Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus

Sumber Nama Presentan NRP

: The New England Journal of Medicine (Vol. 362 no. 17, 29 April 2010) : Mulyaningrum : 0810221100

Nama Pembimbing: Letkol CKM dr. Eny Ambarwati, SpPD, FINASIM

Abstrak Latar Belakang Kami menyelidiki apakah terapi kombinasi dengan statin ditambah fibrate, dibandingkan dengan monoterapi statin, akan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskuler. Metode Kami memilih secara acak 5518 pasien dengan diabetes tipe 2 yang sedang diterapi dengan simvastatin label terbuka untuk menerima baik fenofibrate atau plasebo. Hasil yang terutama diharapkan adalah kemunculan awal infark miokard non-fatal, stroke non fatal, atau kematian akibat kardiovaskuler. Mean follow-up adalah 4,7 tahun. Hasil Hasil primer pertahunnya adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate dan 2,4% pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok fenofibrate, 0,92; 95% Interval Kepercayaan [IK], 0,791,08, P = 0,32). Ada juga ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok studi berkaitan dengan hasil sekunder. Angka kematian adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (hazard rasio, 0,91, 95% CI, 0,75-1,10, P = 0,33). Analisis subkelompok spesifik disarankan heterogenitas dalam pengaruh perlakuan menurut jenis kelamin, dengan manfaat untuk pria dan kemungkinan merugikan bagi perempuan (P = 0,01 untuk interaksi), dan

interaksi yang mungkin sesuai pada sub kelompok lipid, dengan manfaat yang mungkin untuk pasien dengan baik dasar tinggi tingkat trigliserida dan tingkat dasar rendah kolesterol lipoprotein high-density (P = 0,057 untuk interaksi). Kesimpulan Kombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kejadian fatal kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal, dibandingkan dengan simvastatin saja. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin terapi kombinasi dengan fenofibrate dan simvastatin untuk mengurangi risiko kardiovaskular padamayoritas pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2. Pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki peningkatan insiden aterosklerotik penyakit kardiovaskuler.1-4 Peningkatan ini ini disebabkan, sebagian pada factor terkait resiko, termasuk hipertensi dan dislipidemia. Yang terakhir ini ditandai dengan peningkatan level trigliserida plasma , level rendah lipoprotein densitas tinggi (HDL) kolesterol, dan kecil, dengan densitas rendah partikel lipoprotein (LDL).5, 6 Aksi untuk Pengendalian Risiko Kardiovaskular pada Diabetes (ACCORD) penelitian ini dirancang untuk menguji pengaruh intensif pengobatan glukosa darah dan baik tekanan darah atau plasma lipid pada hasil kardiovaskular dalam 10.251 pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi terhadap penyakit jantung. Di sini kita menyajikan temuan percobaan ACCORD lipid (Lipid ACCORD). Meskipun statin yang berkhasiat pada pasien dengan diabetes tipe 2, tingkat kejadian kardiovaskular tetap meningkat pada pasien tersebut bahkan setelah terapi dengan statin.7-9 terapi fibrate pada pasien dengan diabetes tipe 2 mengurangi kejadian penyakit jantung koroner dalam Veteran Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT)10 tapi tidak dengan percobaan Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD).11 Namun, analisis post hoc data dari studi FIELD menunjukkan adanya manfaat untuk pasien dengan level trigliserida yang meningkat dan level kolesterol HDL yang rendah.12 Studi fibrate sebelumnya pada subyek dengan diabetes yang tidak diabetes
13-15 10, 11

atau pada mereka

tidak berkaitan dengan peran obat-obatan seperti pada pasien yang

menerima terapi statin. Hipotesis yang kita diuji dalam ACCORD Lipid adalah bahwa pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2, kombinasi pengobatan dengan fibrate (baik untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dan menurunkan level trigliserida ) dan statin (untuk

mengurangi kadar kolesterol LDL) akan mengurangi tingkat kejadian kardiovaskuler, dibandingkan dengan pengobatan dengan statin sendiri.

