LATAR BELAKANG

antagonis mineralokortikoid-reseptor meningkatkan prognosis untuk pasien dengan

gagal jantung dan fraksi ejeksi ventrikel kiri berkurang. Kami mengevaluasi efek
dari spironolactone pada pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi ventrikel kiri
diawetkan
Di acak, percobaan double-blind ini, kami ditugaskan 3445 pasien dengan gagal
jantung simtomatik dan ventrikel fraksi ejeksi kiri 45% atau lebih untuk menerima
baik spironolactone (15 sampai 45 mg setiap hari) atau plasebo. Hasil utama adalah
gabungan kematian akibat kardiovaskuler, serangan jantung dibatalkan, atau rawat
inap untuk pengelolaan gagal jantung.
HASIL

Dengan rata-rata tindak lanjut dari 3,3 tahun, hasil utama terjadi pada 320 dari
1722 pasien dalam kelompok spironolactone (18,6%) dan 351 dari 1.723 pasien
pada kelompok plasebo (20,4%) (rasio hazard, 0,89; 95% confidence interval [CI],
0,77-1,04; P = 0,14). Komponen dari hasil primer, hanya rawat inap untuk gagal
jantung memiliki insiden signifikan lebih rendah pada kelompok spironolactone
dibandingkan pada kelompok plasebo (206 pasien [12,0%] vs 245 pasien [14,2%];
rasio hazard, 0,83; 95% CI, 0,69-0,99, P = 0,04). Baik total kematian maupun rawat
inap untuk alasan apapun secara signifikan berkurang spironolactone. Pengobatan
dengan spir onolactone dikaitkan dengan peningkatan kadar kreatinin serum dan
dua kali lipat dari tingkat hiperkalemia (18,7%, vs 9,1% pada kelompok plasebo)
tetapi mengurangi hypo kalemia. Dengan pemantauan sering, tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam kejadian efek samping yang serius, tingkat kreatinin serum
3,0 mg per desiliter (265 umol per liter) atau lebih tinggi, atau dialisis.

KESIMPULAN

Pada pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi diawetkan, pengobatan dengan
spir onolactone tidak secara signifikan mengurangi kejadian hasil komposit utama
kematian akibat kardiovaskuler, serangan jantung dibatalkan, atau rumah sakit-isasi
untuk pengelolaan gagal jantung. (Didanai oleh National Heart, Lung, and Blood
Institute;. Nomor Topcat ClinicalTrials.gov, NCT00094302)

PASIEN BANYAK DENGAN GAGAL JANTUNG memiliki normal atau mendekati normal
ejeksi ventrikel kiri fraction.1-4 pasien tersebut
berbagi tanda-tanda umum dan gejala, serta gangguan kualitas hidup dan
prognosis buruk, dengan pasien yang mengalami gagal jantung dan fraksi ejeksi
berkurang.
Namun, manfaat dari terapi medis yang paling gagal jantung terbatas untuk orangorang dengan fraksi ejeksi berkurang, umumnya 40% atau less.1,2,9 Kurangnya
bukti yang menguntungkan dari uji klinis-hasil yang melibatkan pasien dengan
gagal jantung dan diawetkan fraksi ejeksi ventrikel kiri tercermin dalam pedoman
saat ini, yang menawarkan tidak ada rekomendasi khusus untuk pengelolaan gagal
jantung pada pasien tersebut kecuali untuk memperhatikan berdampingan
conditions.10-12
Di antara pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi berkurang dan orang-orang
dengan infark miokard rumit oleh gagal jantung dan disfungsi ventrikel kiri,
antagonis mineralokortikoid-reseptor telah terbukti efektif dalam mengurangi angka
kematian secara keseluruhan dan rawat inap untuk jantung failure.13-15 Dalam
mekanistik kecil penelitian yang melibatkan pasien dengan gagal jantung dan fungsi
ventrikel kiri diawetkan, antagonis mineralo-corticoid-reseptor ditingkatkan langkahlangkah dari function.16,17 diastolik Namun, efeknya pada hasil klinis pada pasien
tersebut belum diuji secara ketat. Oleh karena itu kami memulai Pengobatan
Diawetkan Jantung Fungsi Heart Failure dengan aldosteron antagonis (Topcat) trial
untuk menentukan apakah pengobatan dengan spironolactone akan meningkatkan
hasil klinis pada pasien dengan gagal jantung simtomatik dan fraksi ejeksi yang
relatif terjaga.
DESAIN STUDI DAN PENGAWASAN

