PT . 2018 Apr; 43 (4): 214–227.

PMCID : PMC5871242
PMID: 29622942

Agen Farmakologis Dimanfaatkan pada Pasien Dengan Diabetes Tipe-2: Melampaui

Menurunkan A1c

Joanna W. Chung , PharmD, BCPS, Melody L. Hartzler , PharmD, AE-C, BCACP, BC-
ADM, Ashley Smith , PharmD, Jessica Hatton , PharmD, dan Kristi Kelley , PharmD, FCCP,
BCPS, CDE, BC- ADM

Informasi penulis Hak cipta dan Informasi lisensi Penafian

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.

Go to:

PENGANTAR
Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, diagnosis diabetes meningkat sekitar
9,3% dari 1980 hingga 2014, dengan diabetes mellitus (T2DM) tipe-2 terhitung lebih dari 90%
kasus. 1 Diabetes baru didiagnosis pada 1,5 juta orang Amerika setiap tahun, sementara 86 juta
orang Amerika berusia 20 tahun ke atas menderita pradiabetes. 1 Dengan meningkatnya tingkat
diabetes datanglah peningkatan biaya yang terkait dengan komplikasi jangka panjang dari
penyakit dan komorbiditas terkait, sebagian karena pasien hidup lebih lama karena kemajuan
dalam skrining, farmakoterapi, dan teknologi. Biaya yang mencengangkan mencapai $ 245
miliar pada tahun 2012: $ 176 miliar untuk biaya pengobatan langsung dan $ 69 miliar dalam
pengurangan produktivitas. 2
Semakin sulit bagi praktisi untuk menavigasi berbagai pilihan farmakoterapi individual yang
tersedia untuk T2DM. Tetap up to date dengan farmakoterapi T2DM yang berkembang penting
untuk penyedia layanan sehingga mereka dapat menawarkan terapi berbasis bukti yang optimal
kepada pasien mereka. Tujuan artikel ini adalah untuk membahas bukti yang tersedia untuk
mendukung peran novel dan agen farmakologis yang ada dalam mengobati T2DM.
Go to:

PATOFISIOLOGI
Berbagai etiologi menyebabkan peningkatan glukosa, termasuk cacat genetik pada fungsi sel
beta atau aktivitas insulin, penyakit pankreas, atau efek samping terkait obat. Diabetes mellitus
tipe-1 (T1DM) dan subtipe-nya dikaitkan dengan kerusakan sel beta yang dimediasi sel yang
mengarah pada defisiensi insulin.Biasanya didiagnosis pada masa kanak-kanak atau dewasa
awal, T1DM menyumbang 5% hingga 10% pasien dengan diabetes. Sebagian besar pasien
dengan diabetes didiagnosis dengan T2DM, yang melibatkan resistensi insulin pada sel otot dan
hati yang menyebabkan defek sekresi insulin pankreas.Meskipun terdapat beberapa subtipe
diabetes, diagnosis diabetes pada pasien tidak hamil terjadi ketika kriteria yang tercantum
dalam Tabel 1 dipenuhi. 3 , 4
Tabel 1
Kriteria Diagnostik Diabetes Tipe-2 3 , 4

Glukosa plasma puasa ≥ 126 mg / dL

Dua jam setelah tes toleransi glukosa oral ≥ 200 mg / dL

Tes 1c (%) ≥ 6,5

Glukosa plasma acak ≥ 200 mg / dL + gejala

T2DM lebih dari sekadar hiperglikemia. Ralph A. DeFronzo, MD, pertama kali
mempublikasikan penelitian tentang "oktida menyenangkan" pada tahun 2009 untuk
menggambarkan delapan perubahan patofisiologis yang mengarah pada hiperglikemia. Dengan
resistensi insulin dan disfungsi sel beta memainkan peran penting, gangguan neurotransmiter di
otak juga gagal memberikan sinyal yang benar ke pankreas dan usus selama
pencernaan. Pensinyalan yang terganggu menghasilkan cacat dalam mekanisme umpan balik
negatif ke dan dari otak, hati, ginjal, pankreas, dan usus, yang menyebabkan
hiperglikemia.Sementara metabolisme glukosa terganggu melalui insulin yang tidak teratur dan
sekresi glukagon, hati terus memproduksi glukosa melalui glukoneogenesis. Oktet yang tidak
menyenangkan juga termasuk peningkatan reabsorpsi glukosa di ginjal serta peningkatan
lipolisis dan pengurangan penyerapan glukosa otot, yang menyebabkan berkurangnya sensitivitas
insulin dan hiperglikemia. 6 Hormon dalam lambung dan usus kecil, termasuk glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) dan glukosa insulinotropic peptide yang secara alami menurunkan penyerapan
glukosa, juga terganggu.
Sistem klasifikasi lain yang diusulkan, "egregious 11," mengasumsikan model beta-sel-sentris
melibatkan resistensi insulin karena beberapa faktor genetik, faktor lingkungan, disfungsi
kekebalan tubuh, dan peradangan sel beta. Selain oktet yang tidak menyenangkan, sistem
klasifikasi ini meliputi jalur yang tidak teratur di perut / usus kecil, usus besar / bioma, dan
sistem kekebalan ditambah peradangan. 7 Masing-masing defisit patofisiologis yang diusulkan
ini mengidentifikasi target farmakologis untuk terapi. Kelas pengobatan baru memiliki
mekanisme yang berinteraksi langsung dengan jalur tunggal atau multipel yang mengarah ke
hiperglikemia. Penting bagi dokter untuk memahami perbedaan dalam berbagai mekanisme
untuk menyediakan terapi individual sekaligus mengurangi biaya perawatan kesehatan.
Go to:

TUJUAN TERAPI
Tujuan untuk mengoptimalkan manajemen diabetes adalah untuk mengurangi risiko
pengembangan komplikasi mikrovaskular (yaitu retinopati, nefropati, neuropati) dan komplikasi
makrovaskular (yaitu penyakit kardiovaskular [CVD], infark miokard [MI], stroke). Pedoman
Asosiasi Diabetes Amerika (ADA) tahun 2018 mengusulkan target glikemik yang disesuaikan
dengan kebutuhan pasien dengan mempertimbangkan faktor-faktor seperti durasi diabetes,
adanya komplikasi makro / mikrovaskuler, keadaan penyakit penyerta, dan risiko
hipoglikemia. 3 ADA merekomendasikan tujuan glikemik (hemoglobin A1c [HbA 1c ]) kurang
dari 7% untuk orang dewasa tidak hamil yang sehat, sedangkan Asosiasi Amerika dari Ahli
Endokrinologi Klinis (AACE) Amerika merekomendasikan tujuan yang lebih ketat yaitu kurang
dari 6,5%. Tabel 2 menguraikan perbedaan dalam target glikemik menurut pedoman ADA dan
pernyataan konsensus AACE. 3 , 4 Keduanya merekomendasikan bahwa tujuan terapi disesuaikan
dengan kebutuhan spesifik pasien dan faktor risiko. Sebagai contoh, anak-anak, wanita hamil,
dan orang tua mungkin memiliki target glikemik yang berbeda.
Meja 2
Target Glikemik

Target Glikemik ADA 3 AACE 4

A1c (%) <7.0 ≤ 6,5

Glukosa plasma puasa 80–130 mg / dL <110 mg / dL

Glukosa postprandial dua jam <180 mg / dL <140 mg / dL

AACE = American Association of Clinical Endocrinologists; ADA = Asosiasi Diabetes

Amerika.
Baik ADA dan AACE merekomendasikan modifikasi gaya hidup sebagai terapi lini pertama
sambil secara bersamaan mengoptimalkan perubahan gaya hidup ini dengan dimulainya
pengobatan terapeutik.Perawatan farmakologis termasuk metformin sebagai terapi penurun
glukosa awal yang lebih disukai untuk T2DM kecuali dikontraindikasikan. 3 , 7 Rekomendasi
berbeda karena karakteristik spesifik pasien, dengan ADA yang mengenali keefektifan agen
injeksi oral dan noninsulin dalam HbA 1c -lowering berkisar ke atas dari 0,5% hingga 1%. 2018
ADA Standards of Care merekomendasikan untuk menyesuaikan efek sinergis ketika
menggabungkan agen noninsulin ganda untuk pasien dengan glukosa yang tidak terkontrol
setelah tiga bulan monoterapi sambil menilai pendekatan yang berpusat pada pasien yang
mempertimbangkan kemanjuran, profil efek samping, hipoglikemia, dan komorbiditas lainnya,
seperti CVD yang mapan. . Pada pasien dengan CVD yang mapan, ADA merekomendasikan
penggunaan empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim) atau liraglutide (Victoza, Novo
Nordisk) yang diberikan pengurangan risiko kematian kardiovaskular (CV) dan mortalitas karena
sebab-sebab saat digunakan dengan standar perawatan (kelas kelas). Sebuah bukti). Sebagai
alternatif, canagliflozin dapat dipertimbangkan untuk mengurangi kejadian kardiovaskular yang
merugikan berdasarkan pada faktor spesifik pasien (bukti kelas C yang dinilai). 3 Untuk pasien
dengan HbA 1c lebih besar dari 10% atau mereka yang dengan kontrol glikemik suboptimal
meskipun agen oral, inisiasi insulin tidak boleh ditunda.
Sebaliknya, pernyataan konsensus AACE 2018 merekomendasikan hierarki terapi berdasarkan
kemanjuran dan keamanan dalam rangka rekomendasi konsensus: metformin, agonis reseptor
GLP-1 (GLP-1 RA), natrium-glukosa cotransporter 2 inhibitor (SGLT2s), dipeptidyl peptidase -4
(DPP-4) inhibitor, tiazolidinediones (TZDs), inhibitor alpha-glukosidase, insulin secretagogues,
dan bermacam-macam agen noninsulin. 8 Pernyataan konsensus AACE merekomendasikan
memulai terapi kombinasi pada pasien yang memiliki HbA 1c lebih besar dari 7,5%, dan untuk
pasien dengan HbA 1c lebih besar dari 9%, dianjurkan penggunaan insulin dengan atau tanpa
agen lain kecuali asimtomatik untuk mengurangi penurunan sel-sel beta. dari toksisitas glukosa. 8
Karena beberapa agen noninsulin biasanya menghasilkan pengurangan HbA 1c rata-rata dari 1%
menjadi 1,5%, pendekatan yang berpusat pada pasien direkomendasikan oleh ADA dan AACE
untuk menentukan terapi optimal secara individual. Faktor-faktor harus mencakup komorbiditas
pasien, profil efek samping, dan preferensi formulasi sehubungan dengan peningkatan
kepatuhan. Bukti baru dan berkelanjutan dari data hasil CV telah membuka area praktik klinis
yang mendukung pemanfaatan agen pilihan, menghasilkan potensi penghematan biaya dari
komplikasi terkait diabetes, seperti kejadian makrovaskuler dan efek jangka panjang
lainnya. Agen yang kurang memiliki kemanjuran jangka panjang, hasil CV positif, dan
penurunan angka kematian karena semua penyebab tidak lagi disukai sebagai monoterapi lini
kedua awal atau terapi ganda; mereka harus digunakan dengan hati-hati. 8
Algoritma pengobatan AACE dan rekomendasi umum ADA untuk terapi antihyperglycemic
pada diabetes tipe-2 telah dirangkum dalam bentuk grafik dan tersedia
di: https://tinyurl.com/AACE-alg dan https://tinyurl.com/ADA- 2018rec .
Go to:

