KHASIAT DAN KEAMANAN PEMBERIAN FENOFIBRATE DAN EJETIMIBE

DALAM JANGKA PANJANG PADA PASIEN DENGAN HIPERLIPIDEMIA

GABUNGAN HASIL STUDI EFECTIL

Disusun Oleh :
kelompok 2
Amini Agustini : (620200015)
Muhamad Hadi : (620200123)
Nur Fitri Apriani : (620200134)
Neng yeti : (620200137)
Fitria Dwi Astuti : (620200133)
Ratu Naimira : (620200083)
Winda Lusyana : (620200115)
Umyati : (620200113)
Afwa Nurrizqiyyah : (620200008)

FAKULTAS SAINS FARMASI DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MATHLA'UL ANWAR BANTEN TAHUN
2023
 Khasiat dan Keamanan Pemberian Fenofibrate dan Ezetimibe dalam Jangka Panjang
pada Pasien dengan Hiperlipidemia Gabungan: Hasil Studi EFECTL

Shinichi Oikawa1, 2, Shizuya Yamashita3, 4, Noriaki Nakaya5, Jun Sasaki6, Suminori

Kono7tentang Pengaruh Pengobatan Kombinasi Fenofibrate dan Ezetimibe pada Lipid
(EFECTL) Peneliti Studi

1Departemen Endokrinologi, Diabetes dan Metabolisme, Sekolah Pascasarjana Kedokteran,

Sekolah Kedokteran Nippon, Tokyo, Jepang
2Pusat Penyakit Diabetes dan Gaya Hidup, Rumah Sakit Fukujuji, Asosiasi Anti-Tuberkulosis
Jepang (JATA), Tokyo, Jepang
3Departemen Kedokteran Komunitas & Kedokteran Kardiovaskular, Fakultas Kedokteran
Universitas Osaka, Osaka, Jepang
4Pusat Medis Umum Rinku, Izumisano,
Jepang 5Klinik Nakaya, Tokyo, Jepang
6Departemen Kedokteran Farmasi, Universitas Internasional Kesehatan dan Kesejahteraan
Sekolah Pascasarjana Ilmu Kesehatan, Fukuoka, Jepang
7Institut Kesehatan dan Gizi Nasional, Institut Nasional Inovasi Biomedis, Kesehatan dan Gizi,
Tokyo, Jepang

Tujuan: Kami menyelidiki keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi jangka panjang dengan
fenofibrate dan ezetimibe pada pasien Jepang dengan hiperlipidemia kombinasi, dibandingkan
dengan fenofibrate atau ezetimibe saja. Metode: Penelitian ini merupakan uji coba acak berlabel
terbuka dan kelompok paralel dengan tiga kelompok. Pasien yang memenuhi syarat diberikan
terapi kombinasi dengan fenofibrate (200 mg/hari dalam bentuk kapsul atau 160 mg/hari dalam
bentuk tablet) dan ezetimibe (10 mg/hari), monoterapi fenofibrate, atau monoterapi ezetimibe,
yang berlangsung selama 52 minggu. . Perubahan serum kolesterol dan trigliserida low-density
lipoprotein (LDL) adalah hasil utama. Hasil: Sebanyak 236 pasien ditugaskan untuk salah satu
dari tiga pengobatan, dan jumlah pasien yang dimasukkan dalam analisis akhir adalah 107 pada
terapi kombinasi, 52 pada monoterapi fenofibrate, dan 51 pada monoterapi ezetimibe.
Berarti±Perubahan SD pada kolesterol LDL adalah －24,2%±14,7% dengan terapi kombinasi,－
16,0%±16,0% dengan fenofibrate saja, dan － 17,4%± 10,1% dengan ezetimibe saja. Terapi
kombinasi menghasilkan penurunan kolesterol LDL yang jauh lebih besar dibandingkan dengan
masing-masing monoterapi (P＜0,01 untuk masing-masing). Nilai yang sesuai untuk trigliserida
adalah － 40,0%±29,5%, － 40,1%±28,7%, dan － 3,4%±masing-masing 32,6%. Penggunaan
fenofibrate dikaitkan dengan beberapa perubahan dalam pengukuran laboratorium, namun tidak
ada efek samping yang berbeda antara terapi kombinasi dan monoterapi fenofibrate. Kesimpulan:
Terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe secara substansial mengurangi konsentrasi
kolesterol LDL dan trigliserida dan aman dalam pengobatan jangka panjang pada pasien Jepang
dengan kombinasi hiperlipidemia.