Kami merancang fase 3, multicenter, internasional, acak, double-blind, plaseboterkontrol. Sidang ini disponsori oleh National Heart, Lung, dan Blood Institute.
Komite eksekutif dan kemudi dirancang sidang dan mengawasi perilakunya; komite
etik pada setiap lokasi penelitian menyetujui desain percobaan. Data dikumpulkan
dan dikelola secara elektronik oleh New England Research Institutes Percobaan
Koordinator Pusat Klinis, yang juga dikoordinasikan monitoring situs dan
menganalisis hasil percobaan (dengan verifikasi independen di Brigham dan Rumah
Sakit Wanita). Draft pertama naskah itu

ditulis oleh tiga penulis pertama dan penulis terakhir. Semua penulis diedit dan
disetujui naskah dan bertanggung jawab penuh atas kebenaran dan kelengkapan
data dan kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian, yang tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org. Rincian lebih lanjut mengenai desain penelitian dan
pengawasan disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.

PASIEN STUDI

Pasien 50 tahun atau lebih tua yang memenuhi syarat jika mereka diberikan
informed consent tertulis dan memiliki setidaknya satu tanda dan setidaknya satu
gejala gagal jantung pada daftar prespecified dari tanda-tanda yang didefinisikan
secara klinis dan gejala, ventrikel fraksi ejeksi kiri 45% atau lebih yang diukur pada
situs lokal dengan cara echocardiography atau ventrikulografi radionuklida,
dikontrol tekanan darah sistolik (didefinisikan sebagai tekanan darah sasaran
sistolik <140 mm Hg atau 160 mm Hg jika pasien mengambil tiga atau lebih obat
untuk mengontrol tekanan darah) , dan tingkat kalium serum kurang dari 5.0 mmol
per liter. Selain itu, pasien yang memenuhi syarat memiliki sejarah rawat inap
dalam 12 bulan sebelumnya, dengan manajemen gagal jantung komponen utama
dari perawatan pro-vided (tidak diputuskan oleh klinik-peristiwa komite adjudication), atau peptida natriuretik ditinggikan tingkat pasang dalam waktu 60 hari
sebelum pengacakan (a natriuretik otak peptida [BNP] tingkat 100 pg per mililiter
atau pro-BNP [NT-proBNP] tingkat N-terminal 360 pg per mililiter). Percobaan
berlari-domization itu dikelompokkan berdasarkan apakah pasien yang terdaftar
atas dasar kriteria pertama (yang ditunjuk strata rawat inap) atau kriteria kedua
(ditunjuk BNP stra-tum). Kriteria kedua dianggap hanya bagi mereka yang tidak
memenuhi kriteria pertama.

Kriteria eksklusi adalah penyakit sistemik yang berat dengan harapan hidup kurang
dari 3 tahun, disfungsi ginjal berat (sekitar glomerulus tingkat filtra-tion [GFR] <30
ml per menit per 1,73 m2 dari luas permukaan tubuh atau tingkat kreatinin serum
yang adalah 2.5 mg per desiliter [221 umol per liter]), dan kondisi tertentu hidup
bersama, obat-obatan, atau events.19 akut Sebuah daftar lengkap kriteria inklusi
dan eksklusi disediakan dalam Lampiran Tambahan.
PENGACAKAN DAN STUDI OBAT