TERAPI PREFERRED

Biguanides (Metformin)
Phenformin, pendahulu metformin, ditemukan pada 1950-an, dan metformin menerima
persetujuan Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1994. Sejak itu, berbagai
formulasi dan kombinasi telah dikembangkan menggunakan metformin, yang sekarang tersedia
sebagai obat generik. Metformin telah direkomendasikan sebagai obat pilihan untuk
farmakoterapi awal pada DMT2 pada remaja dan dewasa jika tujuan glikemik tidak dapat dicapai
dengan modifikasi diet dan gaya hidup (kecuali jika dikontraindikasikan). 3 , 8 Metformin adalah
agen antihyperglycemic biguanide yang terutama menurunkan glukoneogenesis hati dan
mengurangi penyerapan glukosa usus. Lebih lanjut, penelitian terbaru menyimpulkan bahwa
metformin meningkatkan sekresi GLP-1, menghambat aktivitas DPP-4, dan meningkatkan
regulasi reseptor GLP-1. 9 Dengan adanya penurunan berat badan, metformin dapat
meningkatkan sensitivitas insulin perifer; Namun, ini lebih merupakan hasil dari pengurangan
jaringan adiposa daripada efek spesifik dari senyawa itu sendiri. 10 Metformin ditemukan
berkhasiat untuk pasien dengan fungsi sel islet pankreas residual. Metformin jarang
menyebabkan hipoglikemia sebagai monoterapi karena tidak mengubah konsentrasi insulin
secara signifikan. 11
Secara klinis, metformin menurunkan glukosa puasa dan postprandial dengan menurunkan
glukosa plasma puasa sebesar 25% hingga 30% dan mengurangi HbA 1c secara keseluruhan
sekitar 2%. 12 Metformin sebagai pengobatan awal dapat mengurangi mortalitas dan risiko MI
pada orang dewasa yang kelebihan berat badan dengan DMT2. 13 , 14 Namun, ini terkenal karena
efek buruk diare dan nyeri epigastrium, yang dapat dikurangi dengan pemberian makanan dan
titrasi bertahap hingga dosis efektif maksimum 2.000 mg setiap hari. Transisi ke formulasi
pelepasan yang lama juga dapat membantu mengurangi efek samping gastrointestinal
(GI). 15 Efek samping umum tambahan termasuk defisiensi vitamin B12 dan neuropati yang lebih
buruk, yang dapat diobati dengan suplementasi dan pemantauan yang sering. Tidak seperti obat
antihiperglikemik lainnya, metformin tidak menyebabkan penambahan berat badan dan dapat
memberikan sedikit penurunan kolesterol rendah lipoprotein (LDL-C) dan kolesterol total. 16 , 17
Pelabelan metformin telah diperbarui untuk pasien dengan disfungsi ginjal untuk meminimalkan
penggunaan obat yang kurang. FDA telah menghapus konsentrasi kreatinin serum masing-
masing 1,5 mg / dL dan 1,4 mg / dL pada pria dan wanita. Hal ini memungkinkan penggunaan
metformin pada pasien dengan penyakit ginjal kronis ringan sampai sedang (CKD) yang
diberikan manfaatnya dalam meningkatkan hasil CV yang melebihi risiko asidosis
laktat. 18 Penggunaan metformin tetap merupakan kontraindikasi pada pasien dengan perkiraan
laju filtrasi glomular (eGFR) kurang dari 30 mL / menit / 1,73 m 2 . Metformin dapat digunakan
pada pasien dengan gagal jantung stabil (gagal jantung) dan fungsi ginjal normal; Namun,
penggunaannya disarankan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung akut dan tidak
stabil dan harus dihindari pada pasien dengan gagal jantung tidak stabil yang dirawat di rumah
sakit.Lebih lanjut, risiko asidosis laktat dapat meningkat pada pasien yang berusia lanjut,
gangguan ginjal, dalam keadaan hipoksia, gangguan hati, atau pada peningkatan risiko
nefrotoksisitas dengan penggunaan bersamaan dengan media kontras. 18

GLP-1 RA
Incretins bertanggung jawab atas hingga 70% dari sekresi insulin setelah asupan glukosa
oral. 19 Sebagai incretin mimetics, GLP-1 RAS mengikat dan mengaktifkan reseptor GLP-1,
yang meningkatkan sintesis dan sekresi insulin yang tergantung glukosa dari sel beta pankreas,
dan menekan sekresi glukagon. GLP-1 RA lebih lanjut memperlambat pengosongan lambung,
dan mereka mempromosikan rasa kenyang dan proliferasi sel beta. 20 Seven GLP-1 RA saat ini
ada di pasar AS, termasuk exenatide segera-rilis (Byetta, AstraZeneca), exenatide diperpanjang-
rilis (Bydureon, AstraZeneca), albiglutide (Tanzeum, GlaxoSmithKline), dulaglutide (Trulicity,
Eli Lilly,) liraglutide, lixisenatide (Adlyxin, Sanofi-Aventis US), dan semaglutide (Ozempic,
Novo Nordisk). Mereka berbeda dalam persiapan alat injeksi, pemulihan, frekuensi pemberian,
keparahan efek samping, dan persyaratan dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal.Semua
GLP-1 RA adalah injeksi subkutan yang menurunkan HbA 1c hingga 1,5%. Efek pada
hiperglikemia postprandial dengan GLP-1 RA lebih jelas dengan formulasi sekali atau dua kali
sehari, sedangkan formulasi sekali seminggu menyebabkan penurunan lebih besar pada kadar
glukosa puasa. 20
Efek samping yang umum termasuk mual, muntah, dan diare tetapi dapat mereda atau berhenti
dari waktu ke waktu. Data pasca-pemasaran menunjukkan bahwa pankreatitis dan gangguan atau
gagal ginjal akut dapat terjadi. Dengan demikian, pasien yang memiliki riwayat pankreatitis,
gangguan GI parah seperti gastroparesis, riwayat keluarga / pribadi karsinoma tiroid meduler,
atau disfungsi ginjal yang tidak stabil harus menggunakan agen ini dengan sangat hati-hati atau
menghindarinya. Secara khusus, pasien dengan bersihan kreatinin (CrCL) kurang dari 30 mL /
menit harus menghindari exenatide dan lixisenatide;Namun, tidak ada penyesuaian dosis
kerusakan ginjal diperlukan dengan albiglutide, liraglutide, dulaglutide, atau semaglutide. 21 -
26
Ketika pasien mengalami muntah yang parah, penyakit refluks gastroesofageal, atau
penurunan berat badan yang tidak disengaja, rejimen alternatif harus dipertimbangkan karena ada
laporan obstruksi usus, menurut European Medicines Agency. 27
Liraglutide terbukti memberikan manfaat CV dalam uji coba PEMIMPIN, diterbitkan pada
2016. 28 Dalam uji coba, 9.340 pasien dengan T2DM, termasuk pasien dengan risiko CV tinggi,
secara acak menerima liraglutide atau plasebo, dengan median tindak lanjut 3,8 tahun.
. Liraglutide dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam mortalitas CV. Percobaan juga
menemukan tingkat yang lebih rendah, meskipun tidak signifikan, untuk MI nonfatal dan stroke
nonfatal. 28 Percobaan sebelumnya, ELIXA, berfokus pada lixisenatide dalam uji coba hasil CV
pertama yang dilaporkan dengan GLP-1 RA. 29 Percobaan tidak menemukan peningkatan risiko
kematian akibat CV, MI nonfatal, stroke nonfatal, atau rawat inap untuk angina tidak
stabil. Namun, tidak ada indikasi manfaat CV tertentu. Rincian tambahan tentang penggunaan
GLP-1 RA dan dampaknya terhadap CVD dapat ditemukan di bagian Hasil Kardiovaskular di
bawah ini.
Sebagai kelas farmakologis khusus merek dengan biaya per unit mulai dari $ 600 ( Tabel 3 ),
RRA GLP-1 menawarkan penurunan HbA 1c yang efektif, manfaat CV dengan agen khusus, dan
penurunan berat badan sederhana karena perlambatan pengosongan lambung yang efektif dan
ditingkatkan aktivitas insulin. 30 , 31FDA terus menyetujui agen baru di kelas ini (paling baru
semaglutide), bersama dengan perangkat yang ditingkatkan dimaksudkan untuk memudahkan
persiapan dan administrasi. 32 - 34 RA GLP-1 sekali sebulan juga mungkin ada dalam
pipa. 35 Ketika kompetisi di kelas ini terus tumbuh, satu produsen telah mengumumkan bahwa
albiglutide (Tanzeum) akan dihentikan pada Juli 2018. 36 RA GLP-1 mungkin praktis untuk
pasien yang telah memaksimalkan rejimen oral dan / atau insulin untuk membantu mengurangi
beban pil dan kebutuhan insulin, dan yang lebih suka kemungkinan pemberian rejimen sekali
seminggu.
Tabel 3
Ringkasan Obat yang Disetujui FDA untuk Penggunaan pada Pasien Dengan Diabetes Tipe-2 31
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Biguanide Metformin * Glucophage Tablet IR / 500, 750, $ 0,70–

(Bristol-Myers XR 850, 2,44
Squibb) / Fortamet 1.000 mg
(Andrx Labs LLC) (100)

500 mg /
Riomet Penangguhan 5 mL $ 1,56
(473 mL)

GLP-1 Agonis Exenatide Byetta / Bydureon 250 mcg, $

Pen / Bcise Pena / botol 2 mg, 198,05–
(AstraZeneca), baki IR / XR SQ (1,2-2,4 708,38
dosis tunggal mL) (4s)

6 mg /
Victoza (Novo $
Liraglutide Pena SQ mL, 3
Nordisk) 107,56
mL (3s)

0,75, 1,5
Trulicity (Eli Lilly $
Dulaglutide Pena SQ mg / 0,5
and Co.) 438,12
mL (4d)
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Tanzeum 30, 50 $
Abiglutide Pena SQ
(GlaxoSmithKline) mg (4d) 156,60

100 mcg /
Adlyxin (Sanofi- $
Lixisenatide Pena SQ mL, 3
Aventis AS) 117,90
mL (2s)

Ozempic (Novo 2 mg, 1,5 $ 270,4-

Semaglutide SQ Pen
Nordisk) mL (2s) 540,80

Inhibitor DPP-4 6,25,

*
Alogliptin Nesina (Takeda) Tablet 12,5, 25 $ 7,80
mg (30)

Tradjenta
Linagliptin (Boehringer Tablet 5 mg (30) $ 16,46
Ingelheim)

Onglyza 2,5, 5 mg
Saxagliptin Tablet $ 16,33
(AstraZeneca) (30)
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

25, 50,
Sitagliptin Januvia (Merck) Tablet 100 mg $ 17,18
(30)

SGLT2s 100, 300

Canagliflozin Invokana (Janssen) Tablet $ 18,58
mg (30)

Farxiga 5, 10 mg
Dapagliflozin Tablet $ 18,58
(AstraZeneca) (30)

Jardiance
10, 25
Empagliflozin (Boehringer Tablet $ 18.60
mg (30)
Ingelheim)

5, 15 mg
Ertugliflozin Steglatro (Merck) Tablet $ 10,73
(30)

Secretagogues Tablet IR / 2,5, 5, 10 $ 0,41-

Glipizide * Glucotrol (Pfizer)
XR mg (100) 0,81
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Glyburide * Glynase (Pharmacia IR / 1,25, 1,5, $ 0,28–

dan Upjohn) mikronisasi 2,5, 3, 5, 1,08
6 mg
(100)

Amaryl (Sanofi- 1, 2, 4 $ 0,40–

Glimeperide * Tablet
Aventis US) mg (100) 1,23

60, 120 $ 1,66-

Nateglinide * Starlix (Novartis) Tablet
mg (100) 1,73

Prandin (Lab 0,5, 1, 2 $ 3,33-

Repaglinide * Tablet
Gemini) mg (100) 3,66

Pramlintide SymlinPen Pena SQ 1.000

$
(AstraZeneca) mcg /
235,81–
mL, 1,5-
$
2,7 mL
357,44
(2s)

Tiazolidinediones Rosiglitazone Tablet $ 6,78

Avandia 2, 4 mg
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

(GlaxoSmithKline) (30)

15, 30, 45 $ 7.01–

Pioglitazone * Actos (Takeda) Tablet
mg (30) 11.62

Insulin 100 unit /

Basaglar (Eli Lilly
Glargine Pena SQ mL, 3mL $ 26,11
and Co.)
(5s)

Insulin
Afrezza 4, 8, 12 $ 3,64–
manusia yang Aerosol
(MannKind) unit (90) 10,93
dihirup

Lispro Humalog / Junior SQ vial / pen 100, 200 $ 32,96-

(Lilly) unit / mL, 84,86
3–10 mL
(3–5s)

Lispro Admelog (Sanofi- SQ vial / pen 100 unit / $

Aventis US) mL, 3–10 28,02–
mL (5s) 36,07
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Lispro Humalog 50/50 SQ vial / pen 50 unit / $

protamine / (Lilly) mL, 3- 34,16–
lispro 110 mL 42,43
(5s)

Lispro Humalog 75/25 SQ vial / pen 75–25 $

protamine / (Lilly) unit / mL, 34,16–
lispro 3–10 mL 42,43
(5d)

100 unit /
Reguler Humulin R (Lilly) Botol SQ mL, 3–10 $ 17,84
mL

Reguler Humulin R U500 SQ vial / pen 500 unit / $

(Lilly) mL, 3-20 89,22–
mL (2s) 114,84

Insulin Isopana / Humulin 70/30 SQ vial / pen 70-30 $

reguler (Lilly) unit / mL, 17,84–
3–10 mL 37,70
(5s)
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Isopana Humulin NPH SQ vial / pen 100 unit / $

(Lilly) mL, 3–10 17,84–
mL (5s) 37,70

Glargine Lantus (Sanofi- SQ vial / pen 100 unit / $ 30,72

Aventis AS) mL, 3–10
mL (5s)

Detemir Levemir (Novo SQ vial / pen 100 unit / $ 33,57

Nordisk) mL, 3–10
mL (5s)

100 unit /
Isopana / Novolin 70/30
Botol SQ mL, 10 $ 16,52
reguler (Novo Nordisk)
mL

100 unit /
Novolin N (Novo
Isopana Botol SQ mL, 10 $ 16,52
Nordisk)
mL

Reguler Botol SQ $ 16,52

Novolin R (Novo 100 unit /
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Nordisk) mL, 10
mL

Sebagai Novolog (Novo SQ vial / pen 100 unit / $

bagian Nordisk) mL, 3–10 33,07–
mL (5s) 42,58

Novolog 70/30 SQ vial / pen 70-30 $

Aspart
(Novo Nordisk) unit / mL, 34,30–
protamine /
3–10 mL 42,58
aspart
(5s)

300 unit /
Toujeo (Sanofi-
Glargine Pena SQ mL, 1,5 $ 94,29
Aventis AS)
mL (3s)

Degludec Tresiba (Novo Pena SQ 100, 200 $

Nordisk) unit / mL, 36,93–
3 mL 73,86
(5d)
Kelas Nama Umum Nama dagang Unit AWP /
Ketersediaan
(Ukuran Unit †
Formulasi
Paket)

Suntikan Degludec / Xultophy (Novo Pena SQ 100 unit, $ 79,30

kombinasi liraglutide Nordisk) 3,6 mg /
mL, 3
mL (5d)

Glargine / Soliqua (Sanofi- Pena SQ 100 unit, $ 57,75

lixisenatide Aventis US) 33 mcg /
mL, 3mL
(5s)

Agen alternatif 25, 50,

Precose (Bayer $ 0,90-
Acarbose * Tablet 100 mg
Healthcare) 1,17
(100)

Cycloset 0,8 mg
Bromokriptin Tablet $ 4,75
(Veroscience) (200)

Welchol (Daiichi 625 mg

Colesevelam Tablet $ 4,16
Sankyo) (180)

Buka di jendela terpisah

†
Harga per unit disediakan untuk formulasi generik, jika tersedia.
*
Tersedia dalam bentuk generik.
AWP = harga grosir rata-rata; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = reseptor peptida-1
seperti glukagon; IR = rilis langsung; s = jarum suntik; SGLT2 = natrium-glukosa cotransporter
2; SQ = subkutan; XR = rilis diperpanjang.

