ARTIKEL UJI BABE

Tujuan dari studi crossover ini adalah untuk menguji bioekuivalensi formulasi kaplet Metformin
HCl 750 mg XR, diproduksi oleh PT Ferron Par Pharmaceuticals, dibandingkan dengan
formulasi kaplet referensi (kaplet Glucophage).
1.1 Subjek dan Metode
a. Subjek
- Dua belas sukarelawan dewasa yang sehat.
- Usia subjek antara 20 - 32 tahun (23 ± 3.28 tahun),
- Berat badan subjek berkisar antara 50 - 72 kg (59,5 ± 7,79 kg) dan
- tinggi badan subjek antara 159-173 cm (168.33 ± 6.23 cm).
Subjek dipilih setelah disaring dengan pemeriksaan fisik dan uji laboratorium klinis
termasuk fungsi ginjal, fungsi hati, darah rutin (Hb, Ht, RBC, trombosit, WBC, BUN,
bilirubin total, puasa glukosa, protein total, albumin, alkali fosfatase, sGPT, sGOT), dan
analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin, bilirubin, RBC, WBC, pemeran).
Subjek dikeluarkan jika mereka hamil (wanita), ibu menyusui, perokok (jika perlu,
perokok ringan bisa diterima), memiliki riwayat penyakit ginjal dan hati, riwayat
penyakit alkohol atau obat lain untuk jangka waktu yang lama.
Penelitian tersebut dilakukan menurut Deklarasi Helsinki untuk penelitian biomedis yang
melibatkan subjek manusia dan aturan Good Clinical Praktek. Protokol penelitian
tersebut telah direview oleh Komite Etika Riset Kedokteran Fakultas Kedokteran
 Universitas Indonesia dan telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan
Kontrol, Indonesia. Semua peserta menandatangani persetujuan tertulis setelah mereka
diberi tahu tentang sifat dan detail penelitian setelah mereka diberi tahu tentang sifat dan
detail penelitian sesuai dengan Pedoman Indonesia untuk studi Bioequivalence.
b. Metode
a. Perlakuan pada Subjek
1. Semua subjek menghindari penggunaan obat lain setidaknya selama dua minggu
sebelum studi dimulai dan sampai setelah selesai. Mereka juga dilarang
mengkonsumsi alkohol, kafein, coklat, teh atau minuman yang mengandung coke
setidaknya 24 jam sebelum setiap dosis dan sampai pengambilan sampel darah
terakhir.
2. Setiap subjek menerima dosis oral 750 mg metformin HCl XR crossover 2 arah
standar, studi acak
3. Dosis diambil dengan 250 ml larutan glukosa 20% dalam air.
4. Ada periode pencucian (washout periose) 1 minggu antara dosis.
5. Subjek diminta berpuasa dari 10 jam sebelum hingga 4 jam setelah pemberian obat.
6. Regimen diet serupa untuk semua subjek pada kedua masa percobaan terdiri dari tiga
makanan standar yang disajikan pada 4 jam (sarapan), kemudian 8 jam (makan
siang), dan 12 jam (makan malam) setelah pemberian dosis. Karbohidrat adalah
komposisi utama makanan.
7. Sebelum tidur, untuk menjaga kadar glukosa darah sebaiknya diberikan 200 mL
larutan glukosa kepada subjek.
8. Sekitar 7 ml sampel darah diambil ke dalam tabung vakum heparinisasi kering
melalui vena lengan bawah, pada waktu-waktu berikut: 0 (sebelum pemberian obat),
1.0, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 14.0 , 18.0, 24.0, dan 30.0 jam
9. Kemudian setelah asupan obat. Setelah sentrifugasi, plasma dipisahkan dan
dibekukan pada -20 ° C sampai diuji.

