Dalam Review JACC yang ditulis oleh Darryl P.

Leong, MBBS, MPH, MBIOSTAT,

PHD,a John J.V. McMurray, MD,b Philip G. Joseph, MD,a Salim Yusuf, MBBS, DPHILa

ACE Inhibitor/ARB ke ARNI Pada

pada tahun 2019 dengan judul

Penyakit Arteri Koroner dan

Gagal Jantung (Bagian 2/5)
diimana dinyatakan

Selama 3 dekade terakhir, penghambat enzim

pengonversi angiotensin (ACE), penghambat reseptor
angiotensin (ARB), antagonis reseptor
mineralokortikoid (MRA), dan sekarang, yang terbaru,
penghambat reseptor-neprilysin angiotensin (ARNI)
telah terbukti mengurangi mortalitas dan morbiditas
dalam berbagai kondisi penyakit kardiovaskular
(CVD). Dalam review ini kemudian dijelaskan hasil uji
klinis besar pada beberapa kondisi CV diantaranya
pada PJK dan HF dengan penurunan EF.
Dalam analisis gabungan uji coba yang
membandingkan ACE inhibitor dengan kelompok
kontrol pada pasien dalam waktu 36 jam sejak
timbulnya gejala MI, angka kematian dalam 30 hari
adalah 7,11% di antara 49.214 peserta yang diberikan
ACE inhibitor dan 7,59% di antara 49.269 kontrol.
peserta
Dengan demikian, ACE inhibitor menyebabkan
penurunan risiko kematian dalam 30 hari sebesar 7%
(95% CI: 2% hingga 11%) bila dimulai dalam waktu
36 jam sejak timbulnya MI. Oleh karena itu, pada
pasien tanpa hipotensi berat, inhibitor ACE harus
dimulai selama indeks rawat inap untuk MI.
Sebuah meta-analisis SAVE, TRACE, dan AIRE
menemukan bahwa pada pasien dengan disfungsi
ventrikel kiri atau gagal jantung dalam waktu 3 hingga
16 hari setelah MI akut, penggunaan ACE inhibitor
menyebabkan angka kematian sebesar 23,4% dalam 31
bulan dibandingkan dengan 29,1%. % angka kematian
di antara penerima plasebo; rasio odds 0,74 (95% CI:
0,66 hingga 0,83)

Uji coba VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial

Infarction) membandingkan ARB valsartan dengan
ACE inhibitor kaptopril pada pasien hingga 10 hari
setelah infark miokard yang memiliki tanda klinis atau
radiologis gagal jantung, disfungsi ventrikel kiri
sistolik sedang-berat, atau keduanya ( 19). Studi ini
menunjukkan noninferioritas valsartan pada margin
noninferioritas kematian sebesar 1,13. Tingkat
kematian dalam 1 tahun adalah 12,5% pada kelompok
valsartan dan 13,3% pada kelompok kaptopril, dan
tingkat rawat inap karena MI atau HF adalah 18,7%
pada kelompok valsartan dan 19,3% pada kelompok
kaptopril selama median tindak lanjut. dari 25 bulan.
Oleh karena itu, pada individu berisiko tinggi setelah
MI, ARB merupakan alternatif yang dapat diterima
dibandingkan ACE inhibitor.

INHIBITOR ENZIM PENGUBAH ANGIOTENSI.

ACE Inhibitor
Dalam CONSENSUS (Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study) (Gambar 1),
pasien dengan Gagal Jantung New York kelas
fungsional IV HF dan kardiomegali (LVEF bukan
merupakan kriteria kelayakan) diacak untuk menerima
enalapril atau plasebo (30). Selama masa tindak lanjut
rata-rata 188 hari, 44% dari kelompok plasebo
meninggal dibandingkan dengan 26% dari kelompok
enalapril (p 1⁄4 0,002). Dalam Perawatan SOLVD