Perkenalan
Hiperlipidemia gabungan ditandai dengan peningkatan konsentrasi kolesterol dan
trigliserida (TG) serum. Elemen terpenting dalam pengelolaan lipid adalah penurunan kolesterol
lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang memuaskan. Namun, TG juga secara independen
berhubungan dengan kejadian kardiovaskular, dan gabungan hiperlipidemia berhubungan dengan
peningkatan tekanan darah. mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Baru-baru ini,
hipertrigliseridemia dilaporkan memprediksi perkembangan diabetes pada pasien non-obesitas1).
Oleh karena itu, terapi intensif untuk hiperlipidemia kombinasi sangatlah penting
Umumnya, hiperlipidemia gabungan diobati dengan statin dan fibrat, dengan kombinasi
turunan statin dan asam nikotinat, atau dengan fibrate saja.2). Meskipun terapi kombinasi statin
– fibrat memberikan efek yang kuat, pengobatan tersebut dapat meningkatkan risiko
rhabdomyolysis3). Oleh karena itu, rejimen obat yang lebih efektif dan aman telah dicari untuk
mengobati pasien dengan kombinasi hiperlipidemia. Regimen yang diinginkan akan
memungkinkan penggunaan fibrat, yang sangat efektif dalam menurunkan TG, dalam kombinasi
dengan agen non-statin
Fibrate, fenofibrate, mengurangi konsentrasi LDL-C sebesar 18% – 25%4-6). Meskipun
penurunan ini tidak sebesar yang dicapai dengan statin kuat, fenofibrate juga mengurangi TG
sebesar 40% – 48% dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) sebesar
35% – 36%, sehingga meningkatkan profil lipid secara keseluruhan.4-6). Hasil dari sebagian
besar studi intervensi (seperti DAIS dan FIELD) menunjukkan bahwa fenofibrate menghambat
kejadian makrovaskular, seperti penyakit arteri koroner dan kejadian mikrovaskular, pada pasien
diabetes.7, 8)
Ezetimibe, penghambat penyerapan kolesterol baru yang banyak digunakan di Jepang,
mengurangi LDL-C sekitar 18%. Dalam studi klinis skala besar baru-baru ini, kejadian
kardiovaskular berkurang sebesar 2,0% dengan ezetimibe plus statin dibandingkan dengan statin
saja (32,7% dan 34,7% kejadian pada kelompok statin – ezetimibe dan kelompok statin saja)9)
Penelitian ini adalah penelitian acak tiga kelompok pada pasien dengan kombinasi
hiperlipidemia untuk membandingkan kemanjuran terapi kombinasi jangka panjang dengan
fenofibrate dan ezetimibe dan juga untuk membandingkan keamanan terapi kombinasi ini
dengan fenofibrate saja atau ezetimibe saja.
Tujuan
Untuk menentukan kemanjuran dan keamanan jangka panjang terapi kombinasi dengan
fenofibrate dan ezetimibe dibandingkan dengan fenofibrate saja dan ezetimibe saja pada pasien
dengan kombinasi hiperlipidemia.
Metode
Pasien Kriteria Inklusi dan Eksklusi Pasien yang memenuhi syarat adalah pria dan wanita
berusia antara 20 dan 75 tahun pada saat memperoleh persetujuan. Pasien diharuskan memiliki
konsentrasi TG 200 – 400 mg/dL dan LDL-C konsentrasi≥140 mg/dL dihitung dengan rumus
Friedewald10)saat skrining, sesuai dengan Pedoman Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Aterosklerotik tahun 200711).
Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka memenuhi salah satu kriteria berikut pada
saat masuk:
1) penggunaan probucol dalam tahun sebelumnya;
2) hiperkolesterolemia familial;
3) hiperlipidemia akibat obat dari steroid atau obat lain;
4) riwayat atau komplikasi tumor ganas, pankreatitis, batu empedu, penyakit kandung empedu,
penyalahgunaan obat-obatan, alkoholisme, infark miokard baru-baru ini atau gangguan
serebrovaskular (dalam 3 bulan sebelum penelitian), aritmia jantung yang memerlukan
perawatan obat, diabetes mellitus yang tidak terkontrol, atau gangguan hati atau hati yang serius
gangguan ginjal;
5) hipersensitivitas obat termasuk riwayat hipersensitivitas terhadap fenofibrate atau ezetimibe;
6) permasalahan terkait penghentian obat terlarang;
7) pasien yang sedang hamil, menyusui, kemungkinan hamil, atau berencana hamil;
8) partisipasi dalam penelitian klinis lain seperti uji klinis;
9) kondisi berhasil dikendalikan dengan obat antihiperlipidemia yang ada saat ini;
10) partisipasi dinyatakan tidak pantas oleh dokter penelitian. Pasien juga dikeluarkan jika tes
skrining menghasilkan hemoglobin A1c (HbA1c).≥8%, konsentrasi aspartate aminotransferase
(AST) atau alanine aminotransferase (ALT) dua kali batas atas kisaran referensi institusi atau≥80
IU/L, atau kadar kreatinin serum≥1,5mg/dL.
Desain Studi
Penelitian ini merupakan uji coba acak berlabel terbuka dan kelompok paralel tiga
kelompok yang mendaftarkan pasien di 50 pusat penelitian di seluruh Jepang. Pasien dipilih
secara acak dengan rasio 2:1:1 terhadap salah satu dari tiga terapi (terapi kombinasi dengan
fenofibrate dan ezetimibe, fenofibrate saja, atau ezetimibe saja) selama 52 minggu. Jika pasien
sedang menjalani pengobatan dislipidemia, penelitian dimulai dengan periode washout selama 4
minggu, diikuti dengan periode observasi selama 4 minggu dan periode pengobatan selama 52
minggu. Pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan tidak melalui periode
pembersihan. Selama periode observasi, pasien yang telah disaring untuk kelayakan didaftarkan
dan ditugaskan secara acak. Penelitian ini dilaksanakan di klinik rawat jalan biasa, dan dokter
yang berpartisipasi menggunakan produk farmasi yang tersedia di pasaran di Jepang.
Jadwal alokasi dibuat oleh pusat data (Medical Toukei Corporation, Tokyo, Jepang).
Nomor acak dihasilkan dengan program perangkat lunak statistik SAS untuk Windows rilis 9.1.3
(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Sistem registrasi terpusat di pusat data digunakan untuk
memastikan bahwa alokasi dirahasiakan dari peneliti lain.
Alokasi dinamis digunakan untuk menyeimbangkan kelompok pada enam faktor berikut:
1) institusi (lokasi penelitian); 2) Konsentrasi LDL-C＜160 mg/mL pada tes skrining pada awal
periode observasi; 3) konsentrasi TG ＜ 300 mg/mL pada tes skrining pada awal periode
observasi; 4) jenis kelamin; 5) usia ＜65 tahun; 6) ada tidaknya diabetes (diabetes terdiagnosis
atau konsentrasi HbA1c≥6,2%). Seorang ahli biostatistik menciptakan algoritma alokasi dinamis,
yang tidak diungkapkan kepada dokter penelitian, kolaborator penelitian, atau kantor uji klinis.
 Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan prinsip etika studi klinis di
Jepang. Protokol tersebut ditinjau dan disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan dari masing-
masing pusat yang berpartisipasi. Semua pasien memberikan persetujuan tertulis.
Rejimen Pengobatan