b. Analisis Sampel
1. Kadar metformin HCl dalam plasma dianalisis menggunakan metode HPLC
dengan photo diode array detector di Laboratorium Bioavailabilitas dan
Bioekivalensi, Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan
Alam, Universitas Indonesia. (Depok, Indonesia) mengikuti aturan GLP. Fase
gerak adalah buffer asetonitril fosfat dengan 10 mM natrium dodesil sulfat (40:
60) pH 7 yang dipompa secara isokratik pada 1,0 mL / menit melalui Kromasil®
RP-18, 5µm, 250 x 4,6 mm i.d. kolom (Akzo Nobel). Panjang gelombang
ditetapkan pada 234 nm.
2. Singkatnya, 600μL plasma manusia dicampur dalam botol eppendorf 1,5 mL
dengan standar internal 30μL (diazepam, 1000μg / mL dalam air destilasi) dan
600μL asam trikloroasetat 10%.
3. Sampel dikocok selama 120 detik dan disentrifugasi dengan kecepatan 10000
rpm selama 5 menit.
 4. Setelah itu 1000μL supernatan dipisahkan dalam botol bersih sebelum
menambahkan 60μL 4 N NaOH.
5. Campuran di vortex selama 5 detik dan 100μL alikuot sampel diinjeksikan ke
Sistem HPLC yang disetimbangkan.
6. Metode analisis divalidasi. Uji tersebut linier pada kisaran konsentrasi 20 - 2500
ng / mL.

c. Analisis Data
1. Data waktu konsentrasi plasma untuk setiap subjek dan setiap obat akan dianalisis
dengan metode non kompartemen. Area di bawah Kurva level plasma dari 0 hingga
tak terhingga (AUC0-∞) akan dihitung sebagai berikut:
AUC0 - ∞ = AUC0 - t + AUCt - ∞
AUC0 - t dihitung dengan aturan trapesium, di mana t adalah waktu titik terukur
terakhir. AUCt -∞ akan dihitung dengan membagi C (konsentrasi) slope yang
akan diperkirakan dari tahap eliminasi dengan analisis regresi.
2. Waktu ke puncak (tmax) dan konsentrasi plasma puncak (Cmax) akan diambil dari
data percobaan.
3. Waktu paruh eliminasi (t1 / 2) juga akan dihitung untuk evaluasi tambahan.
4. Nilai yang diperoleh AUC0 - ∞ AUC t - ∞ dan Cmax untuk kedua produk, dianalisis
secara statistik dengan menggunakan analisis varians (ANOVA), untuk menentukan
apakah perbedaan yang signifikan dalam nilai variabel yang diteliti muncul, harus
masing-masing dari sumber variasi: produk, subjek, periode dan urutan pemberian.
5. Rasio interval kepercayaan 90% (Tes / Referensi) akan dihitung untuk AUC0 - ∞,
AUC0-t dan parameter Cmax.
6. Nilai individual dari setiap parameter akan ditransformasikan sebelum dianalisis
menggunakan transformasi logaritmik.
7. Sediaan obat uji akan dianggap bioekuivalen dengan sediaan acuan / standar jika
selang kepercayaan/ ekivalensi 90% dari rasio masing-masing parameter
bioavailabilitas berada dalam interval 70% - 143% untuk parameter Cmax dan 80 -
125% untuk parameter AUC.
8. Tmax dan t1 / 2 akan dianalisis (sebagai evaluasi tambahan) dengan metode
nonparametrik (Wilcoxon sign rank test) tanpa transformasi logaritmik. Semua
analisis statistik dilakukan dengan menggunakan program statistik EquivTest PK 2.0
 BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
Waktu konsentrasi plasma versus metformin HCl setelah oral pemberian dua formulasi berbeda
yang mengandung 750 mg metfromin HCl.
Data ditampilkan sebagai`mean ± SD untuk 12 subjek.

Karakteristik farmakokinetik rata-rata untuk metformin HCl setelah administrasi dua formulasi
untuk 12 subjek
Parameter Test Formulation Reference Formulation
AUC 0-30 h ( ng x h/mL ) 9425.41 9248.57
Geometric mean Range 6230.64 – 13717.76 6859.31 – 12387.35
AUC 0-∞ ( ng x h/mL ) 9810.29 9664.95
Geometric mean Range 6568.96 – 13887.61 7114.34 – 12623.70
C max ( ng/mL ) 1251.27 1181.23
Geometric mean Range 884.95 – 1623.95 702.42 – 1448.87
T max ( h ) 3.58 3.96
mean ± SD 0.36 1.12
t 1/2 ( h ) 7.67 7.96
Geometric mean Range 3.86 – 11.47 5.40 – 19.97