Inhibitor DPP-4
Inhibitor DPP-4 memperpanjang aktivitas GLP-1 endogen dan peptida penghambatan lambung
dalam saluran GI untuk memperlambat pengosongan lambung dan merangsang pelepasan insulin
dari sel-sel pankreas dalam menanggapi glukosa. Sitagliptin (Januvia, Merck), saxagliptin
(Onglyza, AstraZeneca), linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim), dan alogliptin tersedia
sebagai agen individu dan dalam kombinasi dengan perawatan T2DM lainnya. Studi
menunjukkan obat-obatan ini dapat menurunkan HbA 1c sekitar 0,75%. 12 Efek samping yang
umum termasuk sakit kepala, infeksi sinus, nasofaringitis, infeksi saluran pernapasan atas, dan
gangguan GI. Efek samping yang jarang termasuk pankreatitis, disfungsi hati, ruam kulit, dan
efek muskuloskeletal. 37 - 40
Pada tahun 2016, FDA merekomendasikan terhadap penggunaan saxagliptin dan alogliptin pada
pasien dengan HF. 41 Percobaan SAVOR-TIMI 53 menemukan peningkatan risiko rawat inap HF
dengan saxagliptin dibandingkan dengan plasebo. 42 Ini dicatat pada pasien dengan risiko HF dan
CKD yang sudah ada sebelumnya. Namun, dua penelitian kohort menunjukkan bahwa risiko
gagal jantung dengan penghambat DPP-4 tidak lebih besar dari kelas obat lain yang terkait
dengan gagal jantung (thiazolidinediones, sulfonylureas). 43 , 44 Berdasarkan bukti yang tersedia,
kehati-hatian direkomendasikan dalam penggunaan penghambat DPP-4 (saxagliptin dan
alogliptin) pada pasien dengan gagal jantung yang sudah ada sebelumnya.
Pada pasien dengan CKD, linagliptin adalah inhibitor DPP-4 yang direkomendasikan karena
tidak dihilangkan secara ginjal. 45 Dalam satu penelitian, pasien berusia 18 hingga 80 tahun
dengan gangguan ginjal berat (eGFR kurang dari 30 mL / menit / 1,73 m2) secara signifikan
meningkatkan kadar HbA 1csetelah 12 minggu dan melanjutkan perbaikan selama satu
tahun. Temuan ini membuat linagliptin menjadi pilihan bagi dokter untuk mengobati pasien
dengan diabetes dan CKD pada awalnya dan setelah pilihan pengobatan lain gagal. 46 Selain itu,
inhibitor DPP-4 dapat digunakan sebagai monoterapi pada pasien yang tidak toleran terhadap
metformin atau dengan risiko tinggi hipoglikemia.
Meskipun belum ada studi komparator aktif di antara penghambat DPP-4, penurunan
HbA 1c relatif sebanding di antara mereka. Alogliptin menjadi obat generik pertama yang
tersedia di kelas ini pada 2016. Penghematan biaya (sekitar setengah harga merek DPP-4) dapat
membantu meningkatkan pangsa pasarnya dengan peningkatan efektivitas biaya. Tiga produk
khusus merek ini memiliki harga grosir rata-rata (AWP) sekitar $ 440, sedangkan alogliptin
generik harganya sekitar $ 230 ( Tabel 3 ). 31

Inhibitor SGLT2
Sebagai kelas agen antidiabetes terbaru, inhibitor SGLT2 — canagliflozin (Invokana, Janssen),
dapagliflozin (Farxiga, AstraZeneca), empagliflozin, dan ertugliflozin (Steglatro, Merck) —
dapat tersedia hanya sebagai merek dan biayanya lebih mahal daripada agen oral Tabel
3 ). 31 Namun, menambahkan SGLT2 inhibitor ke agen antihyperglycemic oral yang ada
berpotensi menyebabkan biaya obat langsung dan tidak langsung yang lebih rendah terkait
dengan ketidakpatuhan bila dibandingkan dengan menambahkan agen injeksi seperti GLP-1 RA,
terutama pada pasien dengan fobia jarum. Inhibitor SGLT2 memfasilitasi ekskresi glukosa
daripada reabsorpsi. Karena transporter inhibitor SGLT2 bergantung pada glukosa, obat-obat ini
menurunkan ambang glukosa ginjal untuk meningkatkan ekskresi glukosa yang lebih
besar. 47 Dengan pengurangan HbA 1c efektif sekitar 1,1%, inhibitor SGLT2 juga dapat
mempromosikan penurunan berat badan 2 hingga 3 pon. 48 Pasien dengan tekanan darah tinggi
dapat mengalami manfaat tambahan dari inhibitor SGLT2. Satu meta-analisis menentukan
bahwa tekanan darah sistolik dapat diturunkan 2 mm Hg dalam satu tahun dan 7 mm Hg dalam
dua tahun. Tekanan darah diastolik dapat diturunkan dua hingga tiga poin dalam satu atau dua
tahun, masing-masing. 48
Studi hasil CV telah dipublikasikan untuk agen di kelas ini. Empagliflozin dikaitkan dengan
penurunan mortalitas CV, mortalitas keseluruhan, dan rawat inap karena gagal jantung pada
pasien dengan CVD yang sudah ada sebelumnya. 49 Baru-baru ini, data hasil CV untuk
canagliflozin diterbitkan dari percobaan CANVAS, yang menilai canagliflozin pada lebih dari
10.000 pasien dengan T2DM yang memiliki riwayat CVD sebelumnya atau setidaknya dua
faktor risiko CV. 50 Hasil penelitian menunjukkan canagliflozin mengurangi risiko CVD
keseluruhan dan risiko rawat inap HF. Percobaan juga menunjukkan potensi efek perlindungan
ginjal untuk canagliflozin, tetapi mengindikasikan peningkatan risiko amputasi pada pasien yang
diobati dengan canagliflozin dibandingkan dengan plasebo.
Mengingat bahwa efek farmakologis dari agen ini terjadi terutama di nefron, fungsi ginjal harus
dipantau untuk menghindari efek buruk yang memburuk. Dengan demikian, inhibitor SGLT2
cenderung memiliki kriteria dosis ginjal yang lebih ketat (hindari inisiasi dengan dapagliflozin
pada pasien dengan eGFR kurang dari 60 mL / min / 1,73 m 2 ), sedangkan inhibitor DPP-4 dan
GLP-1 memungkinkan pengurangan dosis ginjal pada pasien. dengan eGFR serendah 30 mL /
min / 1,73 m2, lebih disukai untuk digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal (linagliptin),
atau dapat digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir
(semaglutide). 3 , 26 , 38 , 51 Penggunaan inhibitor SGLT2 dikontraindikasikan pada pasien dengan
gangguan ginjal berat. Efek samping umum dari inhibitor SGLT2 termasuk pengembangan
infeksi saluran kemih (ISK), dehidrasi, hipotensi, atau berkurangnya kepadatan tulang. 47 FDA
juga telah menerbitkan peringatan keamanan mengenai risiko cedera ginjal akut, peningkatan
tingkat amputasi, risiko ketoasidosis diabetik euglikemik, dan risiko rawat inap dari ISK. 51 -
54
Pada Mei 2017, FDA menambahkan peringatan kotak untuk canagliflozin tentang
peningkatan risiko amputasi kaki dan kaki.Sebuah mekanisme aksi yang menghasilkan
natriuresis kombinasi dan kontraksi volume pada pasien dengan diuretik thiazide dan inhibitor
SGLT2 telah diteorikan. 55 Meskipun ini bukan efek kelas keseluruhan, tindakan pencegahan
dibenarkan ketika inhibitor SGLT2 digunakan pada pasien dengan riwayat amputasi sebelumnya,
penyakit pembuluh darah perifer, neuropati, atau ulkus kaki diabetik.

Pilih Terapi Insulin

Terapi insulin harus dipertimbangkan ketika kontrol glikemik tidak dicapai dengan
farmakoterapi, ketika HbA 1c lebih besar dari 9% menurut pernyataan konsensus AACE yang
telah dibahas sebelumnya, atau ketika agen lain dikontraindikasikan dalam populasi khusus,
seperti pasien dengan gagal ginjal, pada dialisis, atau dengan penyakit kritis. Insulin manusia
berkisar dari yang cepat sampai sedang hingga bekerja lama dalam durasi
farmakokinetik. 56 Namun, perkembangan terbaru dalam insulin basal dan konsentrat kerja
jangka panjang telah meningkatkan keamanan, menangani pasien yang sangat resistan terhadap
insulin, dan meminimalkan fluktuasi glukosa. Dua merek insulin glargine tersedia di AS,
Basaglar (Eli Lilly) dan Lantus (Sanofi-Aventis US). Basaglar ditemukan noninferior terhadap
komparator insulin glargine 100 unit / mL pada 24 minggu untuk pengurangan rata-rata
HbA 1c untuk diabetes tipe-1 dan tipe-2. 7 Basaglar dan Lantus tidak dapat dipertukarkan, dan
AWP mereka sedikit berbeda ( Tabel 3 ). 31 , 57 , 58
Agen molekuler yang lebih baru, insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk), disetujui pada tahun
2015 sebagai insulin basal yang terbuat dari multi-hexamers yang memberikan waktu paruh 25
jam dan durasi kerja yang lama setidaknya 42 jam setelah delapan kali. Suntikan
harian. Dibandingkan dengan insulin glargine (U100), insulin degludec (U100 dan U200)
mengurangi HbA 1c dari baseline sebanding, dengan tingkat yang lebih rendah dari hipoglikemia
nokturnal. Lebih lanjut, hipoglikemia berat yang ditentukan dan diputuskan terjadi secara
signifikan lebih sedikit pada kelompok degludec dibandingkan dengan kelompok glargine dalam
satu penelitian. 60 Insulin degludec dapat mengisi ceruk klinis untuk pasien yang tetap tidak
terkontrol pada terapi insulin basal saat ini meskipun ada titrasi yang mengakibatkan kadar
glukosa berfluktuasi (karena jadwal makan atau jadwal kerja yang tidak terduga) atau yang
mengalami hipoglikemia nokturnal. Insulin degludec juga dapat memberikan jadwal dosis yang
lebih fleksibel yang tidak menyebabkan penumpukan insulin. 61 Demikian pula, insulin glargine
U300 terkonsentrasi menunjukkan pengurangan HbA 1c sebanding dengan risiko hipoglikemia
nokturnal yang secara konsisten lebih sedikit dibandingkan dengan insulin glargine U100. Selain
itu, pasien yang menggunakan insulin glargine terkonsentrasi U300 menggunakan insulin basal
yang lebih sedikit dibandingkan dengan insulin glargine U100. Namun, tidak ada uji pembanding
aktif antara insulin terkonsentrasi glargine U300 dan insulin degludec U200.
Untuk pasien yang sangat resisten terhadap insulin dan membutuhkan dosis insulin harian total
200 unit atau lebih, penambahan insulin reguler U500 tersedia dalam perangkat pena yang lebih
aman dan nyaman menggunakan teknologi Kwikpen alternatif. 63 Secara historis, pemberian
insulin reguler U500 melibatkan instruksi terperinci untuk secara tepat menghitung, meresepkan,
dan memberikan insulin terkonsentrasi dengan jarum suntik tuberkulin. Jarum suntik sekarang
tersedia yang dibuat khusus untuk U500. KwikPen menawarkan alternatif yang lebih aman bagi
pasien untuk memberikan insulin U500 reguler secara teratur dan bagi penyedia untuk
meresepkan dalam unit daripada mengonversi ke mililiter. 64
Go to:

AGEN ALTERNATIF
Kelas farmakologis alternatif untuk kontrol glikemik termasuk TZD, inhibitor alpha-glukosidase,
agonis dopamin, sekuestran asam empedu, dan analog amylin. Meskipun biasanya lebih murah,
mereka kurang efektif dalam menurunkan HbA 1c dan tidak ditoleransi dengan baik ( Tabel
3 ). 31 Pernyataan konsensus AACE menempatkan inhibitor alpha-glukosidase di antara opsi lini
kedua, sementara bromocriptine (Cycloset, Salix Pharmaceuticals), pramlintide (Symlin,
AstraZeneca), dan colesevelam (Welchol, Daiichi Sankyo, Inc.) dicadangkan sebagai opsi baris
terakhir . ADA tidak termasuk agen-agen ini dalam pendekatan farmakologis untuk pengobatan
glikemik sebagai monoterapi, terapi ganda, atau terapi tiga jenis. 3
TZD / Glitazones
Pioglitazone oral dan rosiglitazone menggerakkan reseptor yang diaktifkan proliferator
peroksisom, yang mengatur transkripsi gen yang responsif insulin, sehingga meningkatkan
sensitivitas insulin dalam jaringan adiposa, otot rangka, dan hati untuk membantu menurunkan
glukosa plasma, insulin, dan akhirnya HbA 1coleh 1 % hingga 1,25%. Efek tambahan termasuk
penurunan output glukosa hepatik dan peningkatan profil lipid. 6
Pioglitazone belum terbukti dengan jelas untuk meningkatkan hasil yang relevan secara klinis
tetapi dapat mengurangi risiko MI dan stroke. TZD umumnya tidak direkomendasikan sebagai
obat pilihan karena efek samping yang menonjol, seperti edema perifer, kenaikan berat badan,
risiko patah tulang pada wanita pascamenopause dan pria lanjut usia, dan peningkatan risiko
gagal jantung dibandingkan dengan sulfonilurea. 65 , 66 Dengan peringatan kotak untuk risiko
gagal jantung, pasien dengan gagal jantung yang tidak stabil dan riwayat MI harus menghindari
penggunaan, terutama rosiglitazone. Pioglitazone juga telah dikaitkan, secara kontroversial,
dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih bila digunakan selama lebih dari satu
tahun. Dengan demikian, pasien yang telah mengesampingkan agen alternatif lain, lebih muda,
atau memiliki sedikit atau tidak ada komorbiditas dengan resistensi insulin yang tinggi dapat
mempertimbangkan TZD sebagai agen oral opsional untuk membantu meningkatkan sensitivitas
insulin. 3 ,8 , 65 - 67

Inhibitor Alpha-Glucosidase
Inhibitor alfa-glukosidase acarbose dan miglitol menunda penyerapan glukosa dalam sistem GI
dengan menghambat enzim alfa-glukosidase yang menyebabkan pemecahan dan penyerapan
karbohidrat, menghasilkan penurunan HbA 1c hingga 0,5%. 68 , 69 Tantangan dari berbagai
administrasi harian acarbose atau miglitol menghasilkan tingkat kepatuhan yang berpotensi lebih
rendah. Selain itu, efek samping yang paling umum adalah yang berhubungan dengan GI,
termasuk diare, sakit perut, dan perut kembung, yang dapat sembuh sendiri. Oleh karena itu,
penting untuk menghindari inhibitor alpha-glukosidase pada pasien dengan penyakit radang usus
dan riwayat ulserasi atau obstruksi. Obat-obatan ini juga memiliki risiko hipoglikemia ketika
digunakan sebagai bagian dari terapi ganda atau tripel. 70 Selain profil efek samping yang tidak
menyenangkan, inhibitor alpha-glukosidase paling bermanfaat bagi pasien prediabetes yang
membutuhkan kontrol postprandial tambahan, dengan penelitian yang menunjukkan
pengurangan risiko CV. 71

Agonis Dopamin
Bromocriptine, agonis dopamin yang tersedia sebagai merek hanya untuk dosis 0,2 mg yang
disetujui T2DM, biasanya digunakan pada dosis yang lebih tinggi untuk mengobati pasien
dengan penyakit Parkinson atau hiperprolaktinemia. Pada diabetes, digunakan untuk
menurunkan glukosa dengan mengatur jalur ritme sirkadian yang memfasilitasi pemanfaatan
glukosa. 72 , 73 Efek samping yang paling umum adalah pusing, mual, muntah, dan sakit
kepala. Dosis yang digunakan untuk diabetes lebih rendah daripada yang digunakan untuk
penyakit Parkinson: 1,6-4,8 mg dibandingkan 2,5-100 mg setiap hari. Ketika diselidiki untuk
digunakan pada pasien DMT2, bromokriptin menunjukkan risiko CV lebih kecil dibandingkan
plasebo. 74
Asam Bile Sequestrant
Colesevelam, sequestrant asam empedu, biasanya digunakan untuk menurunkan kolesterol. Pada
diabetes, digunakan untuk mengurangi penyerapan glukosa dalam lambung dan usus kecil, yang
berpotensi menurunkan HbA 1c sebesar 0,5%. Colesevelam berada di bawah paten tanpa
formulasi generik yang tersedia, membuatnya lebih mahal dan kurang efektif dibandingkan
dengan agen oral lainnya. 75 , 76 Efek samping yang paling umum adalah sembelit, mual, dan
muntah. Efek samping dan kurangnya kemanjuran mengakibatkan colesevelam dicadangkan
untuk digunakan sebagai pilihan lini ketiga atau baris terakhir.Ini juga meningkatkan trigliserida
melalui aktivitasnya pada kolesterol. Ini harus dihindari pada pasien dengan hipertrigliseridemia
atau kelainan kolesterol keluarga. 77 Colesevelam bermanfaat untuk pasien dengan diabetes yang
sudah menggunakannya untuk hiper-lipidemia karena aktivitas penurun glukosa.

Amylin Analogue
Pramlintide, analog hormon pertama yang disetujui untuk memiliki aktivitas dalam saluran GI,
adalah analog amylin sintetis yang mengurangi pengosongan lambung, menurunkan penyerapan
glukosa, dan mengurangi pelepasan glukagon; mempromosikan sedikit penurunan berat
badan. 77 Ini digunakan pada waktu makan bersama dengan insulin pada pasien dengan T1DM
atau T2DM untuk mengurangi kadar glukosa postprandial dan mengurangi HbA 1c sekitar
0,4%. 78 Pramlintide menawarkan pilihan alternatif bagi pasien yang sudah menggunakan insulin
waktu makan yang tidak mentoleransi RA GLP-1 dan terapi oral lainnya tetapi berada pada atau
dekat tujuan HbA 1c . Ini tersedia sebagai merek-saja dan diformulasikan dalam perangkat pena
untuk memungkinkan administrasi yang lebih mudah. 79 Seiring dengan efek samping umum dari
hipoglikemia, mual, dan muntah, pramlintide tidak boleh digunakan pada pasien dengan
gastroparesis karena lebih lanjut menunda pengosongan lambung.

Insulin Secretagogues: Sulfonylureas dan Meglitinides

Sulfonylureas (glyburide, glipizide, dan glimepiride) menurunkan glukosa darah dengan
menstimulasi sel pulau pankreas untuk mengeluarkan insulin. Sebagai insulin secretagogues,
mereka telah terbukti mengurangi HbA 1c sebesar 1% menjadi 2%. Pemberian sulfonilurea yang
berkepanjangan menghasilkan efek ekstrapankreatik yang berkontribusi terhadap aktivitas
hipoglikemik, mendorong pengurangan produksi glukosa hepatik basal dan meningkatkan
sensitivitas perifer terhadap reseptor insulin yang dapat bervariasi dengan potensi di antara
pasien dengan T2DM. Efeknya telah ditemukan memburuk sebagai respons terhadap glukosa
setelah 12 hingga 18 bulan pemberian kronis. 80 , 81 Inisiasi pengobatan dengan sulfonilurea
dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian CV (penyakit jantung koroner, gagal jantung,
angina tidak stabil, stroke iskemik, MI akut, atau prosedur revaskularisasi) dibandingkan dengan
metformin. 82 Pemanfaatan sulfonilurea cenderung lebih rendah karena kemanjuran menurun
dalam penggunaan jangka panjang, efek samping yang tidak menguntungkan dari kenaikan berat
badan dan risiko hipoglikemia, dan kurangnya manfaat CV dibandingkan dengan agen
antidiabetes lainnya.
Demikian pula, meglitinida (nateglinide dan repaglinide) meningkatkan sekresi insulin sambil
mengurangi kadar glukosa postprandial. Meglitinida menawarkan efek menurunkan HbA 1c
yang
sederhana, tetapi kepatuhan pasien mungkin sulit karena jadwal pemberian dosis yang
sering. Baik meglitinida dan sulfonilurea menghasilkan insiden hipoglikemia dan penambahan
berat badan yang lebih tinggi. 3
Meskipun insulin secretagogues harganya jauh lebih murah daripada agen lain ( Tabel 3 ),
kurangnya kemanjuran dan kurangnya perbaikan hasil jangka panjang CV telah membatasi peran
mereka. Sulfonilurea khususnya telah memicu kehati-hatian pada pasien dengan CVD dan HF
yang mendasarinya. Jika mereka digunakan, agen dengan durasi aksi pendek, seperti glipizide,
lebih disukai. 3 Selanjutnya, pemanfaatan agen-agen ini harus disediakan untuk pasien yang
dapat mengenali dan mengelola sendiri episode hipoglikemik, yang memiliki diet yang
dijadwalkan secara konsisten, dan yang tidak berisiko jatuh tinggi karena kemungkinan
hipoglikemia. 3

Agen Kombinasi Insulin Basal

Subkelas baru dari agen yang menggabungkan insulin kerja lama dengan GLP-1 RA baru-baru
ini menerima persetujuan FDA. Dua sekarang tersedia di pasaran: insulin glargine
dikombinasikan dengan lixisenatide (Soliqua 100/33, Sanofi-Aventis US) dan insulin degludec
yang dikombinasikan dengan liraglutide (Xultophy 100 / 3.6, Novo Nordisk), yang diindikasikan
sebagai tambahan untuk diet dan olahraga. pada orang dewasa yang tetap tidak terkontrol pada
insulin basal. Kriteria untuk inisiasi memerlukan dosis harian maksimum insulin basal: tidak
lebih dari 50 unit dan tidak lebih dari 60 unit untuk degludec / liraglutide dan glargine /
lixisenatide, masing-masing. 83 , 84 Dalam uji klinis, agen ini menunjukkan penurunan HbA 1c
yang signifikan (1,6% menjadi 1,9% untuk degludec / liraglutide dan 1,1% hingga 1,6% untuk
glargine / lixisenatide). 85 - 90 Studi juga menunjukkan pengurangan berat sekitar 2 kg.85 - 90 Efek
samping paling umum untuk kedua agen adalah hipoglikemia. 83 , 84 GLP-1 RA saja biasanya
menyebabkan mual, tetapi menggabungkan mereka dengan insulin basal kerja lama mengurangi
kejadian mual. Ini mungkin karena titrasi yang lebih lambat dari komponen RA GLP-1 dalam
kombinasi dengan komponen insulin yang bekerja lama. 83 - 85 , 89 Agen-agen ini membawa
peringatan yang sama dengan komponen GLP-1 RA individu, termasuk risiko karsinoma tiroid
(insulin degludec dikombinasikan dengan liraglutide), pankreatitis (kedua agen), dan
gastroparesis (kedua agen). 83 , 84 Secara klinis, agen ini sangat mudah untuk memulai bagi
pasien yang belum pernah menggunakan insulin dan merupakan pilihan yang baik bagi mereka
yang membutuhkan pertanggungan sebelum dan sesudah makan tanpa empat suntikan per
hari. Mereka mungkin terbukti lebih menantang bagi pasien yang sudah menggunakan terapi
insulin karena titrasi yang diperlukan ketika memulai terapi GLP-1 RA karena mual dan efek
samping GI lainnya.Penyedia mungkin dapat mencoba GLP-1 RA satu bulan secara terpisah
dengan titrasi yang sesuai untuk pasien yang sudah menggunakan insulin sebelum beralih ke
kombinasi.
Mungkin penggunaan terbaik agen-agen ini adalah untuk menargetkan pasien yang tidak
terkontrol pada GLP-1 RA dan / atau insulin basal (kurang dari 50 atau 60 unit per hari
tergantung pada agen, seperti yang disebutkan di atas) dan yang enggan untuk mulai suntikan
tambahan. Jika pasien sudah menggunakan salah satu dari dua komponen agen ini dan
membutuhkan terapi tambahan, kombinasi dapat menawarkan penghematan biaya sekitar 20%
dibandingkan dengan penggunaan masing-masing agen secara terpisah.
Ringkasan agen oral dan kombinasi terpilih dan efek farmakologisnya dapat ditemukan
pada Tabel 4 .
Tabel 4
Ringkasan Efek untuk Obat Diabetes Tipe-2 Pilih

Nama Generik % Efek Catatan Kewaspadaan /

(Nama Merek, Penguranga Pascapane Kontraindikasi
Pabrikan) n A1c 12 n / Puasa 4

Inhibitor Dipeptidyl Peptidase-4 37 - 40

Alogliptin  Dosis harian

(Nesina,  Berat netral
Takeda)  Alogliptin
tersedia dalam
Linagliptin bentuk generik
 Pankreatitis
(Tradjenta,  Saxagliptin
Setelah  Diabetes tipe-1
Boehringer dapat
0,5-1% makan  Ketoasidosis
Ingelheim) memperburuk
siang diabetikum
gagal jantung
Saxagliptin
 Linagliptin
(Onglyza,
tidak
AstraZeneca)
memerlukan
Sitagliptin pengurangan
(Januvia, dosis ginjal
Merck)

Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors 31 , 51 , 53 , 54

Canagliflozin  Dosis harian  Hipersensitif

(Invokana, Campur  Penurunan  Diabetes tipe-1
0,8–1,2%
Janssen) aduk berat badan  Ketoasidosis
Dapagliflozin  Empagliflozin diabetikum
Nama Generik % Efek Catatan Kewaspadaan /
(Nama Merek, Penguranga Pascapane Kontraindikasi
Pabrikan) n A1c 12 n / Puasa 4

(Farxiga, memiliki data  Canagliflozin:

AstraZeneca) kardiovaskular amputasi kaki

Empagliflozin baru dan kaki

 Hilangnya
(Jardiance,
Boehringer kepadatan

Ingelheim) mineral tulang

 Dapagliflozin:
Ertugliflozin
risiko kanker
(Steglatro,
kandung kemih
Merck)

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists 21 - 26 , 36 , 96

Exenatide
(Byetta,
AstraZeneca)  Dosis Harian
Exenatide XR (Byetta,
(Bydureon, Victoza,
AstraZeneca) Adlyxin) atau  Gastroparesis
Campur
mingguan  Pankreatitis
Liraglutide (Byetta
(Bydureon,  Riwayat
(Victoza, Novo 0,6–1,2% terutama
Tanzeum, karsinoma
Nordisk) postprandia
Trulicity, tiroid meduler
Albiglutide l)
Ozempic)
(Tanzeum,
 Penurunan
GlaxoSmithKlin
berat badan
e)

Dulaglutide
(Trulicity, Eli
Nama Generik % Efek Catatan Kewaspadaan /
(Nama Merek, Penguranga Pascapane Kontraindikasi
Pabrikan) n A1c 12 n / Puasa 4

Lilly and Co.)