Pasien dalam kelompok kombinasi menerima fenofibrate (2 kapsul Lipidil®100
mg/kapsul atau 2 tablet Lipidil®80 mg/tablet) ditambah ezetimibe (1 tablet Zetia®10 mg).
Pasien dalam kelompok fenofibrate menerima fenofibrate (2 kapsul Lipidil® 100 mg/kapsul atau
2 tablet Lipidil®80mg/tablet). Para pasien dalam kelompok ezetimibe menerima ezetimibe (1
tablet Zetia®10mg). Dokter penelitian memilih Lipidil®Kapsul 100 mg atau Lipidil®Tablet 80
mg, mana saja yang sudah digunakan di institusi tersebut.
Ketiga kelompok tersebut meminum obat penelitian sekali sehari, setelah makan, selama
52 minggu. Umumnya obat diminum setelah makan malam. Jika pasien harus meminum obat
pada waktu selain setelah makan di malam hari, mereka diinstruksikan untuk meminum obat
tersebut pada waktu yang sama selama penelitian. Pasien terapi kombinasi diinstruksikan untuk
meminum kedua obat penelitian secara bersamaan. Sepanjang penelitian, pasien melanjutkan
olahraga normal dan rutinitas diet mereka. Kepatuhan terhadap protokol dipastikan melalui
wawancara pada setiap kunjungan ke pusat studi.
Kunjungan Rawat Jalan dan Pemeriksaan Laboratorium
Kunjungan rawat jalan dijadwalkan pada awal masa pengobatan dan pada minggu ke 4,
8, 12, 24, dan 52 (atau pada saat penghentian). Pada setiap kunjungan, lipid serum, HbA1c, dan
pengukuran spesifik lainnya dilakukan di laboratorium pusat. Tes laboratorium, kecuali
pengukuran dan pemeriksaan fisik di atas, dilakukan di masing-masing lokasi penelitian. Selain
kunjungan yang telah ditentukan, pasien juga menjalani pemeriksaan rutin minimal 3 bulan
sekali agar efek samping dapat dievaluasi.
Titik Akhir
Sampel untuk analisis titik akhir diuji di laboratorium pusat untuk menghindari bias
dalam penilaian.
Titik Akhir Utama
Titik akhir primernya adalah persen perubahan konsentrasi LDL-C dan TG. Perubahan
persen dihitung sebagai [(nilai rata-rata selama pengobatan－nilai rata-rata pada awal)/nilai rata-
rata pada awal]×100. Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata yang diukur
pada dua titik data sebelum memulai pengobatan (umumnya minggu － 4 dan minggu 0). Nilai
rata-rata selama pengobatan dihitung sebagai nilai rata-rata yang diukur pada 3 titik waktu
[umumnya minggu ke-12, minggu ke-24, dan minggu ke-52 (atau saat penghentian)].
Titik Akhir Sekunder
Titik akhir sekundernya adalah kejadian efek samping, termasuk kejadian batu empedu
yang terdeteksi oleh USG perut; timbulnya temuan abnormal untuk variabel keselamatan,
termasuk pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan fisik; dan persentase perubahan HDL-C,
dihitung sebagai [(nilai rata-rata selama pengobatan － nilai rata-rata pada awal)/nilai ratarata
pada awal]×100. Temuan abnormal pada uji laboratorium didefinisikan sebagai nilai yang
melebihi kisaran standar untuk institusi tersebut, sebagaimana ditetapkan dalam kriteria
keselamatan dengan CTCAE Versi 4.0 (v4.03: 14 Juni 2010) (lihat Tabel Tambahan 1).
Titik Akhir Eksplorasi Lainnya
Titik akhir eksplorasi terdiri dari berikut ini:
1). persen perubahan variabel lipid lainnya [uji sensitivitas tinggi untuk lipoprotein lipase (LPL),
sisa kolesterol lipoprotein (RemL-C), ukuran partikel LDL, ukuran partikel HDL, apolipoprotein
(apo) A-Ⅰ,A-Ⅱ,B, B-48, C-Ⅱ,C-Ⅲ,E, dan fosfolipid hidroperoksida];
2). variabel non-lipid [uji sensitivitas tinggi untuk protein C-reaktif (hsCRP), adiponektin];
3). persen perubahan variabel lipid pada pasien dengan hiperlipidemia gabungan familial;
dan
4). tren konsentrasi subkelas lipid serum. Perubahan persen dihitung sebagai [(nilai rata-rata
selama pengobatan－nilai rata-rata pada awal)/nilai rata-rata pada awal]×100 untuk apo A-Ⅰ, A-
Ⅱ,B, C-Ⅱ,C-Ⅲdan E, atau [(nilai yang diukur pada akhir pengobatan－nilai terukur pada
awal)/nilai terukur pada awal]×100 untuk uji sensitivitas tinggi untuk LPL, RemL-C, ukuran
partikel LDL, ukuran partikel HDL, apo B-48, fosfolipid hidroperoksida, dan variabel non-lipid.
Metode Statistik
Kumpulan analisis utama didefinisikan sebagai semua pasien yang memenuhi syarat yang
menerima obat penelitian setidaknya sekali setelahnya
penugasan. Berdasarkan asumsi berdasarkan hasil uji coba sebelumnya12-14), ukuran sampel
120 pada kelompok kombinasi, 60 pada kelompok fenofibrate, dan 60 pada kelompok ezetimibe
akan memberikan kekuatan statistik sebesar≥90% untuk kedua hipotesis keunggulan kombinasi
terhadap fenofibrate saja dan ezetimibe saja. Dengan mempertimbangkan tingkat dropout sebesar
15%, maka ukuran sampel ditetapkan pada 140 pasien pada kelompok kombinasi, 70 pasien pada
kelompok fenofibrate, dan 70 pasien pada kelompok ezetimibe. Perubahan dalam kelompok
dalam parameter dinilai secara berpasangan T-tes. Perbedaan antar kelompok dalam perubahan
rata-rata parameter kepentingan utama dinilai dengan menggunakan tidak berpasanganT-tes.
Penyesuaian untuk perbandingan beberapa kelompok dilakukan dengan menggunakan prosedur
Hochberg15)dengan mengatur alpha satu sisi sebesar 0,025. Persentase variabel kategori untuk
perbedaan antar kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji eksak Fisher. Parameter
keselamatan dirangkum secara deskriptif untuk setiap kelompok dan dibandingkan antar
kelompok. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS untuk Windows rilis 9.1.3
(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Semua dilaporkanPnilai-nilai bersifat dua sisi.
Hasil
Pasien didaftarkan dari bulan Maret 2009 hingga Desember 2012, dan penelitian selesai
pada bulan Desember 2013. Klinik menyumbang 58% dari 31 pusat yang berpartisipasi dan
83,8% pasien didaftarkan melalui klinik.
Secara keseluruhan, 118 pasien terdaftar dalam kelompok kombinasi, 59 pada kelompok
fenofibrate, dan 59 pada kelompok ezetimibe. Dari jumlah tersebut, 9 pasien dalam kelompok
kombinasi dan masing-masing 6 pasien dalam kelompok fenofibrate dan ezetimibe tidak pernah
diobati dengan obat atau obat-obatan yang diteliti. Selain itu, 2 pasien dalam kelompok
kombinasi, 1 pada kelompok fenofibrate, dan 2 pada kelompok ezetimibe dikeluarkan karena
pelanggaran protokol karena pemberian obat studi yang salah untuk kelompok yang ditugaskan,
meninggalkan total sampel 107 pasien dalam kelompok kombinasi. , 52 pada kelompok
fenofibrate, dan 51 pada kelompok ezetimibe. Dari pasien yang menyelesaikan pengobatan
selama 52 minggu, 12 pasien ditemukan tidak memenuhi syarat (9 pada kelompok kombinasi, 1
pada kelompok fenofibrate, dan 2 pada kelompok ezetimibe). Pasien-pasien ini adalah

