Abstrak

Rasional: Treprostinil oral meningkatkan kapasitas latihan pada pasien dengan hipertensi arteri
pulmonal (PAH), tetapi efek pada hasil klinis tidak diketahui.
Tujuan: Untuk mengevaluasi efek treprostinil oral dibandingkan dengan plasebo pada waktu
untuk menilai kejadian perburukan klinis pertama pada peserta dengan PAH yang baru-baru ini
mulai menyetujui monoterapi oral.
Metode: Dalam studi double-blind yang digerakkan oleh peristiwa ini, kami secara acak
mengalokasikan 690 peserta (rasio 1:1) dengan PAH untuk menerima plasebo atau tablet lepas
lambat treprostinil oral tiga kali sehari. Peserta yang memenuhi syarat menggunakan monoterapi
oral yang disetujui selama lebih dari 30 hari sebelum pengacakan dan memiliki jarak jalan kaki 6
menit 150 m atau lebih. Titik akhir primer adalah waktu untuk pertama kali memutuskan
kejadian perburukan klinis: kematian; rawat inap karena PAH yang memburuk; inisiasi terapi
prostasiklin inhalasi atau parenteral; perkembangan penyakit; atau respon klinis jangka panjang
yang tidak memuaskan.
Pengukuran dan Hasil Utama: Perburukan klinis terjadi pada 26% kelompok treprostinil oral
dibandingkan dengan 36% peserta plasebo (rasio bahaya, 0,74; interval kepercayaan 95%, 0,56-
0,97; P = 0,028). Ukuran kunci status penyakit, termasuk kelas fungsional, skor dispnea Borg,
dan peptida natriuretik pro-otak N-terminal, semuanya disukai pengobatan treprostinil oral pada
Minggu 24 dan seterusnya.
Analisis stratifikasi risiko noninvasif menunjukkan bahwa peserta yang diberi treprostinil oral
memiliki risiko kematian yang jauh lebih tinggi pada awal tetapi mencapai profil risiko yang
lebih rendah dari Minggu Studi 12-60. Efek samping yang paling umum pada kelompok
treprostinil oral adalah sakit kepala, diare, kemerahan, mual, dan muntah.
Kesimpulan: Pada peserta dengan PAH, penambahan treprostinil oral ke monoterapi oral yang
disetujui mengurangi risiko perburukan klinis.
 Hipertensi arteri pulmonal (PAH) adalah penyakit pembuluh darah paru yang jarang,
tetapi progresif dan sering fatal. Pilihan pengobatan telah berkembang pesat dalam 20 tahun
terakhir (1), dan dua studi berdasarkan peristiwa terapi kombinasi sekuensial telah menetapkan
manfaat jangka panjang dari antagonis reseptor endotelin (ERA) macitentan (2) dan agonis
reseptor prostasiklin selexipag (3) . Epoprostenol, agonis endogen untuk reseptor prostasiklin,
sangat efektif pada PAH, tetapi kerjanya singkat dan memerlukan infus intravena terus menerus
(4). Selexipag dengan demikian merupakan tambahan yang signifikan untuk pilihan pengobatan
sebagai agonis reseptor IP prostasiklin kerja panjang dan tersedia secara oral. Tablet treprostinil
diolamine oral extended-release meningkatkan kapasitas latihan ketika diberikan dua kali sehari
pada pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan dengan PAH (5). Treprostinil oral
dosis tiga kali sehari memiliki profil farmakokinetik yang lebih baik, memungkinkan peserta
untuk mencapai dosis harian total yang lebih tinggi, dan menggantikan treprostinil parenteral
dalam kohort peserta yang dipilih dengan hati-hati dengan PAH (6). Oleh karena itu, studi
FREEDOM-EV berhipotesis bahwa terapi kombinasi dengan treprostinil oral akan mengurangi
risiko kejadian perburukan klinis pada pasien yang baru saja memulai monoterapi oral untuk
PAH. Hasil awal penelitian ini sebelumnya telah dilaporkan dalam bentuk abstrak konferensi (7-
9).
