gambar 2. Distribusi skala mRS (modified Rankin Scale) pada 3 bulan setelah stroke iskemik akut
dengan oklusi pembuluh darah besar yang menjalani terapi sonotrombolisis atau trombolisis intravena
saja.
 Dalam analisis subkelompok (Gambar 3), Penulis mendeteksi efek moderasi
usia pada hubungan sonotrombolisis dengan rekanalisasi lengkap (<67 tahun: OR,
4,69 [95% CI, 1,87-11,74] versus 67 tahun: OR, 1,25 [ 95% CI, 0,40–3,87]; Nilai P
untuk interaksi: 0,048). Penulis juga mendeteksi efek moderasi tekanan darah sistolik
saat masuk RS (dikotomi menggunakan nilai median) pada hubungan
sonotrombolisis dengan rekanalisasi lengkap (<158 mmHg: OR, 4,78 [95% CI, 1,77-
12,91] versus 158 mmHg: OR, 1,19 [95% CI, 0,27-5,18]; Nilai P untuk interaksi:
0,07). Tidak ada interaksi yang terdeteksi menurut lokasi oklusi (nilai P untuk
interaksi: 0,25), jenis kelamin (nilai P untuk interaksi: 0,15), skor NIHSS pada
baseline (nilai P untuk interaksi: 0,53), onset ke bolus tPA (nilai P untuk interaksi:
0,62), dan penggunaan mikrosfer dalam kombinasi dengan sonotrombolisis (nilai P
untuk interaksi: 0,53). Demikian juga, tidak ada efek moderasi mikrosfer pada
hubungan sonotrombolisis dengan outcome fungsional yang menguntungkan selama
3 bulan (nilai P untuk interaksi: 0,57) atau kemandirian fungsional (nilai P untuk
interaksi: 0,60). Akhirnya, penulis mendokumentasikan bahwa onset penyakit ke
waktu pengobatan linier dan berbanding terbalik dengan kemungkinan rekanalisasi
lengkap (OR per 10 menit meningkat: 0,93 [95% CI, 0,90-0,95]) dan outcome
fungsional yang menguntungkan selama 3 bulan (OR per 10 menit). meningkat: 0,93
[95% CI, 0,91-0,96]) di antara pasien yang menerima pengobatan dengan
sonotrombolisis (Gambar XIV dalam Suplemen Data). Setelah mengecualikan pasien
dari 1 studi yang melaporkan penilaian mengenai rekanalisasi lambat, pengobatan
sonotrombolisis sekali lagi dikaitkan dengan kemungkinan rekanalisasi lengkap yang
lebih tinggi dibandingkan dengan trombolisis intravena saja (OR, 2,31 [95% CI, 1,09-
4,91]; OR yang disesuaikan, 2,46 [95% CI], 1,15–5,28]). Ketika membatasi analisis
primer untuk studi yang menilai outcome rekanalisasi dengan CTA dan/atau MRA
termasuk total 74 pasien (27% dari total populasi meta-analisis), hubungan
sonotrombolisis dengan rekanalisasi lengkap tidak mencapai signifikansi statistik
(OR, 0,87 [95% CI, 0,31-2,48]; OR yang disesuaikan, 0,64 [95% CI, 0,18-2,24]).
Kurangnya hubungan yang signifikan dalam analisis tersebut dapat dikaitkan dengan
kekuatan statistik yang rendah, karena outcome rekanalisasi lengkap tidak terkait
dengan metode pencitraan (TCD/TCCS versus CTA/MRA) yang digunakan untuk
penilaian rekanalisasi (OR, 0,65 [95% CI, 0,25-1,70]).