termasuk dalam analisis (Gambar 1)

Distribusi karakteristik pasien (jenis kelamin, usia, BMI, riwayat kesehatan sebelumnya,
komplikasi, dan hiperlipidemia gabungan keluarga) seimbang pada ketiga kelompok (Tabel 1).
 Status kepatuhan obat dilacak melalui wawancara pasien di setiap klinik. Respons
terhadap penggunaan narkoba dicatat sebagai “hampir sepanjang waktu”, “sekitar 3/4 dari
waktu”, “sekitar separuh waktu”, atau “hampir tidak sama sekali”. Pada minggu ke 52,
persentase pasien yang mengonsumsi obat “hampir sepanjang waktu” hampir sama di antara
ketiga kelompok (93,1% pada kelompok terapi kombinasi, 89,2% pada kelompok fenofibrate,
dan 92,1% pada kelompok ezetimibe) .
Kemanjuran
juran Nilai rata-rata persen perubahan selama pengobatan LDL-C dan TG ditunjukkan
pada Gambar 2. Persen perubahan LDL-C dari baseline adalah－24,2%± 14,7% pada kelompok
kombinasi, － 16,0%±16,0% pada kelompok fenofibrate, dan － 17,4%±10,1% pada kelompok
ezetimibe; peningkatan LDL-C secara signifikan lebih baik pada kelompok kombinasi
dibandingkan pada kelompok fenofibrate atau kelompok ezetimibe (P ＜ 0,01). Persentase
perubahan TG dari baseline adalah－40,0%± 29,5% pada kelompok kombinasi,－40,1%±28,7%
pada kelompok fenofibrate, dan － 3,4%±32,6% pada kelompok ezetimibe; peningkatan TG
secara signifikan lebih baik pada kelompok kombinasi dibandingkan pada kelompok ezetimibe
(P＜0,001).
Konsentrasi keempat lipid [kolesterol total (TC), TG, HDL-C, dan LDL-C] pada awal
dan minggu ke-52 serta persentase perubahan rata-rata dari awal hingga minggu ke-52
ditunjukkan pada Meja 2. Data ini secara spesifik dihitung untuk persen perubahan antara nilai
pada awal dan minggu ke 52. Rata-rata konsentrasi LDL-C pada minggu ke 52 secara signifikan
lebih rendah pada kelompok kombinasi dibandingkan pada kelompok fenofibrate atau ezetimibe,
dan rata-rata konsentrasi TG pada minggu ke 52 juga secara signifikan lebih rendah pada
kelompok fenofibrate atau ezetimibe. kelompok kombinasi dibandingkan kelompok ezetimibe
(Meja 2). Konsentrasi keempat lipid (TC, TG, HDL-C, dan LDL-C) meningkat secara signifikan
dari awal pada minggu ke 52 pada kelompok kombinasi dan fenofibrate. HDL-C tetap tidak
berubah pada kelompok ezetimibe. Kursus waktu dalam persen perubahan TC, LDL-C, TG, dan
HDL-C ditunjukkan pada Gambar 3. Konsentrasi TC dan LDL-C menurun tajam hingga
minggu ke 12 pada ketiga kelompok, setelah itu penurunan kadar tersebut bertahan hingga
minggu ke 52. TC menurun sebesar 22% – 24% pada kelompok kombinasi, sebesar 15% pada
kelompok fenofibrat, dan sebesar 15% pada kelompok fenofibrat. 12% – 13% pada kelompok
ezetimibe. LDL-C mengalami penurunan yang lebih signifikan yaitu sebesar 26%– 29% pada
kelompok kombinasi, sebesar 15%–17% pada kelompok fenofibrate, dan sebesar 18%–19% pada
kelompok ezetimibe. Konsentrasi TG menurun tajam pada kelompok kombinasi dan fenofibrate
hingga minggu ke 12 ( － 44,5%± 27,0% pada kelompok kombinasi dan － 46,0%±24,0% pada
kelompok fenofibrat), setelah itu konsentrasinya sedikit meningkat pada kelompok fenofibrat,
meskipun penurunan kadar tetap terjadi pada kelompok kombinasi. Penurunan konsentrasi TG
pada kelompok ezetimibe tidak terlihat jelas. Konsentrasi HDL-C meningkat tajam hingga
minggu ke 12 pada kedua kombinasi (21,4%±17,0%) dan kelompok fenofibrate (20,7%±19,2%),
dan peningkatannya hampir stabil pada kedua kelompok. Konsentrasi HDL-C sedikit meningkat
pada kelompok ezetimibe, namun terjadi perubahan

Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata dalam seminggu －4 dan minggu 0.
Nilai rata-rata selama pengobatan dihitung sebagai ratarata nilai minggu 12, minggu 24, dan
minggu 52 (atau saat penghentian).
＊P＜0,05 (vs. Baseline untuk persen perubahan), dengan satu sampelT-tes
Pnilai antara kelompok perlakuan adalah satu sisi untuk perbandingan antar kelompok dengan
dua sampelT-tes.
LDL-C, kolesterol lipoprotein densitas rendah; TG, trigliserida

tidak signifikan secara statistik (Gambar 3).