Metode Rancangan Studi Alasan dan desain untuk berbagai komponen dari ACCORD telah dilaporkan sebelumnya.
16-20

Penelitian ACCORD adalah uji coba secara acak dilakukan di 77 lokasi klinis disusun

menjadi tujuh jaringan di Amerika Serikat dan Kanada. Percobaan ini disponsori oleh National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), dan protokol ini disetujui oleh sebuah panel tinjauan di NHLBI, serta oleh tinjauan kelembagaan dewan atau komite etika pada setiap pusat. Dalam studi ACCORD, semua pasien secara acak ditugaskan untuk menerima baik kontrol glikemik intensif (penargetan tingkat hemoglobin glikosilat 6,0%) atau terapi standar (menargetkan kadar hemoglobin glikosilat sebesar 7,0 menjadi 7,9%). Hasil perbandingan ini telah dilaporkan sebelumnya.20 Sebuah subkelompok pasien dalam studi ACCORD adalah juga terdaftar dalam percobaan ACCORD lipid dan menjalani pengacakan, dalam dengan rancangan 2 oleh 2 faktorial,untuk menerima simvastatin plus baik fenofibrate atau plasebo. Pengacakan terjadi antara bulan Januari 11, 2001, dan 29 Oktober 2005. Akhir kunjungan penelitian itu dijadwalkan antara bulan Maret dan Juni 2009. Rincian tambahan tentang protokol sidang dan amandemen disediakan dalam Tambahan Lampiran 2, juga tersedia dengan teks artikel lengkap di NEJM.org. Kelayakan Semua pasien dalam studi ACCORD memiliki diabetes tipe 2 dan tingkat HbA1c (hemoglobin glikosilat) sebesar 7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki bukti klinis penyakit kardiovaskuler, rentang usia dibatasi dari usia 40 hingga 79 tahun, jika mereka memiliki bukti subklinis penyakit kardiovaskular atau setidaknya dua tambahan faktor risiko kardiovaskular, rentang usia dibatasi lagi menjadi 55 hingga 79 tahun. Pasien secara khusus memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam percobaan lipid jika mereka juga memiliki berikut: tingkat kolesterol LDL 60 sampai 180 mg per desiliter (1,55-4,65 mmol per liter), kolesterol HDL di bawah 55 mg per desiliter (1,42

mmol per liter) untuk perempuan dan kulit hitam atau di bawah 50 mg per desiliter (1,29 mmol per liter) untuk semua kelompok lainnya, dan trigliserida di bawah 750 mg per desiliter (8,5 mmol per liter) jika mereka tidak menerima terapi lipid atau di bawah 400 mg per desiliter (4,5 mmol per liter) jika mereka menerima terapi lipid. Semua pasien yang diberikan persetujuan tindakan secara tertulis. Rincian tambahan tentang kelayakan dan protokol untuk pendaftaran pasien tersedia dalam Bagian 3 di Tambahan Lampiran 1 Prosedur Penelitian Pengacakan dilakukan terutama di uji coba situs Web dengan menggunakan blok permutasi untuk mempertahankan penyembunyian tugas studi-kelompok. Terapi simvastatin label terbuka dimulai pada kunjungan pengacakan, dan pemberian terapi tersembunyi baik fenofibrate atau plasebo mulai 1 bulan kemudian. Dosis awal simvastatin memenuhi dengan pedoman lipid nasional pada saat penelitian dimulai.21 Dosis simvastatin telah diubah dari waktu ke waktu sesuai dengan perubahan pedoman (lihat Bagian 6 dalam Lampiran Tambahan 1) .18 Pada awal percobaan, dosis fenofibrate adalah 160 mg per hari. Karena kenaikan dalam serum kadar kreatinin pada beberapa pasien saat menerima dosis ini fenofibrate,
22

mulai tahun 2004, dosis

fenofibrate disesuaikan menurut taksiran laju filtrasi glomerulus (GFR) dengan penggunaan persamaan Modifikasi disingkat Diet di Penyakit Ginjal (MDRD) (lihat Bagian 7 di Tambahan Lampiran 1) .23 Profil lipid plasma puasa diukur di laboratorium ACCORD pusat di 4,8 dan 12 bulan setelah pengacakan, setiap tahun itu, dan pada akhir penelitian. Keselamatan profil, termasuk tes hati-fungsi dan pengukuran tingkat creatine kinase, ditentukan pada 1, 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun. Jika gejala atau tanda-tanda sugestif efek toksik akibat obat dikembangkan, tes fungsi hati (termasuk pengukuran alanineaminotransferase), creatine kinase, atau keduanya diperoleh. Jika nilai-nilai hasil tes fungsi hati yang tinggi, obat lipid sementara dihentikan; jika nilai creatine kinase yang tinggi, obat lipid secara permanen dihentikan Hasil Spesifik Hasil utama yang spesifik adalah yang pertama terjadinya peristiwa kardiovaskular utama, termasuk nonfatal infark miokard, nonfatal stroke, atau kematian akibat kardiovaskuler. Hasil