Gambar 3. Analisis subkelompok mengenai efek sonotrombolisis pada outcome utama rekanalisasi
lengkap (15 pasien dikeluarkan dari analisis karena data yang tidak lengkap).
 Outcome utama rekanalisasi lengkap ditemukan sangat kuat dan berbanding
terbalik dengan pengobatan endovaskular berikutnya (OR, 0,09 [95% CI, 0,01-0,71]),
karena prosedur reperfusi endovaskular dilakukan pada saat trial atau percobaan
dilakukan hanya seagai prosedur penyelamatan untuk pasien dengan rekanalisasi
yang tidak berhasil setelah sonotrombolisis/trombolisis. Di studi lain, sejumlah pasien
(8% pada kelompok sonotrombolisis dan 9% pada kelompok kontrol) dengan
kegagalan rekanalisasi pada TCD atau angiografi setelah penghentian infus alteplase
atau setelah pemantauan TCD real-time berakhir, dipindahkan ke angio suite untuk
menjalani perawatan endovaskular. Akibatnya, terdapat bias seleksi yang mengarah
ke korelasi negatif yang kuat antara rekanalisasi lengkap dan pengobatan
endovaskular yang terjadi setelah penilaian status rekanalisasi.

DISKUSI
IPD-MA pada studi ini menunjukkan bahwa sonotrombolisis menghasilkan
peningkatan hampir 2 kali lipat dalam kemungkinan rekanalisasi lengkap
dibandingkan dengan tPA intravena saja pada pasien AIS dengan LVO. Hubungan ini
tidak tergantung pada pembaur potensial termasuk demografi, lokasi oklusi, tingkat
keparahan stroke awal, waktu dari onset penyakit ke inisiasi pengobatan, dan tingkat
tekanan darah pada baseline. Hubungan ini ditemukan lebih jelas pada pasien yang
lebih muda dan pada pasien dengan nilai tekanan darah sistolik normal atau sedikit
meningkat. Pasien dalam kelompok sonotrombolisis ditemukan memiliki tingkat
gejala perdarahan intrakranial yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok
kontrol, namun, perbedaan antara 2 kelompok tidak mencapai signifikansi statistik
baik dalam analisis yang tidak disesuaikan atau disesuaikan. Tidak ada hubungan
sonotrombolisis dengan hasil efikasi atau keamanan lainnya yang ditemukan. Tidak
ada interaksi mikrosfer pada hubungan sonotrombolisis dengan rekanalisasi lengkap
dan hasil klinis.
Hasil studi ini sesuai dengan 2 meta-analisis data agregat yang baru-baru ini
diterbitkan, juga menunjukkan peningkatan 2 kali lipat dalam kemungkinan
rekanalisasi lengkap dengan sonothrombolysis setelah 60 hingga 120 menit dari tPA
bolus dan tidak ada perbedaan dalam hasil klinis atau keamanan. Salah satu meta-
analisis yang disebutkan di atas juga melaporkan peningkatan hampir 2 kali lipat
dalam kemungkinan rekanalisasi lengkap atau parsial (risk ratio, 1,90 [95% CI, 1,26-
2,88]), tanpa peningkatan skor NIHSS ≥4 poin (risk ratio, 1,43 [95% CI, 0,99-2,07]).
Menariknya, kedua meta-analisis melaporkan manfaat potensial untuk pasien usia di
bawah 65 tahun yang diacak untuk pengobatan dengan sonotrombolisis (risk ratio,
1,20 [95% CI, 0.92-1.57]). Pengamatan ini sejalan dengan interaksi yang penulis
temukan dalam analisis ini yang menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari
sonotrombolisis pada rekanalisasi lengkap lebih jelas (sekitar 4 kali lipat lebih tinggi)
pada pasien berusia <67 tahun.
Demikian pula, interaksi tekanan darah sistolik pre-pengobatan yang lebih
tinggi pada hubungan sonotrombolisis dengan rekanalisasi lengkap juga menarik.
Kelompok kolaboratif internasional kami sebelumnya telah melaporkan bahwa
peningkatan tekanan darah sistolik saat masuk rumah sakit dikaitkan dengan
kemungkinan rekanalisasi lengkap yang lebih rendah pada pasien AIS dengan oklusi
intrakranial proksimal yang diobati dengan trombolisis intravena. Hubungan ini telah