Apolipoprotein mengikuti pola yang hampir sama seperti yang diamati pada keempat
lipid. Ukuran partikel meningkat secara signifikan untuk LDL dan menurun secara signifikan
untuk HDL pada kelompok kombinasi dan fenofibrate, namun tidak pada kelompok ezetimibe.
Tak satu pun dari ketiga kelompok menunjukkan perubahan fosfolipid hidroperoksida atau
konsentrasi hsCRP. Dalam analisisnya, pengukuran individu selama pengobatan dirata-ratakan
(Tabel 3).
Konsentrasi apo B-48 meningkat secara signifikan lebih banyak pada kelompok
kombinasi dibandingkan pada kelompok ezetimibe (P＜0,001). Perubahan pada apo B-48 hampir
sama dengan perubahan pada kelompok kombinasi dan fenofibrate, yaitu sedikit menurun setelah
minggu ke 12 (－39,8%±42,4% pada kelompok kombinasi dan －31,0%±95,5% pada kelompok
fenofibrat). Pada minggu 52, perubahan pada apo B-48 adalah －33,7%±56,4% pada kelompok
kombinasi dan － 17,9%±98,9% pada kelompok fenofibrat. Nilai apo B-48 pada kelompok
ezetimibe meningkat hingga minggu ke 12 (18,1%±90,4%) dan kemudian cenderung menurun,
kembali ke nilai mendekati nilai dasar pada minggu ke 52 (5,7%±60,4%) (Gambar 4).
Keamanan
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam persentase usia variabel kategori untuk
temuan laboratorium abnormal utama di antara ketiga kelompok, kecuali bahwa jumlah sel darah
merah di bawah batas bawah kisaran referensi standar secara signifikan lebih sedikit pada
kelompok ezetimibe dibandingkan pada kelompok fenofibrate (P= 0,011) (Tabel 4). Kejadian
akhir hemoglobin di bawah batas bawah kisaran referensi standar pada kunjungan terakhir
cenderung lebih sedikit pada kelompok ezetimibe dibandingkan pada kelompok fenofibrate
(P=0,067). Kasus asam urat yang melebihi batas atas kisaran referensi pada kunjungan terakhir
cenderung lebih sedikit pada kelompok kombinasi (P=0,05) atau dalam kelompok fenofibrat (P=
0,053) dibandingkan pada kelompok ezetimibe. Tidak ada pasien yang memiliki AST (GOT)
atau ALT (GPT) melebihi batas atas rentang acuan standar pada minggu ke 0 atau kunjungan
terakhir.
 Perbandingan nilai aktual dari waktu ke waktu untuk uji laboratorium menunjukkan
bahwa, secara keseluruhan, perubahan dari waktu ke waktu adalah serupa antara kelompok
kombinasi dan kelompok fenofibrate (Gambar 5, melihatTabel Tambahan 2). Sepanjang masa
penelitian, nilai jumlah sel darah merah, hemoglobin, dan asam urat lebih rendah pada kelompok
kombinasi dan fenofibrate dibandingkan pada kelompok ezetimibe. Kreatinin meningkat pada
kelompok kombinasi dan fenofibrate selama periode pengobatan awal, setelah itu peningkatan
kadarnya dipertahankan

Nilai rata-rata pada awal didasarkan pada rata-rata beberapa pengukuran selama periode pra-
perlakuan (minggu－4 hingga minggu 0).
Pnilai mewakili perbandingan persentase perubahan antara kelompok kombinasi dan kelompok
tertentu dengan dua sampelT-tes (dua sisi).
＊P＜0,05 untuk perbandingan dalam kelompok dengan satu sampelT-tes.
TC, kolesterol total; TG, trigliserida; HDL-C, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; LDL-C,
kolesterol lipoprotein densitas rendah
sampai minggu ke 52. Tidak ada perubahan besar yang tercatat pada kelompok ezetimibe.
Hampir tidak ada perubahan pada kreatin fosfokinase (CPK), AST, atau ALT di antara ketiga
kelompok.
Insiden efek samping secara keseluruhan adalah 14,0% (15 pasien) pada kelompok
kombinasi, 11,5% (6 pasien) pada kelompok fenofibrate, dan 2,0% (1 pasien) pada kelompok
ezetimibe (Tabel 5). Insidensi pada kelompok kombinasi tidak berbeda nyata dengan kelompok
fenofibrate. Efek samping yang paling sering terjadi dianggap tidak berbahaya. Selain dampak
buruk yang terjadiTabel 5, masing-masing terdapat 1 kejadian nyeri punggung kanan bawah,
refluks esofagitis, radang akut saluran pernapasan atas, herniasi diskus lumbal vertebra, gatal
pada tangan dan badan, nyeri sendi proksimal interphalangeal (PIP) jari, nyeri pada kedua lutut,
nyeri punggung, malaise umum , batu ureter, dan dahak pada kelompok kombinasi dan batuk
asma, pilek, bronkitis akut, dan nefropati pada kelompok fenofibrate. Peningkatan CRE
ditunjukkan padaTabel 5didasarkan pada laporan dokter dan terjadi pada pasien yang berbeda
dengan pasien yang dilaporkan menderita nefropati. Pada pasien dengan peningkatan CREase,
nilai kreatinin cenderung dari 0,57 mg/dL pada minggu ke 0 menjadi 0,73 mg/dL pada minggu
ke 4, 0,71 mg/dL pada minggu ke 8, 0,74 mg/dL pada minggu ke 12, 0,81 mg/dL pada minggu
24, dan 0,66 mg/dL pada minggu ke 52. Berdasarkan perubahan waktu ini, kejadian tersebut
tidak dianggap sebagai masalah klinis. Insiden keseluruhan efek samping secara signifikan lebih
rendah pada kelompok ezetimibe dibandingkan kelompok kombinasi (P=0,022), terutama karena
rendahnya insiden peningkatan AST dan ALT, kelainan fungsi hati, dan nyeri perut pada
kelompok ezetimibe. Salah satu contoh aritmia fatal terjadi pada kelompok fenofibrate. Namun,
dokter utama menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan sebab akibat antara aritmia dan
pemberian fenofibrate.
Batu empedu yang terdeteksi oleh USG perut telah berkembang pada minggu ke 52
hanya pada 2 pasien (2,8%) pada kelompok terapi kombinasi; salah satu kejadian tersebut
dilaporkan oleh dokter yang terjadi selama penelitian.
Titik Akhir Eksplorasi Lainnya
Jumlah pasien dengan hiperlipidemia gabungan familial terlalu kecil untuk dievaluasi.
Diagnosis ini didasarkan pada penilaian dokter yang menangani setiap pasien; dengan demikian,
ada kemungkinan beberapa kasus terlewatkan. Perubahan subkelas lipid serum tidak berbeda
secara signifikan antara awal dan minggu ke 52.
Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata dalam seminggu－4 dan minggu
0. Angka di dalam ( ) menunjukkan jumlah pasien LDL-C.
＊P＜0,05 (vs. Kombinasi persentase perubahan dari baseline), dua sisi untuk perbandingan
antar kelompok dengan dua sampelT-tes.
TC, kolesterol total; TG, trigliserida; HDL-C, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; LDL-C,
kolesterol lipoprotein densitas rendah; BL, dasar
Diskusi
Kami membandingkan terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe dengan
masing-masing obat saja pada pasien dengan kombinasi hiperlipidemia. Terapi kombinasi lebih
efektif dibandingkan obat tunggal dan memiliki keamanan profil serupa dengan monoterapi
fenofibrate.
Fenofibrate mengaktifkan reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisomα(PPARα) di
dalam inti hepatosit. Aktivasi ini mempengaruhi perkembangan berbagai protein yang
berhubungan dengan metabolisme lipid dan meningkatkan metabolisme lipid4-6). Sebaliknya,
ezetimibe
Nilai rata-rata pada awal didasarkan pada rata-rata beberapa pengukuran selama periode pra-
perlakuan (minggu－4 hingga minggu 0)
Pnilai mewakili perbandingan persentase perubahan antara kelompok kombinasi dan kelompok
tertentu dengan dua sampelT-tes (dua sisi).
A, Pengukuran tunggal pada minggu ke 0
＊P＜0,05 untuk perbandingan dalam kelompok dengan satu sampelT-tes.
Apo, apolipoprotein; RemL-C, sisa kolesterol lipoprotein; LDL, lipoprotein densitas rendah;
HDL, lipoprotein densitas tinggi; hsCRP, uji sensitivitas tinggi untuk protein C-reaktif