peserta yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima baik
spironolactone atau plasebo dalam rasio 1: 1 dengan menggunakan blok permutasi.
Asnoted di atas, pengacakan bertingkat ac-cording apakah pasien memenuhi

kriteria untuk rawat inap sebelumnya atau elevasi BNP. obat studi yang dibeli
sebagai tablet 15 mg spironolactone atau plasebo (Laboratories Inggris Re-search
dan Mutual Farmasi). obat studi awalnya diberikan pada dosis 15 mg sekali sehari,
yang meningkat menjadi maxi-ibu dari 45 mg setiap hari selama 4 bulan pertama
setelah pengacakan. penyesuaian dosis berikutnya dibuat sesuai kebutuhan.
Pengukuran kadar kalium dan kreatinin diperlukan dalam waktu 1 minggu setelah
perubahan dosis studi-obat dan pada setiap sched-Uled kunjungan studi (Gambar.
S1 di Tambahan Ap-pendix). pasien studi terus menerima perawatan lain untuk
gagal jantung dan penyakit hidup bersama selama persidangan. Rincian lebih lanjut
mengenai penyesuaian dosis dan penilaian tindak lanjut disediakan dalam Lampiran
Tambahan.

HASIL

Hasil utama adalah gabungan kematian akibat kardiovaskuler, dibatalkan jantung

ar-istirahat, atau rawat inap untuk pengelolaan gagal jantung. Semua kejadian dari
masing-masing komponen hasil primer, serta infark miokard dan stroke, yang
adjudi-kasikan oleh sebuah komite klinis akhir-titik di Brigham dan Rumah Sakit
Wanita menurut kriteria yang sudah ditentukan; anggota komite tidak menyadari
studi-obat assignments.18 hasil lainnya termasuk kematian dari setiap penyebab,
rawat inap untuk setiap penyebab, hiperkalemia (po-tassium tingkat, 5.5 mmol
per liter), hipokalemia (kadar kalium, <3,5 mmol per liter), tingkat kreatinin serum
(2 kali nilai dasar dan di atas batas atas dari kisaran normal), dan tingkat kreatinin
serum 3,0 mg per desiliter (265 umol per liter) atau lebih tinggi. Sebuah ringkasan
rinci kriteria mendefinisikan langkah-langkah percobaan-hasil individu yang
dilaporkan di sini disediakan dalam Lampiran Tambahan.

ANALISIS STATISTIK

Sidang ini dirancang untuk memiliki% kekuatan 80 untuk de-TECT penurunan relatif
20% dari tingkat hasil utama 3 tahun sebesar 17,4%, dengan kesalahan tipe I
keseluruhan 0,05 (uji dua sisi). Setelah akuntansi untuk pemantauan di-Terim (lihat
bagian Metode dalam Lampiran Tambahan), kami menghitung bahwa data pada 551
peserta dengan hasil utama dikonfirmasi oleh panitia titik-akhir klinis akan
diperlukan untuk mencapai% kekuatan 80, dan DataOn 630 peserta dengan hasil
utama akan diperlukan untuk mencapai% listrik 85. Tar-get pendaftaran adalah
3515 patients.18

Semua peserta secara acak yang di-cluded dalam semua analisis sesuai dengan
prinsip intention-to-treat. Untuk perbandingan prespecified dari beberapa rumah
sakit, Poisson Model re-gression direncanakan diganti dengan model bino-mial
negatif untuk memungkinkan untuk acara berkorelasi. Semua analisis lainnya
ditetapkan sebelumnya kecuali dinyatakan lain-bijaksana. Peserta diikuti untuk hasil
klinis dan laboratorium melalui lalu semian-nual kunjungan mereka, antara 1 Januari
2013, dan 30 Juni 2013, atau sampai kontak terakhir. Bagi mereka yang menarik diri
atau hilang untuk menindaklanjuti, upaya dilakukan untuk memperoleh status
penting sebagai potensi kunjungan studi terakhir.