direproduksi dalam meta-analisis baru-baru ini yang mengevaluasi hubungan antara
tekanan darah sebelum perawatan dengan outcome yang berbeda pada pasien AIS,
termasuk rekanalisasi yang diinduksi tPA. Hubungan terbalik antara peningkatan
tingkat tekanan darah sistolik sebelum perawatan dan patensi pembuluh darah
mungkin dikaitkan dengan hubungan potensial, dari peningkatan tekanan darah
sistolik sebelum perawatan dengan peningkatan trombus pada baselinedan gangguan
kapasitas endogen untuk fibrinolisis. Namun demikian, temuan studi memberikan
alasan yang mendukung pengacakan stratifikasi dalam percobaan sonotrombolisis di
masa depan berdasarkan usia dan tingkat tekanan darah sistolik sebelum perawatan.
Tingkat rekanalisasi kelompok tPA intravena (kontrol) pada IPD-MA saat ini
adalah 2x lebih tinggi (22%) dibandingkan dengan tingkat keberhasilan rekanalisasi
yang dilaporkan setelah pengobatan tPA dan sebelum prosedur endovaskular pada
percobaan trombektomi mekanis (11%), dan pada kelompok perlakuan tPA (kontrol)
sebelum trombektomi mekanik (10%) di Tenecteplase versus Alteplase before
Thrombectomy for Ischemic Stroke (EXTEND-IA TNK). Perbedaan persentase
rekanalisasi yang diinduksi tPA di IPDMA studi ini dan laporan sebelumnya dapat
dikaitkan dengan modalitas pencitraan yang digunakan untuk penilaian keberhasilan
rekanalisasi (ultrasound, CTA, atau MRA dalam uji sonotrombolisis sebagai
modalitas pencitraan non-intervensi [Tabel II dalam Suplemen Data] versus
intervensi digital subtraction angiography (DSA) dalam uji coba trombektomi
mekanik) dan waktu penilaian rekanalisasi (1-36 jam setelah bolus tPA dalam uji
sonothrombolisis versus segera setelah administrasi tPA dalam percobaan
trombektomi mekanik yang telah disebutkan).
Kekuatan tertentu dari laporan ini perlu diakui. Sejauh pengetahuan penulis,
studi ini merupakan IPD-MA yang pertama sampai saat ini yang mengevaluasi
keamanan dan kemanjuran sonotrombolisis pada AIS dengan LVO yang
membandingkan dengan trombolisis intravena saja. Set data saat ini termasuk data
yang sebelumnya tidak dipublikasikan dari 3 RCT, sementara rencana analisis
statistik dalam studi ini telah ditentukan sebelumnya dan diterbitkan dalam database
PROSPERO. Akhirnya, semua analisis dilakukan oleh sekelompok ahli statistik
independen (D.M., G.S., A.A.V.) yang tidak terlibat dalam RCT sonotrombolisis.
Namun demikian, beberapa kekurangan metodologis perlu diperhitungkan
ketika menafsirkan hasil pada studi ini. Pertama, perlu dicatat bahwa meskipun
kurangnya heterogenitas penting antara studi dalam analisis semua hasil (Gambar IV
sampai XIII dalam Suplemen Data), ada perbedaan yang signifikan dalam beberapa
definisi outcome (rekanalisasi lengkap, rekanalisasi lengkap atau sebagian, ICH
simtomatik) di antara masing-masing literatur. Semua hasil ini telah di-dikotomis-kan
dalam uji coba dan ini juga dapat menyebabkan hilangnya kekuatan dan informasi
penting. Secara khusus, harus disorot bahwa data pada waktu penilaian rekanalisasi
bervariasi di seluruh protokol studi yang disertakan berkisar antara 1 jam dari bolus
tPA dalam studi Jerman dan 22 hingga 36 jam setelah onset gejala dalam studi
Norwegia (Tabel II dalam Suplemen Data). Selain itu, perlu dicatat bahwa penulis
tidak memasukkan waktu yang tepat (spesifik) dari penilaian rekanalisasi dari
masing-masing pasien dalam protokol meta-analisis data individual pasien pada studi
ini. Dengan demikian, penulis tidak dapat menilai apakah rekanalisasi yang tertunda
merupakan alasan kurangnya perbaikan klinis meskipun terdapat tingkat rekanalisasi