Gambar 4.Waktu perjalanan perubahan apo B-48 oleh kelompok belajar

Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata pada minggu ke-0.
＊P＜0,05 (vs. Kombinasi persentase perubahan dari baseline), dua sisi untuk perbandingan
antar kelompok dengan dua sampelT -tes.
Apo, apolipoprotein; BL, dasar

menghambat pengangkutan kolesterol oleh NiemannPick C1 Like 1 (NPC1L1), pengangkut

kolesterol yang terdapat pada membran batas sikat usus kecil. Penghambatan ini mengurangi
penyerapan kolesterol empedu dan makanan dari usus kecil16-18).
Karena fenofibrate dan ezetimibe memiliki mekanisme kerja yang berbeda, penggunaan
gabungan keduanya diharapkan menghasilkan profil lipid yang lebih baik dibandingkan
penggunaan fenofibrate atau ezetimibe saja. Kombinasi ini menarik perhatian karena tidak
melibatkan penggunaan statin, yang dikaitkan dengan peningkatan risiko rhabdomyolysis.
Fenofibrate meningkatkan ekskresi kolesterol melalui empedu dan telah dikaitkan dengan
peningkatan pembentukan batu empedu. Satu kasus batu empedu telah diamati; Namun, tidak
disimpulkan bahwa kombinasi fenofibrate – ezetimibe meningkatkan risiko pembentukan batu
empedu. Sedikit yang diketahui tentang bagaimana penggunaan terapi kombinasi ini dapat
mempengaruhi reaksi merugikan lainnya yang diamati dengan fenofibrate atau ezetimibe dalam
monoterapi.

Beberapa penelitian di Eropa dan Amerika Serikat telah mengevaluasi efektivitas dan
keamanan terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe.19, 20). Tak satu pun dari
penelitian ini berfokus pada pasien Jepang, dan penggunaan desain lengan tunggal
menyulitkannya
Nilai dalam tanda kurung adalah jumlah pasien dengan nilai abnormal sebagai penyebut dan
jumlah pasien pada waktu yang ditentukan sebagai pembilangnya. Nilai kunjungan terakhir
didasarkan pada kunjungan terakhir selama masa pengobatan (minggu ke 4, 8, 12, 24 atau 52
atau pada saat penghentian).

§Dalam penelitian ini, temuan hemoglobin abnormal didefinisikan sebagai “2 g/dL di atas batas
atas kisaran referensi,” dan 0% pasien di salah satu dari tiga kelompok memenuhi definisi
tersebut pada minggu ke 0 atau pada kunjungan terakhir. Namun, sejumlah pasien menunjukkan
kadar hemoglobin lebih rendah dari kisaran standar acuan. Temuan-temuan tersebut telah
disertakan di sini untuk referensi.
CPK, kreatin fosfokinase

memperoleh informasi yang cukup untuk penilaian keamanan dan kemanjuran kombinasi
fenofibrate – ezetimibe. Selain itu, meskipun terapi kombinasi dengan bezafibrate dan ezetimibe
telah diselidiki dalam studi observasional prospektif di Jepang21), penelitian tersebut juga
menggunakan desain kelompok tunggal, yang mencegah penilaian keamanan dan kemanjuran
terapi kombinasi dibandingkan dengan terapi fibrate dan ezetimibe saja.
Selain itu, keamanan terapi kombinasi fenofibrate – ezetimibe belum diteliti pada pasien
Jepang, dan kemasan kedua obat ini mengandung beberapa batasan pada penggunaan kombinasi.
Jelas sekali, terdapat kesenjangan dalam data kami mengenai kemanjuran dan keamanan
kombinasi fenofibrate dan ezetimibe di Jepang. Studi klinis ini dilakukan untuk membantu
mengisi kesenjangan tersebut.

Kemanjuran
Variabel Lipid
Dalam 52 minggu pengobatan, konsentrasi LDL-C menurun lebih banyak pada kelompok
kombinasi dibandingkan pada kelompok fenofibrate dan ezetimibe. Pada kelompok kombinasi,
TG menurun dan HDL-C meningkat pada tingkat yang sama dengan penggunaan fenofibrate saja
dan secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaan ezetimibe saja. Hasil ini
konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya19, 20).
Perubahan dari waktu ke waktu menunjukkan bahwa TG awalnya menurun pada
kelompok monoterapi fenofibrate, dengan persentase penurunan terbesar pada minggu ke 12, dan
kemudian meningkat secara bertahap. Peningkatan ini tidak terjadi pada kelompok kombinasi,
dimana persentase penurunan maksimum dipertahankan hingga minggu ke 52. Alasan
peningkatan ini masih kurang dipahami pada saat ini, namun fenomena ini pasti terjadi dalam
kondisi klinis. Karena TG mudah dipengaruhi oleh efek makanan, antara lain, fenomena tersebut
mungkin terkait dengan hasil observasi tindak lanjut jangka panjang (atenuasi dari nilai yang
diantisipasi pada kelompok fenofibrate). Meskipun ezetimibe sendiri tidak memiliki efek
pengurangan TG yang nyata, mekanisme kerjanya menunjukkan bahwa ia menghambat sintesis
TG di usus kecil.22), yang mungkin menjelaskan hasil yang relatif stabil yang diperoleh dengan
terapi kombinasi. Pertimbangan dampak seperti itu diperlukan.
Karakteristik Terkait Lipid
Antara awal pengobatan dan minggu ke 52, konsentrasi apo A-Ⅰ,A-Ⅱ,B, B-48, C-Ⅱ,C-
Ⅲ,E, dan RemLC berubah secara signifikan pada kelompok kombinasi; konsentrasi apo A-Ⅰ,A-
Ⅱ,B, C-Ⅱ, C-Ⅲ,dan E berubah secara signifikan pada kelompok fenofibrate; dan konsentrasi apo
B, dan E berubah secara signifikan pada kelompok ezetimibe. Kelompok kombinasi berbeda
secara signifikan dari kelompok fenofibrate dalam konsentrasi apo B, dan RemL-C, dan dari
kelompok ezetimibe dalam konsentrasi apo A-Ⅰ, A-Ⅱ,B, B-48, C- Ⅱ, C- Ⅲ,E, dan RemL-C.
Semua variabel lipid dan hampir semua variabel terkait lipid membaik