sekunder termasuk kombinasi dari primer hasil ditambah revaskularisasi atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif (diistilahkan"hasil macrovascular diperluas"); kombinasi dari peristiwa koroner fatal, nonfatal miokard infark, atau angina tidak stabil (disebut "penyakit koroner utama "); infark miokard nonfatal;fatal atau nonfatal stroke, fatal stroke, kematian dari sebab apapun; kematian akibat kardiovaskuler; dan rawat inap atau kematian karena gagal jantung. Definisi dari setiap hasil spesifik dan metode dari Penetapan yang rinci dalam Bagian 8 di Tambahan Lampiran 1 Studi Pengawasan Fenofibrate dan plasebo yang sesuai disumbangkan oleh Abbott Laboratories; simvastatin disumbangkan oleh Merck. Para produsen obat tidak memiliki peran dalam rancangan penelitian, dalam akrual atau analisis data, atau dalam penyusunan naskah. Semua penulis untuk menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan. Analisis Statistik Penelitian ini dirancang untuk merekrut 5800 pasien, dengan kekuatan 87% untuk mendeteksi pengurangan 20% dari hasil utama untuk pasien di kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan plasebo, asumsi tingkat alfa dua sisi dari 0,05, tingkatan hasil utama 2,4% per tahun di kelompok plasebo, dan rata-rata tindak lanjut ialah 5,6 tahun untuk pasien yang tidak memiliki peristiwa. Semua analisa statistik dilakukan di pusat koordinasi dengan penggunaan perangkat lunak SPlus, versi 8.0 (Insightful) atau SAS perangkat lunak, versi 9.1 (SAS Institute). Karakteristik Baseline adalah dibandingkan antara kelompok studi dengan penggunaan chi-square test, Fisher exact test, Wilcoxon rank-sum test, dan two-sample t-test. Insiden hasil keselamatan kunci dibandingkan dengan penggunaan Fisher exact test. Analisis hasil primer dan sekunder dilakukan dengan menggunakan metode waktu untuk kejadian , menurut prinsip untuk merawat, dan hasil kejadian dibandingkan dengan menggunakan rasio bahaya dan interval kepercayaan 95%. Dua sisi P nilai diperoleh dari rasio kemungkinan tes dari Cox analisis regresi bahaya proporsional. Model Cox berisi sebuah istilah yang mewakili tugas kelompok studi ditambah istilah berikut variable spesifik: intervensi glikemik intensif, tujuh klinis-pusat jaringan, dan ada atau tidak adanya kardiovaskular sebelumnya. Diantara perbedaan kelompok yang juga diperiksa di subkelompok spesifik pada 10 karakteristik dasar (lihat Bagian 9 di Tambahan. Angka