yang lebih tinggi secara signifikan dari pasien yang menerima pengobatan
sonotrombolisis. Namun demikian, harus diingat bahwa waktu rekanalisasi identik
pada kelompok aktif dan kontrol dari studi individu (Tabel II dalam Suplemen Data).
Kedua, tidak ada keputusan sentral dari hasil pencitraan rekanalisasi dan ICH
yang berhasil dilakukan, sementara hasil ini didokumentasikan secara prospektif oleh
peneliti lokal dan diekstraksi seperti yang disediakan oleh penulis pada RCT yang
sesuai/bersangkutan. Selain itu, perlu dicatat bahwa modalitas pencitraan yang
berbeda baik di dalam maupun di seluruh penelitian digunakan untuk mendeteksi
keberadaan LVO pada penilaian awal/baseline (Tabel II dalam Suplemen Data).
Ketiga, harus digarisbawahi bahwa analisis subkelompok tidak diharapkan memiliki
kekuatan yang signifikan, juga tidak bebas dari sisa pembaur. Oleh karena itu, temuan
yang dilaporkan tentang peran usia dan tekanan darah sebagai modifikasi potensial
terhadap efek sonotrombolisis pada rekanalisasi harus ditafsirkan dengan hati-hati
dan hanya sebagai hipotesis. Demikian juga, kurangnya perbedaan yang signifikan
dalam kemungkinan rekanalisasi yang diterjemahkan ke dalam hasil klinis berpotensi
dikaitkan dengan kurangnya kekuatan daripada tidak adanya hubungan yang
benar/nyata. Karakteristik penting di semua forest plot (Gambar IV sampai XIII
dalam Data Suplemen) menggambarkan bahwa interval prediksi cukup lebar,
menunjukkan bahwa hasilnya jauh dari konklusif dan perkiraan ringkasan
kemungkinan akan sangat berubah ketika percobaan/penelitian di masa depan
ditambahkan. Selain itu, perlu dicatat bahwa terdapat risiko bias kinerja yang tinggi
dan perkiraan efek yang berlebihan karena kurangnya blinding peserta dan personel
di semua studi kecuali 1 studi. Akhirnya, penulis harus menyoroti bahwa sebagian
besar pasien IPD-MA saat ini memiliki oklusi arteri karotis interna distal dan/atau
arteri serebral tengah (Tabel 1) dan oleh karena itu temuan pada studi ini tidak dapat
diekstrapolasi untuk pasien yang mengalami oklusi akut pada pembuluh darah
intrakranial lainnya.
Kesimpulannya, IPD-MA saat ini memberikan bukti awal bahwa
sonotrombolisis memiliki kemungkinan rekanalisasi lengkap hampir dua kali lipat
dibandingkan dengan trombolisis intravena saja pada pasien AIS dengan LVO.
Bertentangan dengan hasil RCT trombektomi mekanik dan terlepas dari tingkat
rekanalisasi yang lebih tinggi, tidak ditemukan perbedaan dalam hasil klinis. Temuan
ini dapat digunakan untuk mengestimasikan ukuran sampel dalam uji coba/trial
TRUST (Aureva Transcranial Ultrasound Device With tPA in Patients With Acute
Ischemic Stroke; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Punieque identifier: NCT
03519737) yang bertujuan untuk randomisasi pasien dengan LVO yang memenuhi
kriteria tPA standar dan dipindahkan dari pusat stroke primer ke pusat stroke
komprehensif (“dripand-ship”) ke paparan pulsed-wave ultrasound exposure atau
tanpa ultrasound. TRUST akan memperkenalkan perangkat terapi ultrasound
transkranial baru dengan 2 kemungkinan posisi insonasi (temporal kanan atau
temporal kiri), dengan tujuan untuk menargetkan oklusi LVO yang diidentifikasi oleh
CTA. Rekanalisasi lengkap di rumah sakit penerima pada pemeriksaan digital
subtraction angiography sebelum trombektomi mekanik akan menjadi titik akhir
utama dari percobaan ini. Hasil percobaan TRUST akan memberikan data tambahan
yang penting mengenai efikasi sonotrombolisis untuk meningkatkan tingkat
rekanalisasi yang diinduksi tPA pada pasien AIS dengan LVO.