Gambar 5.Perjalanan waktu nilai-nilai laboratorium

＊ P ＜ 0,05 (vs. Nilai kombinasi pada minggu yang sama), dua sisi untuk perbandingan antar
kelompok dengan uji Wilcoxon. CPK, kreatin fosfokinase; AST (GOT), aspartat
aminotransferase; ALT (GPT), alanin aminotransferase

＊P＜0,05 (vs Kombinasi), perbandingan antar kelompok dengan uji eksak Fisher.
AST, aspartat aminotransferase; ALT, alanin aminotransferase

dalam kelompok kombinasi. Kelompok fenofibrate meningkat terutama pada variabel terkait TG,
dan kelompok ezetimibe meningkat terutama pada variabel terkait LDL-C.
Perubahan dari waktu ke waktu pada apo B-48, sebuah variabel terkait TG, serupa
dengan tren TG secara keseluruhan. Pentingnya apo B-48 dalam risiko kejadian kardiovaskular
tidak diketahui, namun peningkatan apo B-48 baru-baru ini dilaporkan berhubungan dengan
penurunan fungsi ginjal dan gangguan ginjal.23). Studi lebih lanjut diharapkan.
 Ukuran partikel LDL meningkat secara signifikan pada kelompok kombinasi dan
fenofibrat, dan ukuran partikel HDL menurun secara signifikan pada kedua kelompok. Tidak ada
perubahan seperti itu yang tercatat pada kelompok ezetimibe. Temuan ini menunjukkan bahwa
ukuran partikel meningkat seiring dengan berkurangnya TG.
Kami tidak menemukan perubahan signifikan pada fosfolipid hidroperoksida dari awal
hingga setelah pemberian.
Karakteristik lain
HsCRP, yang mungkin mencerminkan efek seperti penghambatan peradangan akibat
pengurangan lipid, tidak berubah antara awal dan minggu ke 52. Tidak ada perubahan BMI yang
tercatat pada kelompok mana pun selama masa penelitian.
Keamanan
Kejadian Buruk
Insiden efek samping secara signifikan lebih tinggi pada kelompok kombinasi
dibandingkan pada kelompok ezetimibe. Namun, tidak ada efek samping individu yang sering
terjadi, dan tidak ada kekhawatiran khusus mengenai peningkatan risiko dari terapi kombinasi.
Peningkatan AST dan ALT tercatat pada kelompok kombinasi dan fenofibrate, begitu pula
dengan fungsi hati yang abnormal. Namun, kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan, dan
terapi kombinasi tidak dianggap berhubungan dengan peningkatan risiko.
Kami tidak menemukan batu empedu pada pasien yang diobati dengan fenofibrate atau
ezetimibe saja, namun batu tersebut ditemukan pada dua pasien dalam kelompok kombinasi.
Untuk terapi kombinasi dalam praktik klinis biasa, diperlukan kehati-hatian mengenai potensi
perkembangan batu empedu.
Hasil Laboratorium Tidak Normal
Efek samping terkait fungsi hati tercatat pada kelompok kombinasi dan kelompok
fenofibrate. Namun, semua nilai tes berada dalam rentang referensi standar pada semua pasien
dengan efek samping. Peristiwaperistiwa ini dianggap relatif ringan.
Konsentrasi kreatinin meningkat secara signifikan dari awal pada kelompok kombinasi
dan fenofibrat. Namun, kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan dalam penelitian ini,
yang menunjukkan bahwa risiko terapi kombinasi tidak boleh lebih besar dibandingkan dengan
monoterapi fenofibrate dalam praktik klinis sebenarnya.
 Konsentrasi asam urat secara signifikan lebih rendah pada minggu ke 52 dibandingkan
pada awal pada kelompok kombinasi dan fenofibrate, namun tidak berubah pada kelompok
ezetimibe. Fenofibrate mengurangi konsentrasi asam urat; mekanisme kerjanya tampaknya
adalah penghambatan URAT1, suatu transporter yang terdapat di tubulus ginjal proksimal dan
yang memediasi resorpsi asam urat.24). Dalam penelitian ini, kelompok kombinasi dan
kelompok fenofibrat menunjukkan penurunan konsentrasi asam urat yang serupa, menunjukkan
bahwa kerja fenofibrat serupa pada kedua kelompok.
Konsentrasi hemoglobin menurun secara signifikan selama penelitian, baik pada
kelompok kombinasi maupun kelompok fenofibrate. Penurunan konsentrasi hemoglobin,
meskipun jarang terjadi, merupakan reaksi merugikan terhadap fenofibrate. Penyebabnya tidak
diketahui. Dalam penelitian ini, kejadian penurunan hemoglobin tidak berbeda antara kelompok
kombinasi dan fenofibrate, dan terapi kombinasi tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko
masalah keamanan.
Keterbatasan Penelitian
Penelitian ini bukanlah studi perbandingan terkontrol plasebo; oleh karena itu, kehati-
hatian diperlukan dalam menafsirkan data penelitian. Meskipun pengukuran dilakukan di
laboratorium pusat untuk mengetahui lipid serum, variabel terkait lipid, dan HbA1c untuk
menghindari bias dalam penilaian, tes laboratorium lainnya dilakukan dalam berbagai kondisi di
masing-masing pusat penelitian, yang mungkin mengurangi keandalan. Penelitian ini terbatas
pada pasien dengan hiperlipidemia gabungan. Penting untuk menyelidiki keamanan dan
kemanjuran pemberian fenofibrate dan ezetimibe secara bersamaan pada pasien dengan kelainan
lipid yang berasal dari berbagai latar belakang. Karena fenofibrate dan ezetimibe memiliki
mekanisme kerja yang berbeda, berbagai efek dapat diharapkan dari terapi kombinasi. Studi rinci
lebih lanjut mengenai efek terapi kombinasi pada fungsi fisiologis selain variabel lipid dapat
memberikan temuan baru yang penting yang akan berguna dalam pengaturan klinis.
Kesimpulan
Hasil kami mendukung kesimpulan bahwa terapi kombinasi dengan fenofibrate dan
ezetimibe aman untuk penggunaan jangka panjang pada pasien dengan kombinasi hiperlipidemia
dan secara substansial mengurangi konsentrasi LDL-C dan TG pada pasien Jepang.
Ucapan Terimakasih
Dana penelitian untuk studi EFECTL diberikan kepada Proyek Dukungan Komprehensif
untuk Penelitian Klinis Penyakit Terkait Gaya Hidup dari Yayasan Penelitian Kesehatan
Masyarakat, Sekretariat penelitian, oleh Aska Pharmaceutical Co., Ltd., produsen fenofibrate.
EDIT, Inc. (Tokyo, Jepang) menyediakan penulisan medis dan pengeditan naskah untuk
diserahkan, yang didanai oleh Proyek Dukungan Komprehensif untuk Penelitian Klinis Penyakit
Terkait Gaya Hidup dari Yayasan Penelitian Kesehatan Masyarakat. Penulis mempunyai
tanggung jawab akhir atas keputusan pengajuan publikasi.