tugtugapercobaan, 2.569 pasien dengan HF dan LVEF

#35% diacak untuk menerima plasebo atau enalapril
(31). Selama rata-rata 41 bulan masa tindak lanjut,
40% dari kelompok plasebo telah meninggal. Enalapril
mengurangi risiko kematian sebesar 16% (95% CI: 5%
hingga 26%). Uji coba SOLVD-Prevention juga
menunjukkan bahwa pada individu tanpa gejala dengan
LVEF #35% yang diikuti selama rata-rata 37,4 bulan,
enalapril mengurangi risiko gagal jantung atau
kematian selain plasebo, dengan pengurangan risiko
sebesar 29% (95% CI: 21% hingga 36%) (32). Selama
waktu ini, 15,8% dari kelompok plasebo meninggal
dibandingkan dengan 14,8% dari kelompok enalapril.
Setelah 12 tahun masa tindak lanjut, efek
menguntungkan dari enalapril tetap bertahan. Dalam
meta-analisis dari 32 percobaan HF termasuk 7.105
peserta yang diacak untuk menerima ACE inhibitor
atau plasebo, penggunaan ACE inhibitor menyebabkan
penurunan risiko kematian yang signifikan, dengan
rasio odds: 0,77 (95% CI: 0,67 hingga 0,88) (33), dan
rawat inap akibat HF, dengan rasio odds: 0,65 (95%
CI: 0,57 hingga 0,74)
PEMBLOKI RESEPTOR ANGIOTENSI /ARB.
Tinjauan sistematis Cochrane mengidentifikasi 22
percobaan (17.900 peserta) yang membandingkan ARB
dengan plasebo pada individu dengan gagal jantung
dengan fraksi ejeksi tereduksi (HFrEF) (didefinisikan
sebagai HF simtomatik dengan LVEF #40%) (34).
Mereka menemukan tren yang tidak signifikan
terhadap penurunan angka kematian, dengan risiko
relatif: 0,87 (95% CI: 0,76 hingga 1,00), dan rawat
inap, dengan risiko relatif: 0,94 (95% CI: 0,88 hingga
1,01) dibandingkan dengan plasebo. Dalam ELITE II
(Losartan Heart Failure Survival Study), 3.152 pasien
dengan gejala gagal jantung dan LVEF #40% secara
acak dialokasikan untuk menerima losartan 50 mg
setiap hari atau kaptopril 50 mg 3 kali sehari (35).
Setelah rata-rata 1,5 tahun, terdapat 530 kematian,
dengan kecenderungan yang tidak signifikan terhadap
lebih banyak kematian pada kelompok losartan; SDM:
1,13 (95% CI: 0,95 hingga 1,35). Tidak ada perbedaan
rawat inap antar kelompok. Namun, dosis losartan
yang digunakan pada ELITE II mungkin kurang
optimal. Dalam percobaan HEAAL (Heart Failure
Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist
Losartan), 3.846 pasien dengan gejala HF dan LVEF
#40% secara acak dialokasikan untuk menerima
losartan 150 mg setiap hari atau losartan 50 mg setiap
hari (36). Selama 4,7 tahun masa tindak lanjut, losartan
150 mg setiap hari mengurangi hasil utama kematian
atau rawat inap akibat gagal jantung dibandingkan
dengan losartan 50 mg setiap hari (HR: 0,90; 95% CI:
0,82 hingga 0,99). Oleh karena itu, walaupun bukti
langsung terbatas, data yang tersedia menunjukkan
bahwa ACE inhibitor secara umum lebih dipilih
daripada ARB pada pasien dengan HFrEF, kecuali
pasien tidak toleran terhadap ACE inhibitor (paling
sering karena batuk), ketika ARB digunakan. alternatif
yang masuk akal