SUPLEMEN DATA
Tabel I (dalam Data Suplemen) Elemen data non-wajib yang diminta kepada penulis RCT yang
terlibat dalam studi ini.
Elemen Definisi
Demografik - Usia
- Jenis kelamin
Faktor Risiko Vaskular - Riwayat Atrial fibrilasi
- Riwayat diabetes melitus
- Riwayat merokok saat ini
- Riwayat infark miokard
Pengobatan - Pre-perawatan dengan aspirin
- Pre-perawatan dengan clopidogrel
- Pre-perawatan dengan antikoagulan oral lainnya
Parameter saat masuk rumah - Glukosa saat masuk RS (mg/dl)
sakit - Skor NIHSS baseline
- Tekanan darah sistolik pra-perawatan (mmHg)
- Tekanan darah diastolik pra-perawatan (mmHg)
Parameter Prosedur - Waktu dari onset penyakti ke pemberian bolus tPA (menit)
- Pembuluh darah target pada CTA, MRA, atau evaluasi
Transcranial doppler baseline sebelum perawatan
- Kehadian stenosis arteri karotis internal ekstrakranial (70-100%)
- Pengobatan endovaskular tambahan (setelah IVT)
Outcomes - Perdarahan intrakranial asimtomatik
- Perdarahan intrakranial simtomatik (berdasarkan definisi apapun
yang ada saat ini)
- Trombolisis terburuk pada iskemia otak (TIBI) skor pra-tPA
(berlaku hanya dalam studi di mana oklusi dan rekanalisasi
dinilai dengan ultrasound)
- Thrombolysis in Brain Ischemia (TIBI) Grades pada 120 menit
setelah tPA bolus (berlaku hanya dalam studi di mana oklusi dan
rekanalisasi dinilai dengan ultrasound)
- Rekanalisasi parsial pada 1-36 jam setelah bolus tPA yang
didokumentasikan oleh ultrasound (sebagai peningkatan 1 poin
dari skor TIBI awal tetapi tidak pernah mencapai skor TIBI 4
atau 5 pada USG), CT angiografi (menggunakan skor lesi oklusi
arteri CTA) atau angiografi MR (menggunakan skala yang
divalidasi sebelumnya) (sesuai dengan setiap definisi yang
 tersedia)
- Skor NIHSS pada 120 menit
- Skor NIHSS pada 24 jam
- Skor NIHSS pada 4 bulan
- Skor Modified Rankin Scale pada 3 bulan
- Skor Modified Rankin scale yang terakhir kali tersedia
- Seluruh penyebab kematian pada 3 bulan