METODE
Desain Studi
Percobaan FREEDOM-EV adalah studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol
plasebo, berdasarkan peristiwa. Peneliti dari 152 pusat di 23 negara melakukan penelitian antara
Juni 2012 dan Juni 2018. Komite pengarah, bekerja sama dengan sponsor, merancang protokol
penelitian (lihat suplemen online), dan dewan peninjau kelembagaan di setiap pusat menyetujui
protokol. Sponsor mengumpulkan dan menganalisis data sesuai dengan rencana analisis statistik
yang telah ditentukan sebelumnya. Komite pemantau data independen mengawasi penelitian, dan
semua penulis memiliki akses ke data yang diverifikasi sumbernya dan membuktikan keakuratan
dan kelengkapan laporan ini.
Pemilihan Peserta
Peserta berusia 18-75 tahun, memenuhi definisi konsensus tahun 2013 tentang hipertensi
pulmonal Kelompok 1 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) (10), dan memiliki jarak 6 menit
berjalan kaki (6MWD) 150 m atau lebih pada kunjungan skrining. Kateterisasi jantung kanan
historis dalam 3 tahun (atau selama periode skrining) harus menunjukkan tekanan arteri
pulmonalis rata-rata 25 mm Hg atau lebih besar dan tekanan baji arteri pulmonalis sebesar
15mmHg atau kurang. Berdasarkan studi AMBITION (11), amandemen protokol 5
mengecualikan peserta yang memiliki tiga atau lebih faktor risiko berikut untuk gagal jantung
dengan fraksi ejeksi yang diawetkan: 1) indeks massa tubuh 30 kg/m2 atau lebih besar; 2)
hipertensi esensial; 3) diabetes melitus; atau 4) penyakit arteri koroner yang signifikan secara
klinis. Protokol awal berusaha untuk mendaftarkan peserta segera setelah mereka memulai
monoterapi oral (antara 30 dan 90 hari setelah memulai dosis dan jadwal sildenafil, tadalafil,
bosentan, ambrisentan, macitentan, atau riociguat yang disetujui). Amandemen selanjutnya
memperluas jendela pengobatan monoterapi untuk mengatasi pendaftaran yang lambat. Set
lengkap kriteria entri protokol disediakan dalam suplemen online. Semua peserta memberikan
persetujuan tertulis.
Prosedur Percobaan
Pengacakan (1:1) distratifikasi berdasarkan jenis terapi latar belakang (yaitu,
phosphodiesterase tipe 5 [PDE5] inhibitor atau soluble guanylate cyclase [SGC] stimulator vs.
ERA) dan dengan baseline 6MWD (breakpoint <350 m). Peserta awalnya mengambil treprostinil
oral atau plasebo yang cocok 0,125 mg tiga kali sehari (spasi hati-hati setiap 6-8 jam dengan
makanan). Protokol mengizinkan peningkatan titrasi harian dalam peningkatan 0,125 mg selama
4 minggu pertama dan titrasi harian 0,25 mg setelahnya hingga dosis maksimum 12 mg tiga kali
sehari. Kami menginstruksikan peneliti untuk meningkatkan dosis dengan mantap dan untuk
menilai kebutuhan penyesuaian dosis selama panggilan telepon mingguan, mencoba untuk
menyeimbangkan efek samping obat yang diharapkan dengan manfaat klinis yang nyata (yaitu,
pengurangan tanda dan gejala PAH).
Ukuran Hasil
Titik akhir primer adalah waktu untuk pertama kali memutuskan kejadian perburukan
klinis, yang didefinisikan sebagai kematian karena sebab apa pun, rawat inap karena HAP yang
memburuk, perkembangan penyakit, inisiasi terapi prostasiklin inhalasi atau infus, atau tidak
memuaskan.