kejadian

disajikan

sebagai

persentase

dari

peristiwa

per

tahun

dari

tindak

lanjut,mempertimbangkan sensor dari ikutan data. Perkiraan Kaplan-Meier digunakan untuk memperoleh proporsi pasien yang mendapatkan kejadian selama masa tindak lanjut.Hasil utama dan tingkat kematian total dipantau oleh data dan pemantauan keamanan, menggunakan O'Brien-batas yang ditentukan Fleming dengan pendekatan Lan-DeMets. Untuk hasil primer dan tingkat kematian, nilai-nilai P mempunyai disesuaikan untuk memperhitungkan jumlah, waktu, dan hasil analisis interim. Rincian lebih lanjut tentang metode analitik yang tersedia di Bagian 11 pada Lampiran Tambahan 1. Hasil Penelitian pada pasien Sebanyak 5518 pasien yang terdaftar dalam Lipid ACCORD studi, dengan 2765 ditugaskan untuk menerima fenofibrate plus simvastatin dan 2753 ditugaskan untuk menerima placebo plus simvastatin. Karakteristik Baseline adalah serupa antara kedua kelompok (Tabel 1). Usia ratarata adalah 62 tahun, dan 31% dari pasien adalah perempuan. Tiga puluh tujuh persen memiliki sejarah peristiwa kardiovaskular, dan tentang 60% memakai statin sebelum pendaftaran. Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 4,7 tahun untuk hasil primer dan 5,0 tahun untuk total tingkat kematian. Pada kunjungan studi terakhir, 77,3% dari pasien dalam kelompok fenofibrate dan 81,3% dari mereka dalam kelompok plasebo mengambil mereka diberikan obat-obatan. Pada akhir penelitian,sekitar 80% dari pasien masih mengambil simvastatin di setiap kelompok, dan tambahan 6% memakai agen studi yang disetujui alternatif untuk menurunkan kolesterol LDL. Rincian tambahan terkait dengan kepatuhan dalam disajikan pada Bagian 12 pada Lampiran Tambahan 1. Rata-rata dosis harian simvastatin selama periode tindak lanjut adalah 22.3 mg pada kelompok fenofibrate dan 22.4 mg pada kelompok placebo Keamanan Peningkatan creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas dari kisaran normal setiap saat selama percobaan pada 10 pasien (0,4%) dalam kelompok fenofibrate dan 9 (0,3%) pada kelompok plasebo (untuk rinciannya, lihat Bagian 13 di supplemen Lampiran 1). Peningkatan alanine aminotransferase lebih dari tiga kali dari batas atas rentang normal terjadi pada 52 pasien (1,9%) pada kelompok fenofibrate dan 40 (1,5%)dalam kelompok plasebo. Seperti tercantum dalam percobaan fenofibrate lain, berarti
11,22

kadar rata-rata kreatinin serum meningkat dari 0,93

menjadi 1,10 mg per desiliter (82-97 mol per liter) di kelompok fenofibrate dalam tahun pertama dan tetap relatif stabil setelahnya. Dalam kelompok plasebo, berarti kadar rata-rata kreatinin serum meningkat dari 0,93-1,04 mg per desiliter (82 sampai 92 mol per liter) selama percobaan (lihat Pasal 15 dalam Lampiran Tambahan 1). Obat penelitian dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada kelompok fenofibrate dan 30 (1,1%) dalam kelompok plasebo karena penurunan estimasi GFR. Pada kunjungan klinik terakhir, 440 pasien (15,9%) pada kelompok fenofibrate dan 194 (7,0%) pada kelompok plasebo menerima obat yang telah dikurangi dosisnya baik fibrate atau plasebo karena dari perkiraan GFR menurun. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka kejadian antara hemodialisis dan penyakit ginjal stadium akhir. (75 pasien dalam kelompok fenofibrate vs 77 pasien pada kelompok plasebo). Ada angka kejadian yang lebih rendah dalam mikroalbuminuria maupun makroalbuminuria pada kelompok fenofibrate daripada di kelompok plasebo (lihat Bagian 13 dalam Tambahan Lampiran 1)Plasma Lipid Pada akhir penelitian, level kolesterol LDL rata-rata berada di 100,0 sampai 81,1 mg per desiliter (2,59-2,10 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan pada kelompok plasebo berada di level 101,1 sampai 80,0 mg per desiliter (2,61-2,07 mmol per liter). (Gbr. 1, dan Pasal 16 dalam LampiranTambahan 1). Peningkatan kadar rata-rata kolesterol HDL 38,0-41,2 mg per desiliter (0,98-1,07 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan dari 38,2-40,5 mg per desiliter (0,99-1,05 mmol per liter) pada kelompok plasebo. Median plasma trigliserida menurun dari 164-122 mg per desiliter (1,85-1,38 mmol per liter) di kelompok fenofibrate dan 160-144 mg per desiliter (1,81-1,63 mmol per liter) pada kelompok placebo Hasil Klinis Hasil primer setiap tahunnya adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan 2,4% pada kelompok plasebo (rasio hazard di kelompok fenofibrate, 0,92; interval kepercayaan 95% [CI], 0,79-1,08, P = 0,32 setelah penyesuaian untuk pemantauan) (Tabel 2 dan Gambar. 2). Rasio hazard untuk hasil sekunder, termasuk komponen individu dari hasil primer, berkisar 0,82-1,17 (P 0,10 untuk semua perbandingan) (Tabel 2). Angka kematian setiap tahunnya dari semua penyebab adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (rasio hazard, 0,91, 95% CI, 0,75-1,10; P = 0,33 untuk perbandingan yang disesuaikan).