Tabel II dalam Suplemen Data (Tinjauan tentang konsistensi database yang diambil dengan publikasi
asli dan karakteristik studi yang disertakan)

Tabel III dalam Suplemen Data (Hasil meta-analisis untuk setiap outcome yang diharapkan a)
menyesuaikan untuk kovariat yang telah ditentukan, b) menyesuaikan hanya untuk kovariat yang
signifikan secara statistik (menurut analisis ANOVA), dan c) tidak ada penyesuaian untuk perancu)
OR (95% CI) Tau2 I2
Rekanalisasi Lengkap/Komplit
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 2.33 (1.02, 5.34) 0.13 35.6
SBP, OTT
b)Skor NIHSS baseline 2.30 (1.05, 5.02) 0.07 35.4
c) Tanpa penyesuaian 2.17 (1.03, 4.54) 0.08 34.7
Pemulihan Klinis Awal
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 0.67 (0.10, 4.39) 1.32 58.9
 SBP, OTT
b)Skor NIHSS baseline 1.13 (0.19, 6.63) 0.15 26.5
c) Tanpa penyesuaian 1.29 (0.54, 3.09) 0.00 0.00
Pemulihan Klinis
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.00 (0.55, 1.84) 0.00 0.00
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 0.95 (0.53, 1.69) 0.00 0.00
c) Tanpa penyesuaian 0.94 (0.53, 1.66) 0.00 0.00
FFO (mRS 0-1 saat 3 bulan)
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.43 (0.64, 3.19) 0.05 4.4
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 0.97 (0.94, 0.99) 0.05 5.50
c) Tanpa penyesuaian 1.32 (0.72, 2.45) 0.05 19.9
FI (mRS 0-2 saat 3 bulan)
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.43 (0.77, 2.64) 0.03 4.30
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 0.95 (0.92, 0.97) 0.03 4.20
c) Tanpa penyesuaian 1.37 (0.81, 2.30) 0.01 5.90
ICH Asimtomatik
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.30 (0.38, 4.39) 0.69 59.8
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 1.10 (1.00, 1.20) 0.60 58.4
c) Tanpa penyesuaian 0.96 (0.35, 2.68) 0.39 35.2
ICH Simtomatik
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 2.55 (0.78, 8.52) 0.00 0.00
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 2.52 (0.77, 8.29) 0.00 0.00
c) Tanpa penyesuaian 2.03 (0.68, 6.11) 0.00 0.00
Seluruh Penyebab Kematian
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.23 (0.25, 6.05) 2.38 68.20
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 1.06 (1.02, 1.09) 2.29 67.70
c) Tanpa penyesuaian 0.94 (0.34, 2.57) 0.61 74.40
Rekanalisasi Lengkap atau Sebagian
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.85 (0.97, 3.53) 0.16 37.8
 SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 1.78 (0.95, 3.33) 0.14 33.2
c) Tanpa penyesuaian 1.84 (1.02, 3.34) 0.12 32.3
Perbaikan Fungsional (dalam 3 bulan berdasarkan skor mRS)
a) Usia, jenis kelamin, skor NIHSS baseline, 1.05 (0.67, 1.65)* 0.12 13.1
SBP, OTT
b) Skor NIHSS baseline 1.03 (0.66, 1.61)* 0.09 11.2
c) Tanpa penyesuaian 1.18 (0.68, 1.63)* 0.15 95.3
*Common odds ratio
ANOVA: analysis of variance, OR: odds ratio, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale,
OTT: onset-to-treatment time, ICH: intracranial hemorrhage, FFO: favorable functional outcome, FI:
functional independence

Gambar I dalam Suplemen Data (Risiko bias tiap literatur yang terlibat dalam studi ini)

Gambar II dalam Suplemen Data (Grafik risiko bias literatur yang terlibat dalam studi ini)
Gambar III dalam Suplemen Data (Distribusi karakteristik dasar per kelompok dalam setiap studi
terpisah)

a)Usia, b) skor NIHSS pada baseline. C) Tekanan darah sistolik, d) Tekanan darah diastolik, e)
waktu dari onset-ke-bolus tPa, f) Glukosa saat masuk RS. Semua karakteristik dasar kecuali jenis
kelamin terdistribusi dengan baik pada kedua kelompok

Gambar IV dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk rekanalisasi lengkap)
Gambar V dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk pemulihan klinis awal)

Gambar VI dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk perbaikan klinis)

Gambar VII dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk outcome fungsional yang menguntungkan (mRS-skor 0-1) pada bulan ke-3)
Gambar VIII dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk kemandirian fungsional pada bulan ke-3 (mRS-skor 0-2))

Gambar IX dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk perdarahan intrakranial simtomatik)

Gambar X dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk perdarahan intrakranial asimtomatik)
Gambar XI dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk seluruh penyebab mortalitas pada bulan ke-3)

Gambar XII dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk rekanalisasi lengkap atau sebagian)

Gambar XIII dalam Suplemen Data (Forest plot dari analisis dua tahap tanpa penyesuaian kovariat
untuk analisis ordinal (pergeseran) untuk skor mRS dan sonotrombolisis untuk setiap studi)