 Ukuran Hasil
Titik akhir primer adalah waktu untuk pertama kali memutuskan kejadian perburukan
klinis, yang didefinisikan sebagai kematian karena sebab apa pun, rawat inap karena HAP yang
memburuk, perkembangan penyakit, inisiasi terapi prostasiklin inhalasi atau infus, atau respons
klinis jangka panjang yang tidak memuaskan (definisi diberikan dalam suplemen online). Tiga
ahli penyakit (tidak berpartisipasi dalam penelitian ini) membentuk komite kejadian klinis
independen yang dibutakan, yang memutuskan semua kejadian klinis yang memburuk
menggunakan narasi yang dilucuti dari informasi tentang efek samping atau dosis yang mungkin
mengarahkan mereka untuk penugasan pengobatan. Tim peneliti bertemu peserta pada Minggu
4, 8, dan 12, dan kemudian pada interval 12 minggu selama penelitian untuk melakukan
penilaian kemanjuran, termasuk 6MWD, skor dispnea Borg, level plasma N-terminal pro-brain
natriuretic peptide (NT-proBNP) , dan kelas fungsional WHO. Sebelum rencana analisis statistik
akhir diserahkan ke U.S. Food and Drug Administration dan sebelum dilakukan unblinding,
kami merencanakan analisis risiko menggunakan tiga variabel noninvasif seperti yang diusulkan
sebelumnya (12) dan divalidasi (13) (misalnya, 6MWD, NT-proBNP, dan WHO kelas
fungsional). Penilaian keamanan termasuk evaluasi efek samping dan parameter laboratorium
klinis. Mulai tahun 2015, dengan amandemen protokol 6, kami mengumpulkan status vital
melalui telepon setiap 6 bulan bagi mereka yang menghentikan penelitian; analisis kelangsungan
hidup telah ditentukan sebelumnya dalam rencana statistik yang diserahkan ke Food and Drug
Administration.
Analisis statistik
Perhitungan kekuatan akhir memperkirakan bahwa 205 peristiwa yang diputuskan akan
memberikan setidaknya 90% daya (tingkat kesalahan tipe I, 0,05; dua ekor) untuk mendeteksi
perbedaan waktu untuk memutuskan peristiwa perburukan klinis antara kelompok perlakuan,
dengan asumsi distribusi eksponensial dan bahaya yang mendasarinya. rasio 0,62. Kami
mengasumsikan tingkat kejadian plasebo sebesar 23% pada Bulan 12 dan akrual subjek selama 3
tahun dengan atrisi 10%. Asumsi ini menunjukkan ukuran sampel yang cukup akan menjadi 610-
850 peserta; kami menutup pendaftaran pada 690 peserta ketika kami mendekati 205 acara yang
diperlukan. Titik akhir efikasi primer telah diuji pada analisis sementara ketika sekitar 75% dari
total peristiwa yang diputuskan telah terjadi dengan keputusan yang ditentukan sebelumnya
untuk berhenti jika kesalahan tipe I sementara kurang dari 0,02; ini mensyaratkan bahwa analisis
akhir memiliki a kurang dari 0,044 untuk tingkat kesalahan tipe I keseluruhan pada 0,05.
Analisis utama untuk titik akhir primer dan sekunder dilakukan di seluruh populasi. Untuk
analisis efikasi primer waktu untuk memutuskan kejadian perburukan klinis, data diringkas oleh
kelompok perlakuan menggunakan estimasi batas produk yang dihitung dengan metode Kaplan-
Meier. Tes log-rank disesuaikan dengan jenis latar belakang terapi PAH (inhibitor PDE5 atau
stimulator SGC vs. ERA), dan baseline 6MWD (breakpoint <350 m) digunakan untuk
menghitung signifikansi perbedaan pengobatan pada populasi niat untuk mengobati. . Risiko
perburukan klinis juga dibandingkan antara kelompok perlakuan yang menggunakan model
regresi bahaya proporsional Cox untuk memperkirakan rasio bahaya dan interval kepercayaan
95% (CI), juga menyesuaikan terapi PAH latar belakang dan 6MWD awal. Semua analisis
keamanan juga dilakukan di seluruh populasi.
HASIL
Peserta
Kami secara acak mengalokasikan 690 peserta untuk kelompok pengobatan treprostinil
oral (346 peserta) atau plasebo (344 peserta) (Gambar 1). Tabel 1 menunjukkan karakteristik
demografi dan klinis peserta; karakteristik individu sebagian besar seimbang pada awal. Kami
mendaftarkan peserta setelah memulai monoterapi awal (waktu rata-rata, 5,4 bulan). Peserta
didominasi perempuan; 63% memiliki gejala fungsional kelas II WHO, dan 72% menggunakan
inhibitor PDE5 atau stimulator SGC. Dosis rata-rata treprostinil oral yang dicapai pada Minggu
24 adalah 3,56 mg tiga kali sehari, yang sesuai dengan titrasi sekitar 0,125 mg sekali seminggu
(288 peserta treprostinil oral; lihat Gambar E1 dalam suplemen online). Dosis rata-rata plasebo
pada Minggu 24 adalah 6 mg tiga kali sehari (289 peserta plasebo).