Analisis primer prespecified adalah analisis time-to-acara dengan menggunakan uji

log-rank disesuaikan. Model Cox proportional-bahaya yang digunakan untuk
mendapatkan rasio bahaya disesuaikan dan kovariat-disesuaikan. Data pada
peserta yang tidak memiliki acara utama-hasil yang cen-SORED pada tanggal
terakhir yang tersedia tindak lanjut dalam formasi untuk acara klinis. Pendekatan
yang sama digunakan untuk hasil waktu ke -event lainnya. Untuk kematian dari
setiap penyebab, data yang disensor pada tanggal terakhir yang peserta diketahui
masih hidup, yang mungkin telah lambat yang terakhir follow-up klinis. tingkat
kejadian per 100 orang-tahun juga dihitung.

Perbandingan rawat inap berulang untuk gagal jantung dan dirawat di rumah sakit
dengan alasan apa saja dilakukan dengan menggunakan regresi binomial negatif.
Longitudinal linear regresi meth-ods, tanpa penyesuaian, digunakan untuk laboratory dan tekanan darah pengukuran. Sebanyak 22 subkelompok prespecified
analisis yang con-menyalurkan untuk hasil utama. Untuk menilai homogenitas efek
studi-obat di sub-kelompok, kami menggunakan Cox proportional-bahaya Model,
termasuk kelompok studi, variabel subkelompok, dan interaction.20 mereka ada
penyesuaian dibuat untuk beberapa perbandingan.
PASIEN STUDI DAN TINDAK LANJUT
Dari tanggal 10 Agustus 2006, sampai dengan 31 Januari 2012, total 3445 peserta
di 233 lokasi di 6 negara (1151 peserta di Amerika Serikat, 326 di Kanada, 167 di
Brazil, 123 di Argentina, 1066 di Rusia, dan 612 di Georgia) secara acak sebagai
ditandatangani untuk menerima spironolactone (1722 berpartisipasi dan celana)
atau plasebo (1723). Sebanyak 2.464 peserta (71,5%) yang terdaftar di stratum
rumah sakit-isasi, dan 981 (28,5%) yang terdaftar di BNP stratum (Gambar. S2 di
Lampiran supplemen-tary). Kelompok belajar yang seimbang sehubungan dengan
karakteristik awal (Tabel 1, dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).