Lixisenatide
(Adlyxin,
Sanofi-Aventis
US)

Semaglutide
(Ozempic, Novo
Nordisk)

Kombinasi Agonis Reseptor Gleptagon-Like Peptide-1 dan Insulin 83 , 84

Liraglutide /  Hipoglikemia
Insulin degludec  Hipersensitif
(Xultophy,  Hipokalemia
Novo Nordisk)  Retensi cairan
 Dosis harian
Campur
Lixisenatide / 0,6–2,1%  Berat netral
aduk
Insulin glargine
(Soliqua,
Sanofi-Aventis
US)
Buka di jendela terpisah
Go to:

HASIL KARDIOVASKULER
Patofisiologi T2DM adalah kompleks dan berhubungan dengan peningkatan risiko CVD. Karena
itu, dengan begitu banyak agen yang dapat digunakan untuk mengelola T2DM, penting untuk
mempertimbangkan agen mana yang akan berkontribusi terhadap peningkatan risiko atau
berpotensi meningkatkan risiko CV yang terkait dengan T2DM. Akun MI dan stroke untuk 80%
kematian terkait dengan T2DM. Studi sebelumnya telah melaporkan bahwa metformin
meningkatkan hasil CV dibandingkan dengan sulfonilurea; namun, bukti terbatas pada analisis
subkelompok dan uji coba pengamatan. Mekanisme yang diusulkan untuk efek perlindungan
potensial dari metformin termasuk peningkatan kontrol glukosa, pengurangan kadar
metilglioksal, penurunan sekresi lipoprotein densitas sangat rendah dan kadar trigliserida plasma,
dan penurunan lipemia postprandial. 90
Sementara sebagian besar penelitian menunjukkan peningkatan risiko CVD dengan TZD,
rosiglitazone dan pioglitazone telah terbukti meningkatkan disfungsi diastolik, untuk
meningkatkan sensitivitas insulin miokard, dan menjadi fungsi ventrikel netral (LV) yang
netral. 91 Tinjauan sistematis literatur menunjukkan bahwa pioglitazone dapat memperlambat
perkembangan aterogenesis dan mengurangi kejadian CV. 90 Studi retrospektif inhibitor DPP-4
menunjukkan pengurangan kejadian CV. SAVOR-TIMI (saxagliptin) dan EXAMINE
(alogliptin) adalah studi prospektif yang tidak menunjukkan hal ini; Namun, keduanya memiliki
periode perawatan yang sangat singkat (1,5-2,1 tahun). 42 , 92 Studi TECOS (durasi, tiga tahun)
menunjukkan bahwa sitagliptin, di antara pasien dengan T2DM dan mendirikan CVD,
tampaknya tidak meningkatkan risiko peristiwa CV utama yang merugikan, rawat inap untuk
HF, atau efek samping lainnya. Studi prospektif ini juga tidak menunjukkan pengurangan
kejadian CV. 93 Studi linagliptin (CAROLINA) masih berlangsung untuk menilai dampaknya
pada hasil CV. 94
GLP-1 RAS dan inhibitor SGLT2 telah menunjukkan peran yang menjanjikan dalam diabetes
dan pengurangan risiko CV. Manfaat ini telah membuat mereka diklasifikasi sebagai agen lini
kedua dan ketiga, menurut algoritma AACE. 8 Dalam studi praklinis, GLP-1 RAS ditunjukkan
untuk meningkatkan pemanfaatan glukosa dan meningkatkan kontraktilitas LV, volume stroke,
dan curah jantung. Studi praklinis dan klinis lainnya telah menunjukkan berbagai hasil, seperti
penurunan ukuran infark dan penebalan dinding miokard, dan peningkatan keluaran LV, fraksi
ejeksi LV, konsumsi oksigen ventilasi maksimal, dan jarak berjalan kaki enam menit. GLP-1 RA
juga telah terbukti mengurangi penanda inflamasi. 90 Di antara uji klinis hasil CV dari GLP-1
RA, LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), ELIXA (lixisenatide), dan EXSCEL
(exenatide) telah dilaporkan . 95 - 98 Populasi uji coba, tindak lanjut, hasil, dan jumlah yang
diperlukan untuk pengobatan dapat ditemukan pada Tabel 5 .Percobaan REWIND (dulaglutide)
dan LYDIA (liraglutide) sedang berlangsung. 99 - 101
Tabel 5
Uji Agonis reseptor Glucagon-Like Peptide-1: Hasil Kardiovaskular

Termasuk Median Hasil Utama Hasil Sekunder NNT

Pasien Follow- (Hasil
Up Utama)

PEMIMPIN (liraglutide) 95
Termasuk Median Hasil Utama Hasil Sekunder NNT
Pasien Follow- (Hasil
Up Utama)

Pasien 3,8 Hasil komposit primer dalam
DMT2 tahun analisis time-toevent —
dengan kemunculan pertama
penyakit CV kematian akibat CV, MI
atau faktor nonfatal, atau stroke nonfatal
risiko CV — terjadi pada pasien
liraglutide yang secara
signifikan lebih sedikit (608 /
4,668 [13,0%]) dibandingkan
pasien plasebo (694 / 4,672
[14,9%] ) (HR, 0,87; 95%
CI, 0,78-0,97; P <0,001
untuk noninferiority; P =
0,01 untuk superioritas).
Lebih sedikit pasien 652
meninggal karena CV pada
kelompok liraglutide (219
[4,7%]) dibandingkan
kelompok plasebo (278
[6,0%]) (HR, 0,78; 95% CI,
0,66-0,93; P =
0,007). Tingkat kematian
dari penyebab apa pun lebih
rendah dengan liraglutide
(381 [8,2%]) dibandingkan
plasebo (447 [9,6%]) (HR,
0,85; 95% CI, 0,74-0,97; P =
0,02). Tingkat MI nonfatal,
stroke nonfatal, dan rawat
inap HF secara signifikan
lebih rendah dengan
liraglutide dibandingkan
plasebo.

SUSTAIN-6 (semaglutide) 96

Pada awal, 2,1 Hasil primer (tiga poin Tingkat kematian akibat CV 43
83,0% tahun MACE: kematian CV, MI sama pada setiap
Termasuk Median Hasil Utama Hasil Sekunder NNT
Pasien Follow- (Hasil
Up Utama)

memiliki nonfatal, stroke nonfatal) kelompok. Tingkat nefropati

penyakit terjadi pada 108 / 1.648 baru atau memburuk lebih
CV, CKD, pasien (6,6%) pada rendah pada kelompok
atau kelompok semaglutide dan semaglutide, tetapi tingkat
keduanya 146 / 1.649 pasien (8,9%) komplikasi retinopati secara
pada kelompok plasebo (HR, signifikan lebih tinggi (HR,
0,74; 95% CI , 0,58- 1,76; 95% CI, 1,11-2,78; P =
0,95; P <0,001 untuk 0,02).
noninferiority). MI nonfatal
terjadi pada 2,9% pasien
semaglutide dan 3,9% pasien
plasebo (HR, 0,74; 95% CI,
0,51-1,08; P = 0,12); stroke
non fatal terjadi pada 1,6%
dan 2,7%, masing-masing
(HR, 0,61; 95% CI, 0,38-
0,99; P = 0,04).

ELIXA (lixisenatide) 97

T2DM 25 Peristiwa dalam titik akhir Tidak ada perbedaan yang T/A
dengan MI bulan komposit primer — kematian signifikan antara kelompok
atau rawat CV, MI, stroke, atau rawat dalam tingkat rawat inap
inap untuk inap karena angina tidak untuk HF (HR, lixisenatide,
angina tidak stabil — terjadi pada 406 0,96; 95% CI, 0,75-1,23)
Termasuk Median Hasil Utama Hasil Sekunder NNT
Pasien Follow- (Hasil
Up Utama)

stabil dalam pasien (13,4%) pada atau tingkat kematian (HR,

≤ 180 hari kelompok lixisenatide dan 0,94; 95% CI, 0,78-1,13).
399 (13,2%) pada kelompok
plasebo (HR, 1,02; 95% CI,
0.89–1.17). Ini menunjukkan
noninferiority dari
lixisenatide terhadap plasebo
( P<0,001) tetapi tidak
superioritas ( P = 0,81).

EXSCEL (exenatide ER) 98

Pasien 5 tahun Peristiwa hasil gabungan
DMT2 primer (tiga poin MACE:
dengan kematian CV, MI nonfatal,
berbagai stroke nonfatal) terjadi pada
risiko CV 839 / 7.356 pasien (11,4%)
pada kelompok exenatide
dan 905 / 7.396 pasien
(12,2%) pada kelompok
plasebo (HR, 0,91; 95% CI,
0,83-1,00). Tidak ada
perbedaan antar kelompok.
Tidak ada perbedaan dalam T/A
kematian dari sebab apa pun,
kematian akibat CV, MI fatal
atau nonfatal, stroke fatal
atau nonfatal, rawat inap
untuk gagal jantung, atau
rawat inap untuk sindrom
koroner akut.

Buka di jendela terpisah

CI = interval kepercayaan; CKD = penyakit ginjal kronis; CV = kardiovaskular; HF = gagal
jantung; HR = rasio bahaya; MACE = kejadian jantung merugikan utama; MI = infark
miokard; NNT = jumlah yang diperlukan untuk merawat; T2DM = diabetes mellitus tipe-2.
Publikasi terbaru menggambarkan kohort retrospektif besar (N = 105.862) dari sistem kesehatan
yang besar. Analisis regresi berganda Cox tergantung waktu digunakan untuk menilai hubungan
antara pajanan GLP-1 RA dan risiko MI akut, stroke / kecelakaan serebrovaskular (CVA), dan
mortalitas keseluruhan, serta gabungan dari ketiga hasil. Ada tingkat MI akut yang lebih rendah
(rasio hazard [SDM], 0,80; interval kepercayaan 95% [CI], 0,65-0,99; P = 0,045), CVA (SDM,
0,82; 95% CI, 0,74-0,91; P < 0,001), mortalitas keseluruhan (HR, 0,48; 95% CI, 0,41-
0,57; P <0,001), dan hasil gabungan (HR, 0,82; 95% CI, 0,74-0,91; P<0,002) selama waktu
konsolidasi bahwa pasien terpapar GLP-1 RA dibandingkan dengan tingkat yang sesuai selama
interval tanpa paparan GLP-1 RA. GLP-1 RAS dikaitkan dengan penurunan signifikan dalam
CVA, mortalitas, dan hasil komposit pada pasien dengan dan tanpa CVD yang mapan, tidak
secara signifikan mempengaruhi MI akut dalam subkelompok ini, setelah disesuaikan untuk
pembaur potensial.102
Baru-baru ini, banyak kegembiraan dan diskusi seputar pengurangan risiko CV dengan inhibitor
SGLT2.Telah dijelaskan dengan baik bahwa agen-agen ini mengatasi faktor-faktor risiko CV
lainnya seperti tekanan darah (penurunan tekanan darah sistolik hingga 6 mm Hg), berat badan,
dan kontrol glukosa.Seiring dengan memblokir reabsorpsi glukosa, inhibitor SGLT2 mengurangi
reabsorpsi protein dan natrium di nefron yang menghasilkan diuresis osmotik, lebih ringan
daripada agen diuretik tertentu. Kehilangan volume cairan ini mengaktifkan sistem renin-
angiotensin-aldosteron dan memulai respons kontra-regulasi untuk mempertahankan
homeostasis. Inhibitor SGLT2 telah mendokumentasikan manfaat untuk mengurangi kerja
preload dan afterload pada jantung. 103
Meskipun potensi inhibitor SGLT2 menyebabkan peningkatan LDL-C yang kecil dan terkait
dosis, kadang-kadang disertai dengan peningkatan HDL-C, tidak ada uji hasil CV pada saat ini
yang menunjukkan bahwa peningkatan LDL-C oleh agen ini diterjemahkan ke dalam
peningkatan acara CV kehidupan nyata.Inhibitor SGLT2 telah ditunjukkan dalam berbagai
percobaan memiliki manfaat positif pada CVD sambil membantu menurunkan tekanan
darah. 49 Mekanisme persisnya yang menyebabkan hal ini tidak sepenuhnya
dijelaskan. Dihipotesiskan bahwa mekanisme aksi inhibitor SGLT2 dalam hubungannya dengan
CVD juga melibatkan pengurangan variabilitas glukosa, kadar asam urat, dan ekskresi albumin
urin. Studi terbaru menunjukkan inhibitor SGLT2 dapat mengurangi tingkat penurunan GFR
pada pasien dengan nefropati diabetik, dan lebih banyak akan dipelajari ketika hasil ginjal
dipublikasikan dari uji coba yang sedang berlangsung . 104 , 105 Meskipun efek pleiotropik telah
disimpulkan, peningkatan kontrol glikemik, penurunan tekanan darah, penurunan tekanan
intraglomerular, pengurangan albuminuria, dan perbaikan volume berlebih merupakan
mekanisme renoprotektif yang masuk akal. 50
EMPA-REG (empagliflozin) adalah uji coba hasil CV pertama yang diterbitkan dengan inhibitor
SGLT2 dan baru-baru ini diikuti oleh uji coba CANVAS (canagliflozin). 49 , 50 Salah satu
perbedaan utama dalam CANVAS adalah kriteria inklusi. CANVAS mendaftarkan pasien tanpa
CVD yang ada tetapi berisiko untuk CVD, yang menyumbang 34,4% dari pasien-sehingga
membentuk populasi pencegahan primer dan pencegahan sekunder. Populasi yang lebih luas ini
kemungkinan mempengaruhi jumlah yang lebih tinggi yang dibutuhkan untuk merawat. Hasil
utama ditunjukkan pada Tabel 6 . Dalam CANVAS, reaksi merugikan konsisten dengan risiko
yang dilaporkan sebelumnya terkait dengan canagliflozin kecuali untuk peningkatan risiko
amputasi (6,3 berbanding 3,4 peserta per 1.000 pasien-tahun; SDM, 1,97; 95% CI, 1,41-
2,75); amputasi terutama pada tingkat jari kaki atau metatarsal.
Tabel 6
Sodium-Glucose Cotransporter 2 Trihibitor Trials: Hasil Kardiovaskular

