CV dalam subjek AUC 0-∞ dan Cmax [8, 9].

Empat puluh delapan sehat

relawan dewasa pria dan wanita terdaftar dalam penelitian ini,

yang dilakukan di Rumah Sakit Guillermo Grant Benavente,

Concepcion, Chili. Rentang usia subjek adalah 18 ~ 30

tahun, dengan kisaran berat 52 ~ 89 kg dan kisaran ketinggian

154 ~ 185 cm (Tabel 1). Semua subjek memberikan persetujuan tertulis

dan bentuk protokol disetujui sebelum dimulainya penelitian

oleh Komite Ilmiah dan Etika dari Layanan Kesehatan dari

Concepcion (CEC), dan Otoritas Kesehatan Masyarakat Nasional (Instituto

de Salud Pública de Chile) dari Chili. Penelitian ini dilakukan di PT

sesuai dengan pedoman Praktik Klinik yang Baik dan sesuai

Revisi Deklarasi Helsinki [10].

2.2 Protokol Klinis Penelitian ini adalah crossover acak 2-arah dosis tunggal desain dengan periode
pencucian satu minggu antara dosis. Itu subyek diperintahkan untuk tidak minum obat apa pun
setidaknya satu minggu sebelum dan selama masa studi. Tidak ada subjek pecandu alkohol atau
perokok dan tidak ada alkohol yang diizinkan 48 jam sebelumnya setiap periode studi dan sampai
setelah sampel terakhir di setiap periode telah dikumpulkan. Subjek juga tidak diizinkan minum jus
jeruk atau minuman atau makanan yang mengandung xanthines, seperti seperti teh, kopi, dan cola.
Pemutaran di awal penelitian termasuk pemeriksaan fisik, riwayat medis, keselamatan laboratorium
tes (hemoglobin, hematokrit, sel darah putih total dan diferensial) hitung, kreatinin, alkali fosfatase,
Alanin Trans Aminase / ALT, total bilirubin, albumin dan protein total, urinalisis rutin) dan vital
tanda-tanda. Selama proses pendaftaran dan masing-masing klinis fase, semua relawan diuji untuk
konsumsi penyalahgunaan narkoba. Semua tes laboratorium klinis dilakukan di Guillermo Grant
Rumah Sakit Benavente, Concepcion, Chili. Subjek berpuasa selama 10 jam sebelum pemberian obat.
Di pagi fase penelitian, sukarelawan diberi dosis tunggal referensi formulasi (Clorana ®, Sanofi
Adventis Laboratory), atau tes formulasi (Hydrochlorothiazide ®, Laboratorium Chili) dari 50 mg

tablet hidroklorotiazid. Instruksi umum diberikan kepada

semua sukarelawan. Secara singkat, tidak ada makanan yang diizinkan selama 2 jam setelah
pemberian dosis,

makanan diberikan sesuai dengan jadwal waktu dan ahli gizi

rekomendasi, dan para sukarelawan diinstruksikan untuk tinggal di

tidur selama 5 jam setelah pemberian obat. Tekanan darah, nadi, dan

efek samping dipantau dan dicatat dalam CRF (Kasus

Formulir Laporan) oleh staf klinis kami. Sampel selama 24 jam, 36 jam dan

48 jam diambil dalam kondisi rawat jalan.

2.3 Administrasi Obat dan Pengumpulan Sampel

Obat-obatan (tes atau referensi) diberikan kepada relawan dengan

250 mL air. Volume sampel darah masing-masing 5,0 mL

waktu pengambilan sampel (0,5, 1, 1,5,

2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12, 24, 36 dan 48 jam setelah pemberian dosis).

Sampel disentrifugasi pada 4.000 g selama 5 menit segera setelahnya

pengumpulan, dan plasma disimpan pada suhu -20 ° C sampai pengujian. Setelah

tujuh hari (periode pencucian), penelitian diulangi di bawah

kondisi yang sama untuk menyelesaikan desain crossover. Melawan

sampel disimpan pada suhu −80 ° C di Departemen Fisiologi di

Universitas Concepcion.