Interval rata-rata tindak lanjut adalah 3,3 tahun dalam setiap kelompok studi.
Sebanyak 311 peserta - 160 dalam kelompok spironolactone (9,3%) dan 151 pada
kelompok plasebo (8,8%) - partisipasi studi dihentikan sebelum diharapkan studi
kunjungan terakhir untuk alasan lain selain kematian (Gambar S2 dalam Lampiran
Tambahan.). Status penting sebagai dari yang diharapkan kunjungan studi terakhir
adalah tidak diketahui untuk 67 peserta dalam kelompok spironolactone (3,9%) dan
65 peserta pada kelompok plasebo (3,8%).
STUDI OBAT ADMINISTRASI
Distribusi harian dosis obat study- pada 8 bulan setelah pengacakan ditampilkan
menurut kelompok studi pada Tabel S2 di Lampiran supplemen-tary. Dosis rata-rata
pada 8 bulan adalah 25,0 mg per hari pada kelompok spironolactone dan 27,7 mg
per hari pada kelompok plasebo. Ada 590 peserta dalam kelompok spironolactone
(34,3%) dan 541 pada kelompok plasebo (31,4%) yang secara permanen dihentikan
obat studi sambil terus diikuti untuk studi keluar-datang. Tabel S3a dan S3B dalam
Lampiran Tambahan menunjukkan waktu dan alasan untuk penghentian awal obat
studi.
PRIMARY-HASIL DAN KOMPONEN ACARA
Sebanyak 671 peserta memiliki setidaknya satu con-menguat acara utama-hasil:
320 pada kelompok spiro nolactone (18,6%) dan 351 pada kelompok plasebo
(20,4%). Angka-angka ini sesuai dengan tarif di-cidence dari 5,9 kejadian per 100
orang-tahun dan 6,6 kejadian per 100 orang-tahun, masing-masing (P = 0,14
dengan uji log-rank). Rasio hazard disesuaikan adalah 0,89 (95% confidence interval
[CI], 0,77-1,04) (Tabel 2 dan 1 Gambar.). Angka kejadian dan model disesuaikan
ditunjukkan pada Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan.
Kematian akibat kardiovaskular terjadi pada 160 pasien dalam kelompok
spironolactone (9,3%) dan 176 pasien pada kelompok plasebo (10,2%), dengan
rasio bahaya dari 0,90 (95% CI, 0,73-1,12; P = 0,35 dengan logging yang rank test)
(Gambar. 2A). Dibatalkan serangan jantung terjadi pada 3 pasien dalam kelompok
spir onolactone (0,2%) dan 5 pasien pada kelompok plasebo (0,3%) (P = 0,48
dengan uji log-rank). Rawat inap untuk gagal jantung terjadi pada 206 pasien dalam
kelompok spironolactone (12,0%) dan 245 pasien pada kelompok plasebo (14,2%),
dengan rasio bahaya dari 0,83 (95% CI, 0,69-0,99; P = 0,04 dengan logging yang
rank test) (Gambar. 2B). Approxi-kira dua pertiga dari kejadian primer-hasil pertama
yang dirawat di rumah sakit untuk gagal jantung. Dalam sebuah analisis total rawat
inap (termasuk rawat inap ulang gambut) untuk gagal jantung selama masa
penelitian, frekuensi lebih rendah pada kelompok spironolactone dibandingkan pada
kelompok plasebo (394 vs 475 rawat inap; 6,8 vs 8,3 per 100 PribadiNya- tahun; P =
0,03).
Hasil analisis primer keluar-masuk di 22 subkelompok prespecified ditunjukkan pada
Gambar S3 dalam Lampiran Tambahan. Efek studi-obat berbeda secara signifikan

hanya menurut pengacakan stratum (P = 0,01 untuk interaksi yangtion). Dalam

stratum rawat inap, nada spironolac tidak berpengaruh pada waktu untuk hasil
komposit (rasio hazard, 1,01; 95% CI, 0,84-1,21; P = 0,92), sedangkan dalam
stratum BNP, spirono-lakton menunjukkan manfaat (hazard rasio, 0,65; 95% CI,
0,49-0,87; P = 0,003) (lihat Tabel S5A dalam Lampiran Tambahan untuk hasil utama
dan komponen-komponennya sesuai dengan berlari-domization strata).
Dibandingkan dengan pasien dalam stratum rawat inap, pasien dalam stratum BNP
lebih tua; kurang mungkin menjadi perokok saat ini; memiliki kadar kreatinin dasar,
kadar kalium rendah, dan esti-dikawinkan rendah GFR; dan kurang mungkin untuk
mendaftarkan diri di situs di Rusia atau Georgia (Tabel S5B dalam Lampiran
Tambahan).

Post hoc analisis ditunjukkan ditandai perbedaan regional di tingkat kejadian (Tabel
S6 dalam Lampiran Supple-mentary). Di Amerika (Amerika Serikat, Kanada, Brasil,
dan Argentina), hasil pri-mary terjadi pada 242 pasien dalam kelompok
spironolactone (27,3%) dan 280 pasien pada kelompok plasebo (31,8%). Di Rusia
dan Georgia, hasil utama terjadi pada 78 pasien dalam kelompok spironolactone
(9,3%) dan 71 pasien pada kelompok plasebo (8,4%). Bagaimana-pernah, tes
prespecified untuk interaksi menjadi-tween daerah dan kelompok studi tidak signifitidak bisa (P = 0,12) (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan).