 Titik Akhir Khasiat Utama
Secara keseluruhan, 90 (26%) peserta di kelompok treprostinil oral mengalami peristiwa
perburukan klinis yang diputuskan dibandingkan dengan 124 (36%) peserta plasebo. Kaplan-
Meier memperkirakan waktu untuk memutuskan peristiwa perburukan klinis yang menyarankan
pemisahan kelompok sebelum Minggu 24 (Gambar 2A, uji log-rank, P = 0,039); rasio hazard
yang disesuaikan untuk terapi latar belakang dan baseline 6MWD sebagai variabel kontinu
adalah 0,74 (95% CI, 0,56-0,97; P = 0,028). Ketika disesuaikan untuk baseline 6MWD sebagai
variabel kategori (breakpoint <350 m), rasio hazard adalah 0,75 (95% CI, 0,57–0,99; P = 0,040).
Waktu rata-rata untuk perburukan klinis adalah 46 minggu dengan treprostinil oral dan 37
minggu dengan plasebo. Perbedaan akibat pengobatan dalam perburukan klinis didorong oleh
penurunan insiden perkembangan penyakit pada kelompok treprostinil oral (rasio bahaya, 0,39;
95% CI, 0,23-0,66;
P , 0,001). Kematian dan rawat inap seimbang. Analisis subkelompok dari titik akhir
primer, berdasarkan usia, jenis kelamin, awal 6MWD, kelas fungsional WHO, etiologi PAH,
wilayah geografis, dan latar belakang terapi PAH oral tidak menunjukkan interaksi yang
signifikan antara subkelompok dan pengobatan (lihat Gambar E2).
Komponen individu dari demografi menyarankan karakteristik peserta yang seimbang
pada awal; namun, stratifikasi risiko noninvasif yang ditentukan sebelumnya (sebelum tidak
menyilaukan (12) menunjukkan bahwa kelompok yang diberi treprostinil oral memiliki risiko
kematian yang lebih tinggi pada awal. Peserta yang diberi plasebo memiliki kriteria risiko lebih
rendah (misalnya, gejala kelas fungsional I atau II WHO, 6MWD 0,440 m, dan NT-proBNP ,300
pg/ml) dibandingkan dengan kelompok treprostinil oral (uji Fisher's exact, P = 0,002 , Tabel 1).
Dengan demikian kami melakukan analisis post hoc yang memperhitungkan profil risiko dasar
(jumlah faktor risiko rendah, 0-3); rasio bahaya untuk kejadian klinis yang memburuk turun lebih
jauh ke 0,61 (95% CI, 0,46-0,81; P, 0,001). Secara sewenang-wenang mengklasifikasikan
mereka yang memiliki dua hingga tiga faktor risiko rendah sebagai "risiko lebih rendah" dan
mereka yang memiliki nol hingga satu faktor risiko rendah sebagai "risiko lebih tinggi"
menghasilkan dua kelompok dengan ukuran yang sama (n = 366 vs. 305). Kami memperkirakan
ulang kurva waktu-ke-peristiwa Kaplan-Meier untuk kedua kelompok ini, menemukan bahwa
treprostinil oral melindungi peserta yang berisiko lebih tinggi dari kejadian klinis yang
memburuk (peringkat log, P = 0,006; Gambar 2B).
 Titik Akhir Khasiat Sekunder dan Eksplorasi

Kadar NT-proBNP plasma menurun pada kelompok treprostinil oral mulai Minggu 12
(Gambar 3). Kelas fungsional WHO meningkat secara signifikan untuk peserta dalam kelompok
treprostinil oral pada semua kunjungan dari Minggu 12 hingga Minggu 48 bila dibandingkan
dengan kelompok plasebo (Gambar 4A). Peningkatan diamati baik sebagai proporsi yang lebih
tinggi dari yang menguntungkan ("meningkatkan") dan proporsi yang lebih rendah dari
perubahan kategoris yang memburuk ("memburuk") dari baseline. Pada Minggu 24, peserta
treprostinil oral meningkatkan 6MWD 16 m mereka (rata-rata kuadrat terkecil) dibandingkan
dengan 8 m pada kelompok plasebo (pengukuran berulang model campuran [MMRM] perkiraan
efek pengobatan, 8 m 95% CI, 22 hingga 18; P = 0,12], Tabel 2). Pada Minggu 36, perbedaan
perlakuan dalam 6MWD jelas (MMRM = 13 m [95% CI, 1–25]; P = 0,04), dan ini meningkat
lebih lanjut pada Minggu 48 (MMRM = 22 m [95% CI, 8-35 ; P = 0,002); lihat Gambar E3).