2.4 Analisis Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik ditentukan dan dihitung

menggunakan program komputer versi Winnolin 6.3. Data itu

dijelaskan oleh rata-rata aritmatika, standar deviasi dan 95%

interval kepercayaan. Konstanta tingkat eliminasi (Ke) adalah

diperoleh dari bagian log-linear terminal pas paling tidak persegi dari

plasma ditentukan oleh masing-masing waktu konsentrasi serum obat

profil. Waktu paruh eliminasi (T 1/2) dihitung sebagai 0,693 / Ke.

Area di bawah kurva hingga konsentrasi terukur terakhir (AUC

0- t) dihitung dengan aturan trapesium linier. Area di bawah

kurva diekstrapolasi hingga tak terhingga (AUC 0-∞) dihitung sebagai AUC 0- t +

Ct / Ke, di mana Ct adalah konsentrasi terukur terakhir.

Bioequivalence diterima jika kepercayaan 90% dihitung

Interval berada dalam 0,80 ~ 1,25 untuk AUC 0- t dan C maks. Analisis dari

Cmax dan AUC dilakukan oleh ANOVA (analisis varian)

menggunakan Prism 5.0.1, GraphPad Software Inc. Untuk meningkatkan

normalitas distribusi, transformasi logaritmik

diterapkan sebelum analisis. 90% CI (interval kepercayaan)

dibangun untuk rasio cara geometrik diuji dan

produk referensi dan dibandingkan dengan interval referensi

(0,8 ~ 1,25) seperti yang disarankan oleh FDA [11].

3. Hasil

Metode analitik untuk mengukur

hydrochlorothiazide dikembangkan untuk menggunakan a

0,3 mL sampel plasma, dan losartan digunakan sebagai internal

standar. Kurva kalibrasi untuk

hidroklorotiazid menunjukkan linieritas antara 10 dan 450 ng / mL

(Gbr. 1a), dengan interval kepercayaan 95% dan dua kebebasan

gelar. Dengan demikian, kami memiliki kondisi optimal untuk kuantifikasi

semua sampel diperoleh dari tahap klinis. Setiap sampel adalah

disuntikkan tiga kali untuk membuat kuantifikasi setiap kali

contoh. Selain itu, semua level benteng menunjukkan koefisien

variasi di bawah 15% untuk semua parameter yang dipertimbangkan

dalam metodologi ini

validasi: pemulihan, presisi (intra dan antar hari),

etelitian (intra dan antar hari), dan ketidakpastian (Tabel 2). Di

paralel, standar losartan internal menunjukkan linearitas dalam

rentang konsentrasi yang sama dengan analit (Gbr. 1b).

Tiga puluh sembilan sukarelawan Chili yang sehat (25 pria, 14 wanita)

menyelesaikan studi. Relawan demografis umum

informasi dan urutan dirangkum dalam Tabel 1. Rata-rata

usia peserta adalah

Berusia 22,9 tahun, dan rata-rata BCM (massa tubuh kopral) adalah

sekitar 23. Tidak ada kejadian buruk yang serius atau tidak terduga

diamati; Namun, sembilan relawan dikeluarkan selama penelitian

karena kesulitan dengan akses vena mereka, alasan pribadi, atau

desersi, dan diganti. Profil keamanan serupa untuk

formulasi tes dan referensi dan itu konsisten dengan

ringkasan karakteristik produk [5]. Paling sering

efek samping yang diamati adalah hipotensi diikuti oleh pusing dan

sakit kepala.