HASIL SEKUNDER

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok belajar di waktu untuk
kematian dari setiap penyebab atau rawat inap pertama untuk alasan apapun (Tabel
2 dan Gambar. 3, dan Gambar. S4 dalam Lampiran Tambahan). Penyebab kematian
adalah serupa di antara kedua kelompok (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan).
Frekuensi rawat inap untuk alasan apapun (termasuk rawat inap berulang) tidak
berbeda secara signifikan sesuai dengan kelompok studi (36,8 rawat inap per 100
orang-tahun pada kelompok spironolactone dan 36,3 per 100 orang-tahun pada
kelompok plasebo, P = 0.71). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
infark miokard atau stroke antara kelompok (Tabel 2).

ACARA SAMPING

Ada 2.395 efek samping yang serius pada kelompok spironolactone dan 2387 pada
kelompok plasebo (41,6 per 100 orang-tahun dan 41,8 per100 orang-tahun, masing-

masing). Kelompok spironolac-nada memiliki tingkat lebih tinggi dari hiperkalemia

(18,7%, vs 9,1% pada kelompok plasebo) dan tingkat yang lebih rendah dari
hipokalemia (16,2% vs 22,9%). Kelompok spir onolactone lebih mungkin untuk
memiliki dou-bling dari tingkat kreatinin serum ke nilai di atas batas atas dari
kisaran normal (10,2% vs 7,0%). Namun, tidak ada perbedaan antara kelompok signifikan dalam pro-porsi pasien dengan tingkat kreatinin serum 3,0 mg per desiliter
atau lebih tinggi atau yang diperlukan dialisis. tekanan darah sistolik pada
kunjungan postbaseline secara signifikan lebih rendah pada kelompok spironolacnada. Selain itu, penghentian obat studi karena nyeri payudara atau gyneco-Mastia
secara signifikan lebih sering pada kelompok spironolactone. Sebuah descrip-tion
yang lebih rinci tentang efek samping disediakan dalam Lampiran Tambahan,
termasuk Table S8

Persidangan Topcat itu cukup bertenaga untuk hasil utama komposit kematian
akibat kardiovaskuler, serangan jantung dibatalkan, atau rawat inap untuk gagal
jantung. Kami menemukan bahwa menambahkan spironolactone terapi yang ada
pada pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi diawetkan tidak secara
signifikan mengurangi kejadian hasil primer.

Baik waktu untuk rawat inap pertama untuk alasan apapun maupun waktu untuk
kematian dari setiap penyebab secara signifikan diubah oleh tugas acak untuk
spironolactone. Kedua ukuran hasil inklusif yang penting untuk menilai risiko secara
keseluruhan terhadap manfaat tetapi tidak diantisipasi secara signifikan dikurangi
dengan alamat-ing terapi hanya salah satu aspek dari berbagai kondisi coex-isting
pada populasi pasien ini. Angka kejadian kematian akibat penyebab apa pun dan
rawat inap untuk gagal jantung pada kelompok plasebo kami (4,6 kejadian per 100
orang-tahun untuk setiap hasil) mirip dengan tingkat yang diamati dalam uji utama
lainnya yang melibatkan pasien dengan gagal jantung dan ejection diawetkan
pecahan tion21-25 dan jauh lebih tinggi daripada yang dalam uji melibatkan pasien
dengan hipertensi, diabetes 26, 27 atau disease.28,29 arteri koroner stabil

Dalam konteks temuan utama yang netral, semua analisis sekunder lainnya harus
bahan pertimbangan-ered sebagai sementara. Namun, masing-masing komponen
setiap titik akhir primer komposit selalu penting dalam menafsirkan hasil uji coba
keseluruhan. Kematian akibat kardiovaskular terjadi pada sekitar 10% dari papasien-dan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok belajar. Kelangsungan
hidup dari penangkapan mobil-DIAC didokumentasikan terjadi hanya dalam delapan
pasien. Hos-pitalization untuk gagal jantung adalah komponen yang paling common dari hasil primer, dan tingkat hasil ini berkurang pada kelompok

spironolactone, sebuah temuan yang mengekang-dipaksa oleh hasil analisis

prespecified rawat inap kumulatif untuk jantung kegagalan.