Perkiraan Hodges-Lehmann dari efek pengobatan menghasilkan hasil yang serupa (lihat Gambar
E4). Meskipun perubahan 6MWD tidak berbeda secara statistik antara kelompok perlakuan pada
Minggu 12 atau 24, perubahan kategoris dalam skor dispnea Borg yang diukur pada akhir setiap
tes jalan disukai treprostinil oral pada penilaian dari Minggu 12 hingga Minggu 48 (Gambar 4B).
Demikian pula, peringkat skor dyspnea 6MWD/Borg gabungan, metode statistik untuk
menganalisis perubahan jarak berjalan kaki dan perubahan terkait dalam skor dyspnea Borg,
disukai kelompok pengobatan treprostinil oral pada Minggu 24 (lihat Gambar E5).
 Kami berhipotesis apriori (sebelum tidak menyilaukan) bahwa treprostinil oral yang
diterapkan sebagai terapi kombinasi berurutan akan meningkatkan penilaian risiko pada tindak
lanjut. Kami memperoleh variabel yang diperlukan untuk menentukan penilaian risiko non-
invasif yang baru-baru ini diusulkan pada Minggu 12, 24, 36, dan 60. Pada setiap penilaian,
analisis pasti Fisher dari mereka yang mengalami perubahan kategoris sangat signifikan (P
<0,002), dengan lebih banyak oral peserta treprostinil memiliki profil risiko yang lebih baik dan
lebih sedikit yang memiliki profil risiko yang memburuk (Gambar 4C). Analisis post hoc
menggunakan skor risiko Reveal 2.0 (14) menghasilkan hasil yang sama dimulai pada Minggu
12 (lihat Tabel E1).
 Rencana pengumpulan data awal berhenti mengikuti peserta 30 hari setelah
menghentikan pengobatan secara acak kecuali mereka setuju untuk berpartisipasi dalam studi
tindak lanjut label terbuka. Protokol yang diubah yang dikeluarkan pada tahun 2015
mengumpulkan status vital setiap 6 bulan untuk peserta yang menyetujui hingga penutupan studi
akhir pada Oktober 2018. Pada Oktober 2018, 38 (11%) peserta yang awalnya ditugaskan untuk
treprostinil oral dipastikan meninggal dibandingkan dengan 60 (17,4%) di kelompok plasebo
(rasio bahaya, 0,63; 95% CI, 0,42-0,95; P = 0,026; Tabel 2). Karena kami tidak mulai
mengumpulkan status vital sampai beberapa peserta telah keluar dari penelitian (dan beberapa
situs investigasi telah ditutup), kelangsungan hidup tidak dapat dikonfirmasi untuk 74 (11%)
peserta. Analisis sensitivitas dengan asumsi tingkat kematian yang diamati pada mereka dengan
status vital yang tidak diketahui masih menyukai treprostinil oral (lihat Tabel E2 dan E3).

Keamanan
Sebanyak 334 (96,5%) peserta dalam kelompok treprostinil oral dan 219 (63,7%) peserta
dalam kelompok plasebo melaporkan setidaknya satu efek samping yang disebabkan oleh obat
studi (Tabel 3). Sakit kepala, diare, kemerahan, mual, dan muntah lebih sering dikaitkan dengan
treprostinil oral dan lebih sering parah dibandingkan dengan kejadian yang dikaitkan dengan
plasebo. Penghentian obat studi karena efek samping secara substansial lebih umum pada peserta
yang diberi treprostinil oral (18,8%) dibandingkan peserta plasebo (4,1%). Penghentian karena
efek samping lebih sering terjadi sebelum Minggu 24 (lihat Gambar E6) dan terjadi pada median
(kisaran interkuartil) dosis treprostinil oral 1,4 (0,4-3,0) mg tiga kali sehari.