Variasi dalam konsentrasi plasma selama waktu pengambilan sampel

setelah pemberian oral dosis tunggal (Gambar 2) menunjukkan tes tersebut

formulasi menghasilkan profil yang serupa dan farmakokinetik

parameter sebagai formulasi referensi (Tabel 2); dan ini

nilai-nilai tetap di dalam interval kepercayaan. 90% CI untuk

uji / referensi rasio LSM (kuadrat terkecil)

data log-transformed untuk Cmax, AUC 0- t, AUC 0-∞, dan

Tmax masing-masing adalah 95,37, 95,59, 96,34, dan 105,98. Tidak

pengobatan, masa studi, atau efek urutan ditemukan pada

ANOVA dari parameter yang disebutkan. Subjek intrasinya

variabilitas (CV%) untuk

data log-transformed dari Cmax, AUC 0- t, AUC 0-∞ dan Tmx

masing-masing adalah 18, 16.6, 18.3 dan 33.2. Perbedaan nilai T max

antara kedua produk itu tidak signifikan secara statistik

menurut tes Prosedur Anderson Hauck (p = 0,0151).

4. Diskusi Persiapan bioekuivalen dianggap sebagai terapi setara jika produk obat menunjukkan
tingkat dan luas yang sebanding penyerapan bila diberikan dalam dosis yang sama dan di bawah
serupa kondisi eksperimental [9]. Bioequivalence adalah diterima oleh lembaga internasional, serta
Chili Otoritas Keteraturan Nasional, jika interval kepercayaan 90% dicapai untuk parameter
farmakokinetik primer AUC 0-∞, AUC 0 t dan Cmax, memungkinkan kisaran penerimaan 80 ~ 125%
[9]. ANOVA (analisis dari varians) tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara persiapan
pada farmakokinetik parameter untuk keduanya formulasi hidroklorotiazid. Untuk Cmax, AUC 0- t
dan AUC 0-∞, ANOVA untuk tingkat kepercayaan 90,00 dan daya pada 20% masing-masing adalah
0,999737, 0,999932 dan 0,999678. Juga tidak efek periode signifikan secara statistik terdeteksi.
Subjek intrasinya variabilitas dicirikan oleh koefisien variasi yang diturunkan dari ANOVA. Penting
untuk dicatat bahwa dalam penelitian kami, jumlah relawan lebih besar dari yang dihitung dari intra-
individu variabilitas. Kedua formulasi memberikan toleransi yang baik. Empat efek samping yang
tidak serius dilaporkan, semuanya dianggap ringan. Dalam analisis keselamatan pasca studi, no
perubahan parameter klinis diamati, dan para sukarelawan menerima pemulangan medis oleh tim
medis.

5. Kesimpulan

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai bioekivalensi dari

tablet uji dibandingkan dengan referensi

tablet, keduanya mengandung 50 mg

hidroklorotiazid. Tingkat penyerapan, sebagaimana tercermin oleh

nilai untuk AUC 0-∞ dan AUC 0- t, dan tingkat penyerapan sebagaimana tercermin

oleh nilai C max dan T max, tunjukkan bioequivalence sejak keduanya

ekstrem terletak dalam interval kepercayaan 90% yang diperlukan

80 ~ 125%. Karena itu,

dapat disimpulkan bahwa keduanya

preparat hidroklorotiazid bersifat bioekivalen dan

setara secara terapi dan dapat ditukar dalam pengaturan klinis.

Ini merupakan kemajuan penting untuk diberikan kepada populasi umum a

akses yang setara ke obat-obatan dengan kualitas tinggi dan terjamin

efek terapi., dan dapat menempatkan kita dasar untuk membangun inisial

pengetahuan untuk belajar, di masa depan, profil farmakogenetik ini

populasi, dan dampak kapasitas metabolisme menjadi merugikan

reaksi yang terkait dengan obat jenis ini atau serupa.

Tentu saja diuretik seperti tiazid lebih murah

agen antihipertensi dan karenanya disukai dalam hal biaya

minimalisasi. Dari segi biaya

Tes hidroklorotiazid ternyata hampir lima kali lebih murah

daripada obat rujukan, menjadi kontribusi nyata bagi

terapi antihipertensi tanpa mengurangi kualitas.