Dari 22 subkelompok prespecified, hanya stratum kelayakan dikaitkan dengan

interaksi pengobatan sig-nifikan. Spironolactone secara signifikan mengurangi
tingkat hasil utama antara pasien yang terdaftar atas dasar tingkat peptida
natriuretik tinggi tetapi tidak di antara mereka terdaftar pada dasar rawat inap
sebelumnya untuk gagal jantung. Ini bisa menjadi sebuah temuan kesempatan,
mengingat beberapa analisis. Namun, kami mencatat beberapa perbedaan
karakteristik dasar dari pasien sesuai dengan strata. Pada kelompok plasebo dalam
persidangan Topcat, ada risiko tak terduga yang lebih rendah 30,31 dari hasil utama
di antara mereka yang dirawat di rumah sakit sebelumnya dibandingkan mereka
yang belum (Tabel S5A dalam Lampiran Tambahan). Selain itu, sebagian besar
pasien dari Rusia dan Georgia yang terdaftar di stratum rawat inap, sedangkan
pasien dari Amerika yang lebih merata seimbang antara kedua strata (Tabel S5B
dalam Lampiran Supple-mentary).

Pengamatan tak terduga menyebabkan addi-nasional, eksplorasi post hoc analisis.

Kami mengamati variasi regional ditandai angka kejadian, dengan pasien pada
kelompok plasebo yang en-digulung di Rusia atau Georgia memiliki kemungkinan
jauh lebih rendah dari acara utama-hasil dari yang terdaftar di Amerika (Tabel S6
dalam Lampiran Tambahan) . Perbedaan ini angka kejadian dengan plasebo tak
terduga dan tak dapat dijelaskan. Namun, mungkin mencerminkan heterogenitas
regional kondisi hidup bersama dan pola prac-Tice, 32-35 termasuk penggunaan
diferensial rawat inap, serta tantangan klinis dalam mendiagnosis gagal jantung
dengan ejection diawetkan fraction.36 Perbedaan suku acara dengan plasebo
mungkin telah memberikan kontribusi untuk kepentingan pengobatan ob-disajikan
di Amerika tapi tidak di Rusia atau Georgia (mana yang rendah tarif acara akan sulit
untuk mengurangi lebih lanjut) dan manfaat pengobatan diamati antara pasien enrolled di stratum BNP tetapi tidak di antara mereka terdaftar di rawat inap stratum
(karena sebagian besar pasien yang terdaftar di Rusia dan Georgia berada di strata
rawat inap).

Dosis dicapai dari spironolactone dalam sidang Topcat mirip dengan dosis rata-rata
di Acak aldactone Studi Evaluasi, 14 dan penyesuaian dosis dibatasi oleh
peningkatan kreatinin dan kalium serum. Ap--kira sepertiga dari peserta discontinUED obat studi karena alasan ini dan lainnya, yang merupakan batasan penting
tambahan dari percobaan kami. Ada peningkatan yang signifikan dalam
hiperkalemia dan peningkatan kadar kreatinin serum dengan spironolactone,

temuan yang menekankan pentingnya pemantauan jika spirono-lakton digunakan

pada pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi diawetkan.

Kesimpulannya, kami membandingkan spironolactone dengan plasebo untuk

pengobatan gagal jantung dengan fraksi ejeksi diawetkan. Spironolac-nada tidak
secara signifikan mengurangi titik akhir utama gabungan kematian akibat
kardiovaskuler, serangan jantung dibatalkan, atau Rawat-tion untuk gagal jantung.