Evaluasi statistik perbandingan 12 subjek AUC 0-30 jam, AUC 0-∞, dan Cmax dari dua
formulasi.
Parameter AUC 0-30 AUC 0-∞ Cmax
h
T/R point estimate 90% CI 101.88 101.50 105.93
Lower Limit 94.78 93.77 97.00
Upper Limit 109.54 109.87 115.98

Analisis farmakokinetik dan statistik

Data waktu konsentrasi plasma untuk setiap subjek dan setiap obat akan dianalisis dengan
metode non kompartemen. Area di bawah Kurva level plasma dari 0 hingga tak terhingga
(AUC0-∞) akan dihitung sebagai berikut:
AUC0 - ∞ = AUC0 - t + AUCt - ∞ AUC0 - t akan dihitung dengan aturan trapesium, di mana t
adalah waktu titik terukur terakhir. AUCt -∞ akan dihitung dengan membagi C (konsentrasi)
lereng yang akan diperkirakan dari tahap eliminasi dengan analisis regresi. Waktu ke puncak
(tmax) dan puncak Konsentrasi plasma (Cmax) akan diambil dari data percobaan. Waktu paruh
eliminasi (t1 / 2) juga akan dihitung sebagai tambahan evaluasi.
Nilai yang diperoleh AUC0 - ∞ AUC t - ∞ dan Cmax untuk kedua produk, dianalisis secara
statistik dengan menggunakan analisis varians (ANOVA), untuk menentukan apakah ada
perbedaan yang signifikan dalam nilai yang dipelajarivariabel muncul, harus masing-masing dari
sumber variasi: produk, mata pelajaran, periode dan urutan administrasi.
Pembahasan
Semua 12 relawan berhasil menyelesaikan uji coba menurut protokol. Kedua formulasi
metformin HCl ditoleransi dengan baik di dosis yang diberikan dan tidak ada kejadian klinis
yang merugikan yang diamati. Dalam studi ini, plot profil plasma individu untuk kedua
formulasi digambarkan dalam (Gambar 1) dan konsentrasi metformin rata-rata versus profil
waktu untuk kedua formulasi ditunjukkan pada (Gambar 2). Tujuan dari studi crossover ini
adalah untuk menguji bioekuivalensi formulasi kaplet Metformin HCl 750 mg XR, diproduksi
oleh PT Ferron Par Pharmaceuticals, dibandingkan dengan formulasi kaplet referensi (Kaplet
glukofag). Sebagai produk obat adalah produk rilis diperpanjang, obat itu diberikan dalam dosis
tunggal. Farmakokinetik itu parameter yang digunakan untuk menilai bioekuivalensi dari
formulasi tes versus referensi adalah AUC0-30h, AUC0-∞ untuk sejauh mana penyerapan dan
Cmax dan tmax untuk tingkat penyerapan. Deskriptif statistik parameter farmakokinetik untuk
uji metformin HCl dan persiapan referensi diringkas dalam Tabel 1 yang menunjukkan nilai rata-
rata geometris dan kisaran untuk AUC 0-30 jam, AUC 0-∞, Cmax dan nilai t ½ diperoleh untuk
setiap formulasi. Farmakokinetik karakteristik t max disajikan sebagai mean (± SD).
Hasil analisis bioekivalensi diberikan pada Tabel 2. The interval kepercayaan 90% parametrik
untuk rasio T / R berkisar dari 94,78 -109,54 (perkiraan titik 101,88) untuk AUC0-30h, 93,77 -
109,87 (poin perkiraan 101,50) untuk AUC0-∞, 97,00-115,98 (perkiraan titik 105,93) untuk
Cmax, masing-masing, dan seluruhnya dimasukkan tanpa bioekuivalensi batas penerimaan 80-
125% [CPMP 2001]. Kesimpulannya, dari kedua formulasi metformin tersebut adalah setara
berkenaan dengan tingkat dan tingkat penyerapan dan itu dapat diasumsikan menjadi terapi yang
setara dan dapat dipertukarkan dalam praktik klinis.