Diskusi
Dalam penelitian ini, treprostinil oral yang diberi dosis tiga kali sehari menunda titik
akhir klinis komposit waktu untuk pertama kali memutuskan kejadian perburukan klinis dengan
mengurangi kemungkinan perkembangan penyakit pada peserta, yang semuanya menggunakan
monoterapi oral yang disetujui untuk PAH. Rawat inap dan kematian seimbang antara kelompok
sebagai komponen dari titik akhir primer. Studi ini berbeda dari studi kombinasi sekuensial
sebelumnya (2, 3) di mana peserta memiliki usia yang lebih muda, diagnosis yang lebih baru,
gejala yang kurang parah, dan kapasitas latihan dasar yang lebih baik. Meskipun efek samping
kelas prostasiklin adalah umum dan 18,8% peserta treprostinil oral menghentikan terapi karena
efek samping, pengobatan aktif memfasilitasi pengurangan NT-proBNP plasma yang stabil,
meningkatkan kelas fungsional WHO, dan mengurangi skor dispnea Borg setelah 6MWT,
semuanya dimulai pada Minggu 12. 6MWD aktual ditingkatkan pada Minggu 36 dan 48 dalam
analisis yang tidak memerlukan imputasi. Total dosis harian di antara peserta yang diobati secara
aktif pada Minggu 24 adalah 50% lebih tinggi daripada pada Minggu 16 dalam studi kombinasi
sebelumnya dari treprostinil oral (15, 16), dan kami mendalilkan bahwa dosis yang lebih tinggi
dimungkinkan, karena dosis tiga kali sehari mengurangi puncak- melalui kunjungan dalam
konsentrasi plasma treprostinil (6, 17).
Perbaikan fungsional, diukur sebagai bagian dari penilaian risiko multifaset, telah
berulang kali dikaitkan dengan hasil yang lebih baik (12, 13, 18, 19). Kami menetapkan
sebelumnya (sebelum pengajuan rencana analisis statistik akhir) penggunaan penilaian risiko
Prancis, karena kami telah mengumpulkan tiga variabel noninvasif yang diperlukan di hampir
semua kunjungan tindak lanjut triwulanan. Bagi mereka yang tetap menjalani terapi, peserta
yang memakai treprostinil oral memiliki perubahan yang menguntungkan dalam risiko non-
invasif ini pada Minggu 12, dan manfaat pengobatan terukur dalam pengurangan risiko bertahan
pada Minggu 60. Pergeseran ini mencerminkan peningkatan
dalam profil risiko untuk 39% peserta treprostinil oral pada Minggu 60 dan tidak
tergantung pada perbedaan dalam peristiwa utama perburukan klinis (karena peserta tersebut
telah disensor). Data kami mendukung strategi "manfaat klinis bersih" yang baru-baru ini
disarankan untuk studi klinis terapi baru di PAH (20).
Penampilan karakteristik dasar yang seimbang dalam penelitian kami menipu dan
mengungkapkan perlunya penilaian prognosis yang beragam untuk memastikan penilaian yang
andal terhadap kemanjuran pengobatan selanjutnya. Ketidakseimbangan tak terduga dalam profil
risiko pada awal menunjukkan bahwa strategi pengacakan kami gagal membuat kelompok dasar
yang sebanding. Ini mungkin karena breakpoint 350 m atau lebih rendah untuk 6MWD
mencakup kurang dari 30% dari jalan dasar dan/atau karena nilai 350 m ini bukan merupakan
titik transisi yang dikenali untuk prognosis (21). Analisis post hoc, risiko yang disesuaikan dari
titik akhir primer yang menunjukkan efek pengobatan yang lebih besar menunjukkan bahwa
penelitian di masa depan harus mempertimbangkan pengacakan stratifikasi berdasarkan terapi
latar belakang dan skor risiko yang divalidasi untuk membuat kohort yang memiliki prognosis
serupa pada awal (22). Kegagalan dalam hal ini dapat menyebabkan perkiraan yang terlalu
rendah atau terlalu tinggi dari efek pengobatan.