KOMBINASI ACE INHIBITOR DAN ARB. Dua

percobaan besar membandingkan ACE inhibitor dan
ARB dengan ACE inhibitor saja untuk HFrEF. Di
CHARM Added, 2.548 pasien dengan gejala HF dan
LVEF #40% yang memakai ACE inhibitor diacak
untuk mendapatkan candesartan atau plasebo (37).
Hanya 55% peserta juga diobati dengan beta-blocker
dan 17% spironolakton. Peserta diikuti selama rata-rata
41 bulan. Penambahan candesartan pada ACE inhibitor
menyebabkan penurunan hasil utama kematian akibat
penyakit kardiovaskular atau rawat inap akibat HF,
dengan HR: 0,85 (95% CI: 0,75 hingga 0,96). Secara
total, 30% kelompok candesartan meninggal
dibandingkan dengan 32% kelompok plasebo, dengan
HR: 0,89 (95% CI: 0,77 hingga 1,02). Namun, kejadian
hiperkalemia meningkat dari 0,7% menjadi 3,4%
dengan penambahan candesartan. Di Val-HeFT, 5.010
pasien dengan gejala gagal jantung dan LVEF <40%
dengan dilatasi ventrikel kiri diacak untuk menerima
valsartan atau plasebo (38). Peserta harus melanjutkan
terapi HF awal mereka, yang mencakup ACE inhibitor
pada 93% dan beta-blocker pada 35%. Selama masa
tindak lanjut rata-rata selama 23 bulan, valsartan
menghasilkan penurunan sebesar 13% (95% CI: 3%
hingga 23%) pada hasil utama mortalitas atau
morbiditas jantung (henti jantung, rawat inap akibat
HF, atau kebutuhan terapi HF intravena. ). Manfaat ini
didorong oleh hasil yang tidak fatal, karena tidak ada
perbedaan angka kematian antar kelompok; 19,7%
kelompok valsartan meninggal dibandingkan dengan
19,4% kelompok plasebo, dengan risiko relatif: 1,02
(95% CI: 0,88 hingga 1,18).
Selain itu, temuan positif dalam uji coba ini mungkin
disebabkan oleh dosis inhibitor ACE yang digunakan,
yang mungkin kurang optimal pada kelompok kontrol.
Dalam CHARM Added, rata-rata dosis harian enalapril
(17,2 mg), lisinopril (17,7 mg), kaptopril (82,7 mg),
dan ramipril (7,3 mg) pada kelompok plasebo, dan
pada Val-HEFT, rata-rata dosis harian enalapril (17
mg), lisinopril (19 mg), kaptopril (80 mg), dan ramipril
(6 mg) kurang dari dosis harian optimal (masing-
masing 40, 40, 150, dan 10 mg). Oleh karena itu, masih
belum jelas apakah penambahan ARB pada ACE
inhibitor dengan dosis optimal memberikan manfaat
tambahan pada HFrEF.

Meskipun terdapat bukti yang meyakinkan untuk

mendukung peran blokade sistem renin-angiotensin
(RAS) dalam pengobatan HFrEF, terdapat kekurangan
bukti yang menunjukkan bahwa penghambatan RAS
merupakan strategi efektif untuk gagal jantung dengan
fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF). Dalam uji coba
CHARM Preserved, pasien dengan gejala gagal
jantung, rawat inap akibat penyakit kardiovaskular, dan
LVEF >40% diacak untuk diberi candesartan (dosis
target 32 mg setiap hari, yang dicapai pada 58%
peserta) atau plasebo (47). Sekitar sepertiga pasien
mempunyai LVEF <50%, dan HF dianggap disebabkan
oleh penyakit jantung hipertensi pada seperempat
kasus. Candesartan tidak mengurangi terjadinya hasil
komposit primer kematian akibat penyakit
kardiovaskular atau rawat inap akibat HF (HR: 0,89;
95% CI: 0,77 hingga 1,03); namun, penelitian ini
hanya bertujuan untuk mendeteksi penurunan relatif
sebesar 18% pada hasil primer, sehingga dampak yang
lebih kecil tidak dapat dikesampingkan. Dalam uji coba
ini, terdapat penurunan yang jelas dalam jumlah pasien
rawat inap akibat gagal jantung, yang sejalan dengan
adanya beberapa manfaat dari penggunaan ARB pada
populasi ini, meskipun besarnya manfaat yang
diperoleh mungkin tidak terlalu besar. Dalam
penelitian I-PRESERVE (Irbesartan pada Gagal
Jantung dengan Fraksi Ejeksi yang Dipertahankan),
pasien dengan gejala gagal jantung, LVEF $45%, dan
baru dirawat di rumah sakit karena HF atau bukti
obyektif kelainan jantung struktural dan fungsional
diacak untuk menerima irbesartan (dititrasi menjadi
300 mg setiap hari) atau plasebo (48). Irbesartan tidak
menurunkan angka kematian atau rawat inap akibat
gagal jantung, meskipun menurunkan tekanan darah
(dari nilai sistolik rata-rata 137 mm Hg pada awal).
Intoleransi terhadap penghambatan RAS atau blokade
reseptor mineralokortikoid pada pasien gagal jantung
merupakan penanda penyakit yang lebih lanjut dan
outcome yang lebih buruk (58).
Penyebab paling serius dari intoleransi obat ini adalah
gangguan ginjal, hiperkalemia, hipotensi, dan
angioedema.