Metodologi dan Hasil Utama Hasil Sekunder NNT

Pasien (Hasil
Utama)

EMPA-REG (empagliflozin) 49

Tidak ada perbedaan yang

signifikan antara kelompok dalam
tingkat MI atau stroke, tetapi
Hasil utama (tiga poin
kelompok empagliflozin memiliki
Multicenter, MACE: kematian CV, MI
tingkat kematian yang secara
acak, double- nonfatal, stroke nonfatal)
signifikan lebih rendah dari
blind, terkontrol terjadi pada 490 / 4.687
penyebab CV (3,7%, vs 5,9% untuk
plasebo, uji label pasien (10,5%) pada
plasebo; 38% pengurangan RR),
terbuka pada kelompok empagliflozin
rawat inap untuk HF (2,7% vs 4,1 63
pasien dengan yang dikumpulkan dan 282 /
%, masing-masing; 35%
T2DM, risiko 2.333 (12,1%) pada
pengurangan RR), dan kematian
tinggi untuk kelompok plasebo (HR,
karena sebab apa pun (5,7% vs
kejadian CV, empagliflozin, 0,86; 95%
8,3%, masing-masing; pengurangan
BMI ≤ 45 CI, 0,74-0,99; P = 0,04
RR 32%). Insiden atau nefropati
untuk superioritas).
yang memburuk terjadi pada 12,7%
pasien empagliflozin dan 18,8%
pasien plasebo (HR, empagliflozin,
0,61; 95% CI, 0,53-
Metodologi dan Hasil Utama Hasil Sekunder NNT
Pasien (Hasil
Utama)

0,70; P <0,001). Tingkat kreatinin

serum berlipat ganda pada 1,5%
pasien empagliflozin dan 2,6%
pasien plasebo (penurunan RR
signifikan, 44%).

KANVAS (canagliflozin) 50

Tingkat hasil utama (tiga Meskipun tidak signifikan secara

Multicenter, poin MACE: kematian CV, statistik, hasil menunjukkan
acak, double- stroke nonfatal, dan MI manfaat yang mungkin dari
blind, terkontrol nonfatal) lebih rendah canagliflozin sehubungan dengan
plasebo, uji coba dengan canagliflozin perkembangan albuminuria (HR,
kelompok paralel dibandingkan plasebo (26,9 0,73; 95% CI, 0,67-0,79) dan hasil
224
pada pasien vs 31,5 peserta per 1.000 komposit dari penurunan 40%
dengan T2DM pasien-tahun; SDM, 0,86; berkelanjutan dalam estimasi laju
dan riwayat atau 95% CI, 0,75- filtrasi glomerulus, perlu untuk
risiko tinggi 0,97; P <0,001 untuk ginjal -pengganti terapi, atau
penyakit CV. noninferiority; P= 0,02 kematian akibat ginjal (HR, 0,60;
untuk superioritas). 95% CI, 0,47-0,77).

Buka di jendela terpisah

BMI = indeks massa tubuh; CI = interval kepercayaan; CV = kardiovaskular; HF = gagal
jantung; HR = rasio bahaya;MACE = kejadian jantung merugikan utama; MI = infark
miokard; NNT = jumlah yang diperlukan untuk merawat;RR = risiko relatif; T2DM = diabetes
mellitus tipe-2.
Go to:
DISKUSI
Di luar pengurangan HbA 1c tanpa batas dengan insulin karena kemampuan untuk dititrasi ke
efek yang diperlukan, efek penurunan HbA 1c terbesar terlihat dengan metformin dan
secretagogues. Agen ini tidak mahal dibandingkan dengan pilihan antihyperglycemic
lainnya. Metformin dianggap sebagai lini pertama untuk manajemen T2DM berdasarkan daya
tahan, risiko minimal untuk hipoglikemia, potensi penurunan berat badan, potensi manfaat pada
kejadian makrovaskular, dan peningkatan penggunaan pada pasien dengan disfungsi
ginjal. 3 , 8 Namun, secretagogues tidak disukai sebagai bagian dari rejimen terapi dua dan tiga
karena daya tahan mereka yang terbatas, risiko hipoglikemia, potensi kenaikan berat badan, dan
ketidakpastian untuk kerusakan CV. 8
Seperti dijelaskan sebelumnya, pernyataan konsensus AACE dan pedoman ADA
mempertimbangkan berbagai karakteristik ketika memutuskan bagaimana untuk
mempertimbangkan agen antihyperglycemic jika metformin tidak dapat digunakan sebagai
monoterapi atau ditambahkan ke rejimen lain. 4 , 9 Setelah metformin, pernyataan konsensus
AACE memberikan preferensi untuk GLP-1 RA daripada semua agen antihiperglikemik lainnya
karena kemampuan mereka untuk menurunkan HbA 1c , risiko minimal untuk hipoglikemia,
kemungkinan menghasilkan penurunan berat badan, dan kemungkinan untuk pemberian dosis
harian atau mingguan . 8 Selain itu, liraglutide telah menunjukkan potensi manfaat pada pasien
dengan CVD atau faktor risiko yang ditetapkan, dan ADA merekomendasikan liraglutide harus
diberikan preferensi pada pasien dengan "penyakit kardiovaskular aterosklerotik
mapan." 8 Menurut data biaya yang tersedia dan potensi manfaat CV, liraglutide's dosis sekali
sehari mungkin lebih disukai di antara GLP-1 RA.
Pernyataan konsensus AACE mencantumkan inhibitor SGLT2 sebagai opsi kedua. Meskipun
penghambat SGLT2 yang menurunkan HbA 1c mungkin tidak sepenting RA GLP-1 (sekitar 1%
berbanding 1,5%), potensi mereka untuk menurunkan berat badan dan tekanan darah sistolik
serta menginduksi hipoglikemia minimal membuat penghambat SGLT2 menjadi pilihan yang
lebih disukai. 8 Selain itu, empagliflozin telah menerima indikasi FDA untuk mengurangi
kematian akibat CV, dan ADA mendorong penggunaannya pada pasien dengan “penyakit
kardiovaskular aterosklerotik yang sudah mapan.” 3 , 49 Dosis harian Empagliflozin, kemanjuran
yang serupa, dan biaya yang sebanding dengan inhibitor SGLT2 lainnya, bersama dengan
kemampuan untuk menggunakannya sampai eGFR turun di bawah 45 mL / mnt / 1,73 m 2,
menjadikannya pilihan bagi banyak pasien.
GLP-1 RAS dan SGLT2 inhibitor memiliki pertimbangan khusus yang membatasi
penggunaannya, tetapi hal ini dilakukan dan penyedia layanan dapat memantau pasien untuk
kemungkinan efek samping. Penting untuk secara hati-hati mengevaluasi data efikasi yang
terkait dengan agen-agen yang bergantung pada glukosa ini. Pengurangan HbA 1c mungkin lebih
tinggi dengan pemanfaatan di dunia nyata mengingat karakteristik dasar HbA 1c pada sebagian
besar uji klinis fase 2 dan fase 3 rata-rata sekitar 8,5%; ini berarti perbedaan reduksi maksimum
sekitar 1% hingga 2% dari baseline rata-rata dapat dilaporkan. Ketika penelitian telah melihat
tingkat HbA 1c awal yang lebih tinggi, ada pengurangan yang lebih besar dengan agen yang
tergantung glukosa. Sebagai contoh, dalam sebuah penelitian yang membandingkan
canagliflozin dengan sitagliptin, semakin tinggi tingkat HbA 1c pasien dalam subkelompok,
semakin besar pengurangan potensial. 106
Inhibitor DPP-4 adalah pilihan lain yang masuk akal untuk ditambahkan sebagai terapi lini kedua
atau ketiga. 3 , 8 Meskipun efeknya terhadap penurunan HbA 1c sekitar 1%, mereka netral berat,
menyebabkan hipoglikemia minimal, dan umumnya ditoleransi dengan baik. 3 , 8 Dosis dan biaya
sekali sehari mereka menjadikannya pilihan yang masuk akal untuk terapi tambahan, terutama
pada pasien yang ingin menghindari agen injeksi.
TZD adalah kelas terakhir dari agen antihiperglikemik dengan penurunan HbA 1c sekitar 1% dan
risiko rendah hipoglikemia. 3 , 8 Meskipun TZD terdaftar sebagai pilihan untuk terapi lini kedua
atau ketiga dan tersedia sebagai obat generik, mereka bukan tambahan yang ideal karena potensi
kenaikan berat badan dan risiko memburuknya gagal jantung, walaupun ada beberapa bukti
bahwa mereka mungkin mengurangi risiko stroke. 3 , 8
Beberapa agen antihiperglikemik lain yang dibahas dalam pedoman 2018 tidak diberi status yang
disukai dan jarang digunakan walaupun beberapa biayanya lebih murah daripada agen yang lebih
baru. 3 , 8 Agen-agen lain belum menunjukkan daya tahan dalam mengelola diabetes, jangan
menurunkan HbA 1c ke tingkat yang sama (kurang dari 1%), mungkin memiliki rejimen dosis
yang lebih rumit, dan mungkin memiliki efek samping yang kurang dapat
ditoleransi. Sayangnya, atribut ini belum diimbangi dengan manfaat CV.
Banyak agen yang dibahas masih dianggap baru dan kurang efikasi data, terutama di Amerika
Serikat.Namun, harapannya adalah bahwa penurunan kejadian kardiak merugikan utama
(MACE) akan mengimbangi biaya agen baru dengan harga lebih tinggi yang belum tersedia
secara umum. Ringkasan data CV inhibitor GLP-1 RA dan SGLT2 dapat ditemukan di Tabel
5 dan and6. 6 . Beberapa data ini terus muncul, termasuk satu studi dari Inggris yang menyelidiki
tingkat MACE ketika sulfonilurea ditambahkan ke metformin versus DPP-4 inhibitor
ditambahkan ke metformin. Peristiwa MACE adalah 39% lebih rendah pada kelompok DPP-4
inhibitor, dengan biaya sekitar $ 24.000 per tahun yang disesuaikan dengan kualitas yang
diperoleh dibandingkan dengan kelompok sulfonylurea. 107 - 109
Go to:

KESIMPULAN
Selama 10 tahun terakhir, pilihan untuk manajemen glukosa darah diabetes, terutama untuk
pasien dengan DMT2, telah sangat meningkat. Berbagai agen memberikan pilihan untuk terapi
ganda dan tripel dalam kombinasi dengan perubahan metformin dan gaya hidup. Dengan
masing-masing agen, penting untuk mempertimbangkan potensi kemanjuran (menurunkan
HbA 1c ) diimbangi dengan risiko hipoglikemia, efek potensial pada berat badan, efek samping,
dan biaya. Baru-baru ini, data dari uji coba hasil CV telah memberikan pertimbangan tambahan:
apakah agen dapat mengurangi kematian CV pada pasien dengan T2DM dan CVD. Terapi ganda
dengan penambahan GLP-1 RA atau inhibitor SGLT2 seperti yang disukai oleh pernyataan
konsensus AACE kemungkinan akan mencapai pengurangan berat badan yang diinginkan dan
memiliki potensi pengurangan risiko jantung yang lebih besar daripada agen lain yang
tersedia. Ketika data tambahan dipublikasikan, rekomendasi untuk agen yang disukai akan terus
beradaptasi.
Go to:

Catatan kaki
Pengungkapan: Dr. Hartzler di masa lalu pernah bertugas di biro pembicara untuk AstraZeneca
dan saat ini melayani di biro pembicara untuk Janssen Pharmaceuticals. Penulis lain melaporkan
tidak ada kepentingan komersial atau keuangan sehubungan dengan artikel ini.
Go to:

REFERENSI
1. Asosiasi Diabetes Amerika. Statistik tentang diabetes. 19 Jul 2017. [Diakses 15 Desember
2017].Tersedia di: www.diabetes.org/diabetes-basics/statistics .
2. Asosiasi Diabetes Amerika. Biaya ekonomi diabetes di AS pada 2012. [Diakses 15 Desember
2017].Tersedia di: http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/early/2013/03/05/dc12-
2625.full.pdf .
3. Asosiasi Diabetes Amerika. Standar perawatan medis pada diabetes 2018. Perawatan
Diabetes. 2018; 41(suppl 1): S1 – S159.
4. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, et al. American Association of Clinical
Endocrinologist dan American College of Endocrinology — pedoman praktik klinis untuk
mengembangkan rencana perawatan komprehensif diabetes — 2015. Praktik
Endokrasi. 2015; 21 (suppl 1): 1–87.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
5. DeFronzo R. Dari triumvirate ke oktet menyenangkan: Paradigma baru untuk pengobatan
diabetes mellitus tipe-2. Diabetes. 2009; 58 (4): 773-795. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
6. MW Stolar. Resistensi insulin, diabetes, dan adiposit. Am J Kesehatan Syst
Pharm. 2002; 59 (suppl 9): S3 – S8. [ PubMed ]
7. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, dkk. Waktunya tepat untuk sistem klasifikasi baru untuk
diabetes: rasional dan implikasi skema klasifikasi β-sel-sentris. Perawatan Diabetes. 2016; 39 :
179–186.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
8. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, dkk. Pernyataan konsensus oleh American
Association of Clinical Endocrinologists dan American College of Endocrinology tentang
algoritma manajemen diabetes tipe-2 yang komprehensif — ringkasan eksekutif 2018. Praktik
Endokrasi. 2018; 24 (1): 91–120. [ PubMed]
9. Liu Y, Hong T. Terapi kombinasi inhibitor dipeptidyl peptidase-4 dan metformin pada
diabetes tipe-2: rasional dan bukti. Diabetes Obes Metab. 2014; 16 : 111–117. [ PubMed ]
10. Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Apakah sudah waktunya untuk mengubah paradigma
pengobatan diabetes tipe-2? Iya nih! GLP-1 RA harus mengganti metformin dalam algoritma
diabetes tipe-2.Perawatan Diabetes. 2017; 40 (8): 1121–1127. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
11. Nasri H, Rafieian-Kopaei M. Metformin: pengetahuan saat ini. J Res Med Sci. 2014; 19 (7):
658–664.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
12. Sherifali D, Nerenberg K, Pullenayegum E, et al. Efek agen antidiabetik oral pada tingkat
A1c: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Perawatan Diabetes. 2010; 33 (8): 1859–
1864. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
13. Pengaruh kontrol glukosa darah intensif dengan metformin pada komplikasi pada pasien
kelebihan berat badan dengan diabetes tipe-2 (UKPDS 34) Kelompok Studi Prospektif Diabetes
UK (UKPDS).Lanset. 1998; 352 (9131): 854–865. Erratum dalam: Lancet 1998; 352 (9139):
1558. [ PubMed ]
14. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Pengaruh metformin pada kejadian
kardiovaskular dan mortalitas: meta-analisis uji klinis acak. Diabetes Obes Metab. 2011; 13 :
221–228. [ PubMed ]
15. Glucophage dan Glucophage XR (metformin) meresepkan informasi. Princeton, New Jersey:
Perusahaan Bristol-Myers Squibb; 2017
16. Wulffelé MG, Kooy A, de Zeeuw D, et al. Efek metformin pada tekanan darah, kolesterol
plasma, dan trigliserida pada diabetes mellitus tipe-2: tinjauan sistematis. J Intern
Med. 2004; 256 (1): 1–14. [ PubMed]
17. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, dkk. Manajemen hiperglikemia pada diabetes tipe-2:
pendekatan yang berpusat pada pasien. Pernyataan posisi dari American Diabetes Association
(ADA) dan Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes (EASD) Diabetes Care. 2015; 38 : 140–
149. [ PubMed ]
18. Administrasi Makanan dan Obat-obatan. Komunikasi keamanan obat FDA: FDA merevisi
peringatan mengenai penggunaan metformin obat diabetes pada pasien tertentu dengan
penurunan fungsi ginjal.[Diakses 15 Desember 2017]. Tersedia
di: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm .
19. Garber AJ. Agonis reseptor agonis peptida 1 seperti glukagon yang bekerja lama: ulasan
tentang kemanjuran dan tolerabilitasnya. Perawatan Diabetes. 2011; 34 (suppl 2): S279 –
S284.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
20. Twigg SM, Daja MM, O'Leary BA, Adena MA. Liraglutide sekali sehari 1,2 mg
dibandingkan dengan exenatide 10 μg dua kali sehari dalam pengobatan pasien diabetes tipe-2:
meta-analisis perbandingan pengobatan tidak langsung. Diabetes. 2016; 8 (6): 866–
876. [ PubMed ]
21. Informasi peresepan Adlyxin (lixisenatide). Bridgewater, New Jersey: Sanofi-Aventis
AS; 2016
22. Informasi resep Bydureon (exenatide sintetis). Wilmington, Delaware: AstraZeneca; 2017
23. Informasi resep Tanzeum (albiglutide). Wilmington, Delaware: GlaxoSmithKline LLC; 2017
24. Informasi resep Victoza (liraglutide recombinant). Plainsboro, New Jersey: Novo Nordisk,
Inc .; 2016
25. Informasi resep Trulicity (dulaglutide). Indianapolis, Indiana: Eli Lilly and Company; 2017
26. Informasi resep Ozempic (semaglutide). Plainsboro, New Jersey: Novo Nordisk, Inc; 2017
27. Badan Obat Eropa. Laporan penilaian untuk terapi berbasis GLP-1. 2013. [Diakses 15
Desember 2017].Tersedia
di: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/08/WC500147026.pdf .
28. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen KB, dkk. Hasil liraglutide dan kardiovaskular pada
diabetes tipe-2. N Engl J Med. 2016; 375 : 311–322. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
29. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide pada pasien dengan diabetes tipe-2 dan
sindrom koroner akut. N Engl J Med. 2015; 373 (23): 2247–2257. [ PubMed ]
30. Sun F, Chai S, Li L, et al. Efek agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon pada penurunan
berat badan pada pasien dengan diabetes tipe-2: tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan. J
Diabetes Res. 2015;2015 : 157201. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
31. Buku Merah Online. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics; [Diakses 4
Maret 2018].
32. Novo Nordisk. Novo Nordisk menerima persetujuan FDA untuk injeksi Ozempic
(semaglutide) untuk perawatan orang dewasa dengan diabetes tipe-2. [Diakses 10 Januari
2018]. Tersedia di: http://press.novonordisk-us.com/2017-12-5-Novo-Nordisk-Menerima-FDA-
Persetujuan-OZEMPIC-R-semaglutide-Injection-For-the-Treatment-of-Adults -dengan-Tipe-2-
Diabetes .
33. Formulasi obat diabetes Martuscelli C. AstraZeneca mendapat anggukan dari FDA. Market
Watch;[Diakses 26 November 2017]. Tersedia di: www.marketwatch.com/story/astrazeneca-
diabetes-drug-formulation-gets-fda-nod-2017-10-23 .
34. Diabetes Dagens. Novo mengatakan semaglutide (Victoza sekali seminggu) memotong risiko
CV di T2DM: SUSTAIN-6 data top-line. [Diakses 26 November 2017]. Tersedia
di: www.dagensdiabetes.info/index.php/alla-senaste-nyheter/2208-novosays-semaglutide-
victoza-once-weekly-cuts-cv-risk-in-t2dm-sustain-6-top-line-data .
35. Marrero-Núñez PA. Exenatide sekali sebulan menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk
kontrol glukosa yang memadai. Diabetes Dalam Kontrol. 10 Sep 2016. [Diakses 26 November
2017]. Tersedia di: www.diabetesincontrol.com/once-monthly-exenatide-shows-promising-
result-for-adequate-glucose-control.
36. GlaxoSmithKline. Tanzeum (penghentian albiglutide) —Q & A. Okt, 2017. [Diakses 5
November 2017]. Tersedia di: www.tanzeum.com/pdfs/consumer-faq.pdf .
37. Informasi peresepan Januvia (sitagliptin fosfat). Whitehouse Station, New Jersey: Merck &
Co, Inc .;2017
38. Informasi resep Tradjenta (linagliptin). Ridgefield, Connecticut: Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc; 2017
39. Informasi resep Nesina (alogliptin). Deerfield, Illinois: Takeda Pharmaceuticals America, Inc
.; 2016
40. Informasi peresepan Onglyza (saxagliptin hidroklorida). Wilmington, Delaware:
AstraZeneca; 2017
41. Administrasi Makanan dan Obat-obatan. Komunikasi keamanan obat FDA: FDA
menambahkan peringatan tentang risiko gagal jantung pada label obat diabetes tipe-2 yang
mengandung saxagliptin dan alogliptin. 11 Des 2017. [Diakses 15 Desember 2017]. Tersedia
di: www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm486096.htm .
42. Scirica B, Braunwald E, Raz I, dkk. Gagal jantung, saxagliptin, dan diabetes mellitus:
pengamatan dari percobaan acak SAVOR-TIMI 53. Sirkulasi. 2014; 130 (18): 1579–
1588. [ PubMed ]
43. Toh S, Hampp C, Pemadam Kebakaran B, dkk. Risiko gagal jantung rawat inap di antara
pengguna baru saxagliptin, sitagliptin, dan obat antihiperglikemik lainnya: studi kohort
retrospektif. Ann Intern Med.2016; 164 (11): 705-714. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
44. Fu A, Johnston S, Sheehan J, et al. Hubungan antara rawat inap untuk gagal jantung dan
inhibitor dipeptidyl peptidase-4 pada pasien dengan diabetes tipe-2: sebuah studi
observasional. Perawatan Diabetes.2016; 39 (5): 726-734. [ PubMed ]
45. McGill JB, Sloan L, Newman J, dkk. Kemanjuran dan keamanan jangka panjang dari
linagliptin pada pasien-pasien dengan diabetes tipe-2 dan kerusakan ginjal yang parah: sebuah
studi 1 tahun, secara acak, double-blind, terkontrol plasebo. Perawatan Diabetes. 2013; 36 (2):
237–244. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
46. Gallwitz B. Keamanan dan kemanjuran linagliptin pada pasien diabetes tipe-2 dengan faktor
risiko ginjal dan kardiovaskular yang umum. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013; 4 (3): 95-
105.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
47. Shyangdan D, Uthman O, Waugh N. SGLT-2 inhibitor reseptor untuk merawat pasien
dengan diabetes mellitus tipe-2: tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan. BMJ
Terbuka. 2016; 6 : e009417.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
48. Liu X, Zhang N, Chen R, et al. Khasiat dan keamanan inhibitor cotransporter 2 natrium-
glukosa pada diabetes tipe-2: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak selama 1 hingga 2
tahun. Komplikasi Diabetes. 2015; 29 (8): 1295–1303. [ PubMed ]
49. Zinman B, Wanner C, Lachin J, dkk. Empagliflozin, hasil kardiovaskular, dan mortalitas
pada diabetes tipe-2 (EMPA-REG OUTCOME) N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117–
2128. [ PubMed ]
50. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, dkk. Canagliflozin dan kejadian kardiovaskular dan
ginjal pada diabetes tipe-2. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 644-657. [ PubMed ]
51. Informasi resep Farxiga (dapagliflozin propanediol). Wilmington, Delaware:
AstraZeneca; 2017
52. Administrasi Makanan dan Obat-obatan. Informasi keamanan obat pasca-pasar untuk pasien
dan penyedia: inhibitor SGLT2. [Diakses 15 Desember 2017]. Tersedia
di: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/u
cm446852.htm .
53. Informasi resep invokana (canagliflozin). Titusville, New Jersey: Janssen Pharmaceuticals,
Inc .; 2017
54. Jardiance (empagliflozin) meresepkan informasi. Ridgefield, Connecticut: Boehringer
Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2016
55. Administrasi Makanan dan Obat-obatan. Komunikasi keamanan obat FDA: FDA
mengkonfirmasi peningkatan risiko amputasi kaki dan kaki dengan obat diabetes canagliflozin
(Invokana, Invokamet, Invokamet XR) 25 Jul 2017. [Diakses pada 15 Desember 2017]. Tersedia
di: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm .
56. Linnebjerg H, Lam EC, Seger ME, et al. Perbandingan farmakokinetik dan farmakodinamik