Penyebab kematian spesifik dan versi diperbesar Gambar 2 insets disajikan dalam Bagian 17 dan 18 dalam Lampiran Tambahan 1. Kelompok penelitian berakibat pada hasil primer di seluruh subkelompok spesifik ditampilkan pada Gambar 3. Hanya jenis kelamin yang menunjukkan bukti interaksi menurut kelompok penelitian: hasil priner bagi pria adalah 11,2% di kelompok fenofibrate versus 13,3% pada kelompok plasebo, sedangkan angka untuk perempuan sebesar 9,1% di kelompok fenofibrate versus 6,6% pada kelompok plasebo (P = 0,01 untuk interaksi). Ada juga tanda tidak signifikan pada heterogenitas ketika pasien yang memiliki angka trigliserida di tertinggi ketiga ( 204 mg per desiliter [ 2,30 mmol per liter]) dan angka HDL kolesterol terendah ketiga ( 34 mg per desiliter [ 0,88 mmol per liter]) dibandingkan dengan semua pasien lain (P = 0,057 untuk interaksi). Dalam subkelompok pasien dengan angka trigliserida yang tinggi dan angka kolesterol HDL rendah, angka hasil primer adalah 12,4% di kelompok fenofibrate, dibandingkan 17,3% pada kelompok plasebo, sedangkan angka seperti itu 10,1% dalam penelitian kedua kelompok untuk semua pasien lainnya.

Diskusi Dalam percobaan ini, kami menguji hipotesis yang menggunakan fenofibrate untuk meningkatkan kolesterol HDL plasma untuk mengurangi kadar plasma trigliserida pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang sudah menerima terapi simvastatin akan mengakibatkan manfaat kardiovaskular tambahan, dibandingkan dengan terapi simvastatin saja. Namun, angka dari hasil primer tidak menunjukkan perbedaan nyata antara kelompok fenofibrate dan plasebo selama 4,7 tahun pengobatan dan tindak lanjut. Ketika sebuah penelitian tidak mendukung hipotesis utama, sangat penting untuk menguji kemungkinan alasan untuk hasil ini. Salah satu kemungkinan adalah bahwa penambahan dari fenofibrate terhadap terapi statin hanya bermanfaat bagi subkelompok pasien tertentu dan bahwa subkelompok lainnya yang tidak mendapatkan keuntungan dari efek keseluruhan. Penelitian kami adalah bagian dari rancangan faktorial untuk menguji secara simultan pengaruh control glikemik intensif17, 20 dan terapi kombinasi lipid pada kardiovaskuler. Untuk memungkinkan untuk pengambilan yang efisien dari seluruh kohort 10.000 pasien, sementara termasuk kelompok untuk siapa hasil percobaan lipid bisa ekstrapolasi luas, kami menggunakan inklusi kriteria yang lebih luas untuk kadar lipid plasma daripada yang telah digunakan jika percobaan lipid telah menjadi studi independen. Kemungkinan kedua adalah bahwa percobaan mungkin mendapatkan peristiwa yang lebih sedikit daripada yang diantisipasi.