Peserta yang awalnya diberi plasebo memiliki tingkat kematian yang sama pada akhir
pengobatan secara acak. Sebanyak 108 dari 117 peserta dengan kejadian perburukan klinis
nonfatal yang dilaporkan penyelidik dalam studi utama memulai terapi dengan treprostinil oral
dalam studi ekstensi. Peningkatan nyata dalam kelangsungan hidup bagi mereka yang awalnya
diberi treprostinil oral muncul di akhir penelitian, tetapi pengamatan ini harus diperlakukan
dengan hati-hati, karena status vital tidak diketahui untuk 74 peserta (11%). Hasilnya masih
mendukung treprostinil oral, dengan asumsi mortalitas proporsional di antara mereka yang status
vitalnya tidak diketahui (Tabel E2 dan E3). Kami hanya tahu sedikit tentang peserta yang
menghentikan penelitian. Hanya status vital yang dikumpulkan melalui panggilan telepon; kita
tidak tahu penyebab kematiannya. Kematian didistribusikan relatif seragam di seluruh dunia
dengan pengecualian India, yang memiliki tingkat kematian sekitar 20%. Namun, negara-negara
lain dengan lebih sedikit akses ke mahal, terapi PAH yang disetujui (misalnya, Meksiko dan
Cina) tidak memiliki kelebihan kematian dibandingkan dengan negara-negara dengan akses yang
lebih siap. Kami tidak tahu apa-apa tentang status pengobatan bagi mereka yang meninggal
setelah menghentikan penelitian, dan perbedaan pengobatan antara kelompok mungkin menjadi
perancu penting. Jadi, perbedaan kematian yang nyata ini (menggunakan strategi yang
ditentukan dalam rencana analisis statistik akhir) menarik, tetapi harus ditafsirkan dengan
konteks yang sesuai karena banyaknya data yang hilang. Dalam meta-analisis baru-baru ini dari
17 uji coba terapi acak terkontrol pada PAH, terapi sekuensial dikaitkan dengan pengurangan
risiko yang signifikan untuk perburukan klinis (235%; P , 0,001), tetapi tidak kematian (214%; P
= 0,09) (23). Macitentan dikaitkan dengan kecenderungan peningkatan kelangsungan hidup (2)
dalam analisis yang telah ditentukan sebelumnya, dan terapi kombinasi awal meningkatkan
kelangsungan hidup (dibandingkan dengan monoterapi awal) dalam analisis post hoc (24).
Meskipun selexipag mencegah kejadian klinis yang memburuk secara keseluruhan (3), kematian
secara numerik lebih besar pada akhir pengobatan acak dan serupa dengan plasebo sampai akhir
penelitian.
Penelitian kami memiliki keterbatasan penting. Efek samping yang khas untuk obat kelas
prostasiklin adalah umum, dan tingkat penghentian 18,8% lebih tinggi daripada penelitian
selexipag sebelumnya (14,3%).
Dapat dibayangkan bahwa beberapa peserta yang diberi treprostinil oral yang berhenti
minum obat karena efek samping mungkin kemudian mengalami perburukan klinis, tetapi kami
menggunakan metodologi sensor standar dalam menghasilkan analisis hasil primer. Protokol ini
diluncurkan pada tahun 2013 ketika terapi kombinasi sekuensial menjadi standar, tetapi terapi
kombinasi awal menjadi semakin umum. Tidak diketahui apakah hasil ini dapat
digeneralisasikan untuk pasien dalam praktik klinis yang sudah menggunakan dua terapi yang
disetujui.
Kesimpulannya, treprostinil oral yang diberikan tiga kali sehari pada kelompok peserta
PAH yang relatif homogen yang menggunakan monoterapi oral mengurangi kemungkinan
perburukan klinis karena perkembangan penyakit. Tingkat plasma NT-proBNP turun tajam
dengan treprostinil oral, dan kami juga mengamati peningkatan pada kelas fungsional WHO
yang dinilai peneliti dan skor dispnea Borg yang dilaporkan peserta setelah berjalan di lorong.
Pengukuran skor risiko noninvasif serial tampaknya berguna untuk mendokumentasikan manfaat
terkait pengobatan, dan skor prognostik harus dipertimbangkan untuk studi hasil di masa depan
untuk menyeimbangkan profil risiko awal antara kelompok perlakuan acak.