LY2963016 insulin glargine dan versi Lantus insulin glargine yang disetujui oleh AS dan dalam
mata pelajaran yang sehat: tiga studi penjepit euglycemic acak. Perawatan
Diabetes. 2015; 38 (12): 2226–2233. [ PubMed ]
57. Informasi peresepan Basaglar (insulin glargine). Indianapolis, Indiana: Eli Lilly and
Company; 2017
58. Informasi resep Lantus (insulin glargine recombinant). Bridgewater, New Jersey: Sanofi-
Aventis AS;2015
59. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, dkk. Insulin degludec versus insulin glargine pada
pasien yang belum pernah menggunakan insulin dengan diabetes tipe-2: uji coba pengobatan-
untuk-target 1-tahun, acak, target-to-target (BEGIN Once Long) Diabetes. 2012; 35 (12): 2464–
2471. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
60. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, dkk. Kemanjuran dan keamanan degludec versus
glargine pada diabetes tipe-2. N Engl J Med. 2017; 377 : 723-732. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
61. Meneghini L, Atkin SL, Gough SC, et al. BEGIN FLEX. Kemanjuran dan keamanan
degludec insulin yang diberikan dalam interval dosis sekali sehari variabel dibandingkan dengan
insulin glargine dan insulin degludec yang diberikan pada waktu yang sama setiap hari:
perlakuan 26 minggu, acak, label terbuka, kelompok paralel, perawatan untuk menargetkan uji
coba pada individu dengan diabetes tipe-2. Perawatan Diabetes. 2013; 36 (4): 858–864. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ]
62. Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, dkk. insulin glargine baru 300 unit / mL versus glargine
100 unit / mL pada orang dengan diabetes tipe 2 menggunakan insulin basal dan waktu makan:
kontrol glukosa dan hipoglikemia dalam uji coba terkontrol acak 6 bulan (EDITION1) Diabetes
Care. 2014; 37 (10): 2755–62. [ PubMed ]
63. Informasi peresepan Humulin R U-500 KwikPen (manusia insulin). Indianapolis, Indiana: Eli
Lilly and Company; 2017
64. Garg R, Johnston V, McNally PG, dkk. Insulin U-500: mengapa, kapan, dan bagaimana
menggunakannya dalam praktik klinis. Diabetes Metab Res Rev. 2007; 23 : 265–
268. [ PubMed ]
65. Informasi peresepan Actos (pioglitazone hydrochloride). Deerfield, Illinois: Takeda
Pharmaceuticals America, Inc .; 2016
66. Informasi resep Avandia (rosiglitazone maleate). Research Triangle Park, North Carolina:
GlaxoSmithKline; 2016
67. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, dkk. Penggunaan thiazolidinedione, retensi cairan, dan gagal
jantung kongestif. Pernyataan konsensus dari American Heart Association (AHA)
dan Sirkulasi American Diabetes Association (ADA) . 2003; 108 : 2941–2948. [ PubMed ]
68. Meneilly G, Ryan E, Radziuk J, dkk. Pengaruh acarbose pada sensitivitas insulin pada pasien
usia lanjut dengan diabetes. Perawatan Diabetes. 2000; 23 (8): 1162-1167. [ PubMed ]
69. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans R, et al. Inhibitor alfa-glukosidase untuk pasien
dengan diabetes tipe-2: hasil dari Cochrane review sistematis dan meta-analisis. Perawatan
Diabetes. 2004; 28 : 154–163. [ PubMed ]
70. Yang W, Liu J, Shan Z, dkk. Acarbose dibandingkan dengan metformin sebagai terapi awal
pada pasien dengan diabetes tipe-2 yang baru didiagnosis: open-label, uji coba acak non-
inferioritas. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (1): 46–55. [ PubMed ]
71. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, dkk. Acarbose mengurangi risiko infark miokard
pada pasien diabetes tipe-2: meta-analisis tujuh studi jangka panjang. Eur Heart J. 2004; 25 : 10–
16. [ PubMed ]
72. Informasi peresepan Cycloset (bromocriptine mesylate). Tiverton, Rhode Island:
VeroScience, LLC;2010
73. Holt R, Barnett A, Bailey C. Bromocriptine: obat lama, formulasi baru dan indikasi
baru. Diabetes Obes Metab. 2010; 12 (12): 1048-1057. [ PubMed ]
74. Gaziano J, Cincotta A, Scranton R, et al. Uji klinis acak bromokriptin pelepasan cepat di
antara pasien dengan diabetes tipe-2 pada keamanan keseluruhan dan hasil
kardiovaskular. Perawatan Diabetes. 2010; 33(7): 1503–1508. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
75. Surat Apoteker / Surat Prescriber. Jan, 2018. Sumber Daya Klinis. Mengantisipasi
ketersediaan obat generik pertama kali.
76. Informasi resep Welchol (colesevelam hidroklorida). Parsippany, New Jersey: Daiichi
Sankyo, Inc.;2014
77. Batu NJ, Gobinson JG, Lichtenstein AH, dkk. Pedoman ACC / AHA 2013 tentang
pengobatan kolesterol darah untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada orang
dewasa. Laporan dari gugus tugas American College of Cardiology / American Heart
Association tentang pedoman praktik.Sirkulasi. 2014; 129 : S1 – S45. [ PubMed ]
78. Ryan G, Briscoe TA, Jobe L. Ulasan pramlintide sebagai terapi tambahan dalam pengobatan
diabetes tipe-1 dan tipe-2. Obat Des Devel Ther. 2009; 2 : 203–214. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
79. Informasi peresepan Symlin (pramlintide acetate). Wilmington, Delaware:
AstraZeneca; 2017
80. Duckworth WC, Solomon SS, Kitabchi AE. Efek terapi sulfonilurea kronis pada kadar
insulin plasma dan proinsulin. J Clin Endocrinol Metab. 1972; 35 (4): 585–591. [ PubMed ]
81. Riedel AA, Heien H, Wogen J, Plauschinat CA. Kehilangan kontrol glikemik pada pasien
dengan diabetes mellitus tipe-2 yang menerima metformin awal, sulfonilurea, atau monoterapi
thiazolidinedione.Farmakoterapi. 2007; 27 (8): 1102–1110. [ PubMed ]
82. Berkowitz SA, Krumme AA, Avorn J, dkk. Pilihan awal obat penurun glukosa oral untuk
diabetes mellitus: studi efektivitas komparatif yang berpusat pada pasien. JAMA Intern
Med. 2014; 174 (12): 1955–1962. [ PubMed ]
83. Informasi peresepan Xultophy (insulin degludec / liraglutide). Plainsboro, New Jersey: Novo
Nordisk, Inc .; 2016
84. Informasi resep Soliqua 100/33 (insulin glargine / lixisenatide). Bridgewater, New Jersey:
Sanofi-Aventis AS; 2016
85. Buse JB, Vilsboll T, Thurman J. Kontribusi liraglutide dalam kombinasi fixed-ratio insulin
degludec dan liraglutide (IDegLira) Diabetes Care. 2014; 37 (11): 2926–2933. [ PubMed ]
86. Lingvay I, Pérez Manghi F, García-Hernández P. Pengaruh insulin glargine up-titration vs
insulin degludec / liraglutide pada kadar hemoglobin terglikasi pada pasien dengan diabetes tipe-
2 yang tidak terkontrol: uji klinis acak DUAL V. JAMA. 2016; 315 (9): 898–907. [ PubMed ]
87. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. Kemanjuran dan keamanan IDegLira (kombinasi
insulin degludec + liraglutide), pada pasien naif insulin dengan diabetes tipe-2 yang tidak
terkontrol pada terapi GLP-1 receptor agonis agonis (GLP-1RA). Diabetologia. 2015; 58 (suppl
1): S401 – S402.
88. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C. Kemanjuran dan keamanan LixiLan, kombinasi rasio-
tetap insulin glargin yang ditambah dan lixisenatide pada diabetes tipe-2 tidak cukup terkontrol
pada insulin basal dan metformin: percobaan acak LixiLan-L. Perawatan
Diabetes. 2016; 39 (11): 1972–1980. [ PubMed ]
89. Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G. Manfaat dari LixiLan, kombinasi rasio-tetap
glargin ditambah lixisenatide yang dapat dititrasi, dibandingkan dengan insulin glargine dan
monokomponen lixisenatide pada diabetes tipe-2 yang tidak cukup terkontrol pada agen oral:
percobaan acak LixiLan-O secara acak .Perawatan Diabetes. 2016; 39 (11): 2026–
2035. [ PubMed ]
90. Ferrannini E, DeFronzo RA. Dampak obat penurun glukosa pada penyakit kardiovaskular
pada diabetes tipe-2. Eur Heart J. 2015; 36 (34): 2288–2296. [ PubMed ]
91. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, dkk. Pencegahan sekunder kejadian
makrovaskular pada pasien dengan diabetes tipe-2 dalam Studi PROaktif (Uji Coba PiaglitAzon
Secara Klinis Dalam makroVaskular): percobaan terkontrol secara acak. Lanset. 2005; 366 :
1279-1289. [ PubMed ]
92. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin setelah sindrom koroner akut pada pasien
dengan diabetes tipe-2. MEMERIKSA. N Engl J Med. 2013; 369 : 1327–1335. [ PubMed ]
93. JB Hijau, MA Bethel, Armstrong PW, dkk. Pengaruh sitagliptin pada hasil kardiovaskular
pada diabetes tipe-2. TECOS. N Engl J Med. 2015; 373 : 232–242. [ PubMed ]
94. Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, dkk. Desain dan karakteristik awal dari percobaan hasil
kardiovaskular linagliptin versus glimepiride pada diabetes tipe-2 (CAROLINA) Diab Vasc Dis
Res. 2015;12 (3): 164–174. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
95. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, dkk. Hasil liraglutide dan kardiovaskular pada
diabetes tipe-2. N Engl J Med. 2016; 375 : 311–322. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
96. Marso SP, Bain SC, Consoli A, dkk. Hasil semaglutide dan kardiovaskular pada pasien
dengan diabetes tipe-2. N Engl J Med. 2016; 375 : 1834–1844. [ PubMed ]
97. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan
sindrom koroner akut. N Engl J Med. 2015; 373 (23): 2247–2257. [ PubMed ]
98. Holman R, M Betel, Hernandez A, dkk. Efek exenatide sekali seminggu pada hasil
kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2017; 377 (13): 1228–1239. [ PubMed ]
99. Htike ZZ, Yates T, Brady EM, dkk. Dasar pemikiran dan desain uji coba terkontrol secara
acak untuk menilai dampak liraglutide pada fungsi dan struktur jantung pada orang dewasa muda
dengan diabetes tipe-2 (studi LYDIA) Cardiovasc Diabetol. 2016; 15 (1): 102. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]
100. ClinicalTrials.gov. Meneliti peristiwa kardiovaskular dengan incretin mingguan diabetes
(REWIND) NCT01394952. [Diakses 15 Desember 2017]. Tersedia di:
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01394952 .
101. ClinicalTrials.gov. Efek liraglutide pada orang dewasa muda dengan diabetes tipe-2
(LYDIA) NCT02043054. [Diakses 15 Desember 2017]. Tersedia di:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02043054 .
102. Zimmerman RS, Hobbs TM, Wells BJ, dkk. Asosiasi penggunaan agonis reseptor peptida-1
seperti glukagon dan tingkat infark miokard akut, stroke, dan mortalitas keseluruhan pada pasien
dengan diabetes mellitus tipe-2 dalam sistem kesehatan terintegrasi besar. Diabetes Obes
Metab. 2017; 19 (11): 1555–1561.[ PubMed ]
103. Desouza CV, Gupta N, Patel A. Efek kardiometabolik dari kelas baru agen
antidiabetes. Clin Ther.2015; 37 (6): 1178–1194. [ PubMed ]
104. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, dkk. Inhibitor SGLT-2 dan risiko kardiovaskular: jalur
yang diusulkan dan tinjauan uji coba hasil yang sedang berlangsung. Diab Vasc Dis
Res. 2015; 12 (2): 90-100.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
105. Lovshin JA, Gilbert RE. Apakah SGLT2 inhibitor adalah obat antihipertensi yang masuk
akal dan renoprotektif? Curr Hypertens. 2015; 17 (6): 551. [ PubMed ]
106. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin dibandingkan dengan
sitagliptin untuk pasien dengan diabetes tipe-2 yang tidak memiliki kontrol glikemik yang
memadai dengan metformin plus sulfonylurea. Perawatan Diabetes. 2013; 36 (9): 2508–
2515. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]
107. Nichols GA. Mengurangi risiko CV pada diabetes: "kapan" dan "bagaimana"
penting. Medscape. 19 Jul 2017. [Diakses 19 Juli 2017]. Tersedia
di: www.medscape.com/viewarticle/883045 .
108. Nichols GA, Bell TJ, Pedula KL, O'Keeffe-Rosetti M. Biaya perawatan medis di antara
pasien dengan penyakit kardiovaskular. Am J Manag Care. 2010; 16 (3): e86 – e93. [ PubMed ]
109. Gordon J, McEwan P, Evans M, dkk. Mengelola glikemia pada orang tua dengan diabetes
tipe-2: sebuah studi kohort berbasis perawatan primer retrospektif, dengan penilaian ekonomi
terhadap hasil pasien. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 : 644–653. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]