Namun, angka setiap tahunnya sebesar 2,4% pada kelompok plasebo adalah angka yang digunakan dalam perhitungan. Kemungkinan lain adalah kepatuhan yang buruk untuk protokol eksperimental. Walaupun begitu, kepatuhan pada akhir penelitian adalah sekitar 80% baik di fenofibrate dan kelompok plasebo dan 80% untuk simvastatin. Selanjutnya, tidak seperti studi FIELD, di mana ada adalah drop-in yang tidak proporsional ke terapi statin pada kelompok plasebo, 11 prevalensi statin terapi pada penelitian kami adalah serupa dalam fenofibrate dan kelompok plasebo. Kemungkinan keempat adalah fenofibrate yang tidak seefektif gemfibrozil, yang menunjukkan manfaat di Helsinki Heart Study (HHS) dan VA-HIT, 13,15 studi di mana tidak ada terapi statin latar belakang. Pada sub kelompok yang telah diperiksa, jenis kelamin hanya memiliki interaksi signifikan dengan pengobatan: laki-laki mengambil banyak manfaat dari terapi fenofibrate, sedangkan ada adalah kecenderungan terhadap dampak buruk di kalangan perempuan. Ini adalah berbeda dengan hasil studi FIELD, di yang tidak ada pengaruh interaksi yang nyata antara pengobatan dan jenis kelamin pada hasil.11 Ada juga tanda dari heterogenitas menurut tingkat lipid baseline: pasien yang mempunyaibaik kadar trigliserida di tertinggi ketiga maupun kadar HDL kolesterol dalam terendah ketiga (yang kita disebut subkelompok dengan dislipidemia) terlihatmengambil manfaat dari fenofibrate, sedangkan semua pasien lain yang menerima fenofibrate tidak mendapatkannya. Rata-rata kadar kolesterol HDL baseline di sub kelompok dengan dislipidemia adalah 29,5 mg per desiliter (0,76 mmol per liter), dan median kadar trigliserida adalah 284 mg per desiliter (3,21 mmol per liter), berbeda dengan keseluruhan pasien, yang mana kadar HDL kolesterol rata-rata adalah 39,9 mg per desiliter (1,03 mmol per liter) dan median kadar trigliserida adalah 144 mg per desiliter (1,63 mmol per liter). Dari baseline sampai 4 bulan kelompok fenofibrate, kadar kolesterol HDL naik 12,9% dan kadar trigliserida turun 35,0% diantara pasien dalam subkelompok dengan dislipidemia, dibandingkan dengan kenaikan 7,3% pada kadar kolesterol HDL dan penurunan 24,1% pada kadar trigliserida diantara semua pasien lainnya yang menerima fenofibrate. Interaksi perlakuan menurut jenis kelamin untuk seluruh kohort Lipid ACCORD tidak diamati dalam subkelompok dengan dislipidemia (data tidak ditampilkan). Hasil untuk pasien dalam subkelompok dengan dislipidemia adalah sama dengan yang di subkelompok post hoc,analisis dilakukan di tiga dari empat besar percobaan fibrate, termasuk HHS, 24 percobaan Bezafibrate Pencegahan infark (BIP), 14 dan FIELD trial12 (lihat Pasal 19 dalam Lampiran Tambahan 1 untuk informasi lebih

lanjut). Hasil subkelompok kami dan mereka yang dalamuji coba ini sebelumnya mendukung pandangan bahwa penambahan fenofibrate untuk statin mungkin bermanfaat bagi pasien dengan diabetes tipe 2 yang substansial dislipidemia. Penggunaan kombinasi terapi fibrate dan statin pada pasien tersebut konsisten dengan pedoman saat ini yang merekomendasikan pengobatan untuk pasien dengan hipertrigliseridemia dan kadar kolesterol HDL rendah yang menetap meskipun telah diberikan pengobatan statin.25 Penelitian sebelumnya,11 22 telah mengangkat perhatian tentang peningkatan kadar serum kreatinin selama pengobatan fenofibrate. Kadar serum kreatinin meningkat dalam kelompok fenofibrate segera setelah pengacakantapi setelah itu tetap konstan, dibandingkan dengan mereka dalam kelompok plasebo. Dalam penelitian FIELD, ditemukan menurunnya kadar kreatinin serum ke level baseline setelah minggu 8 setelah akhir percobaan.11 Dalam penelitian kami, tidak ada perbedaan yang signifikan pada angka kejadian penyakit ginjal stadium akhiratau kebutuhan untuk cuci darah antara kelompok fenofibrate dan kelompok plasebo. Ada pengurangan padabaik mikroalbuminuria dan macroalbuminuria di kelompok fenofibrate. Telah berlangsung lama jugakeprihatinan tentang peningkatan risiko myositis atau rhabdomyolysis saat fibrate ditambahkan ke statins.26, 27 Tidak ada bukti untuk risiko seperti itu dicatat dalam penelitian kami, sebuah temuan yang cocokdengan fakta bahwa fenofibrate, berbedadengan gemfibrozil, tidak meningkatkan konsentrasi plasma dari statin.28 Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa kombinasi terapi dengan menggunakan fenofibrate dan simvastatin (Dosis harian 40 mg atau kurang) tidak mengurangi angka kejadian penyakit kardiovaskular, dibandingkan dengan simvastatin saja. Temuan kami tidak mendukung penggunaan kombinasi terapi fibrate dan statin, daripada terapi statin saja, untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada sebagian besar pasien dengan diabetes tipe 2 yang beresiko tinggi untuk penyakit kardiovaskuler.