Catatan Dukungan Hibah

Penyandang dana, Proyek Dukungan Komprehensif untuk Penelitian Klinis Penyakit
Terkait Gaya Hidup dari Yayasan Penelitian Kesehatan Masyarakat, mengerjakan pengelolaan
penelitian secara keseluruhan sebagai Sekretariat. Baik pemberi dana maupun sponsor, Aska
Pharmaceutical Co., Ltd. tidak memiliki peran apa pun dalam desain penelitian, pengumpulan,
analisis, atau interpretasi data, penulisan laporan, atau keputusan untuk menyerahkan laporan
untuk dipublikasikan.

Terimakasih Khusus Kepala

Terima kasih tulus kami kepada semua orang yang terlibat dalam penelitian ini: dokter,
staf, tenaga pendukung, dan terutama pasien yang berpartisipasi.

Nomor Registrasi Uji Klinis : UMIN000001224

Konflik Kepentingan
Penyingkapan
Shinichi Oikawa melaporkan dana penelitian dari Kidney Foundation, Jepang, Astellas
Pharma Inc. Shizuya Yamashita melaporkan honor dari MSD KK, Bayer Yakuhin, Ltd., Kowa
Pharmaceutical Co. Ltd., Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Shionogi & Co. , Ltd., Medical
Review Co., Ltd. dan Skylight Biotech, Inc., dan pendanaan penelitian klinis dari Nippon
BoehringerIngelheim Co., Ltd., Kyowa Medex Co., Ltd. dan Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.,
dan hibah beasiswa dari Takeda Pharmaceutical Company Limited, Sanwa Kagaku Kenkyusho
Co., Ltd., Kowa Pharmaceutical Co. Ltd., Nippon Boehringer-Ingelheim Co., Ltd., AstraZeneca
KK, Ono Pharmaceutical Co., Ltd., MSD KK, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., dan Bayer
Yakuhin, Ltd., dan kursus yang diberkahi dari Kota Izumisano, Kota Kaizuka. Jun Sasaki
melaporkan dana penelitian dari Bayer Yakuhin, Ltd., dan hibah beasiswa dari Daiichi Sankyo
Company, Limited. Noriaki Nakaya dan Suminori Kono tidak memiliki konflik bunga.

Lampiran
Orang-orang berikut berpartisipasi dalam penelitian ini. Penyidik Utama: Shinichi
Oikawa Panitia acara: Shinichi Oikawa, Shizuya
Yamashita, Noriaki Nakaya, Jun Sasaki, Suminori Kono, Teruo Miyazawa, Kiyotaka Nakagawa
Pusat Data: Perusahaan Medis TOUKEI (Tokyo, Jepang)
Penyidik: Masumi Ai (Klinik Tanaka), Toshihide Arai (Klinik Arai), Takanori Boku
(Rumah Sakit Saiseikai Suita), Ryuichirou Imawatari (Klinik Imawatari), Masafumi Kakei
(Pusat Medis Saitama Universitas Kedokteran Jichi), Fumitaka Kamada (Klinik Kamada),
Masahiro Kamegai (Klinik Chiyoda), Mitsuhiko Kawaguchi (Klinik Medis Kawaguchi), Tatsuya
Kobayashi (Klinik Kosei), Hidetoshi Kotake (Klinik Tsurugaya), Atsushi Kuno (Klinik Kuno),
Kosuke Mabuchi (Klinik Kanda), Yasushi Mitsugi (Rumah Sakit Jyuzen), Hiroshi Miyata
(Klinik Sugimoto), Yoshifumi Mizuno (Klinik Mizuno), Daiki Morishita (Rumah Sakit
Shinmura), Satoshi Murao (Rumah Sakit Takamatsu), Osamu Nakano (Klinik Nakano), Noriaki
Nakaya (Klinik Nakaya), Shinichi Oikawa (Rumah Sakit Sekolah Kedokteran Nippon), Takeshi
Okuda (Klinik Okuda), Atsuyuki Ohno (Rumah Sakit Kasai Shoikai), Nobuo Ono (Klinik Ono),
Masayuki Ootaki (Klinik Tenjinmae), Ichiro Sakuma (Rumah Sakit Caress Sapporo Hokko
Memorial), Yasunori Sawayama (Rumah Sakit Palang Merah Jepang Fukuoka), Tetsuya Tagami
(Organisasi Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Kyoto), Takao Uozumi (Klinik Wagougaoka),
Hiroaki Yagyu (Rumah Sakit Universitas Kedokteran Jichi), Haruaki Yamamoto (Klinik
Yamamoto), Tomohiko Yoshida (Klinik Yoshida)
Referensi
1) Fujihara K, Sugawara A, Heianza Y, Sairenchi T, Irie F, Iso H, Doi M, Shimano H,
Watanabe H, Sone H, Ota H: Kegunaan tingkat trigliserida untuk memprediksi kejadian
diabetes melitus menurut status puasa dan kategori indeks massa tubuh: Studi Kesehatan
Prefektur Ibaraki. J Trombus Ateroskler, 2014; 21:1152-1169
2) Japan Atherosclerosis Society: Hyperlipidemia Treatment Guide 2013, Japan
Atherosclerosis Society, Tokyo, Jepang, 2013 (dalam bahasa Jepang)
3) Jacobson TA, Zimmerman FH: Fibrat dalam kombinasi dengan statin dalam pengelolaan
dislipidemia. J Clin Hipertensi, 2006; 8:35-41
4) Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre AM, Heyman RA, Briggs M, Deeb S, Staels B,
Auwerx J: PPARα dan aktivator Par mengarahkan respons transkripsional spesifik jaringan
yang berbeda melalui PPRE dalam lipoprotein lipase gen. EMBO J, 1996; 15: 5336-5348
5) Staels B, Vu-Dac N, Kosykh VA, Saladin R, Fruchart JC, Dallongeville J, Auwrex J: Fibrat
menurunkan regulasi ekspresi apolipoprotein C-III terlepas dari induksi asil koenzim A
oksidase peroksisom. Mekanisme potensial untuk tindakan hipolipidemik fibrat. J Clin
Investasikan, 1995; 95: 705-712
6) Schoonjans K, Staels B, Auwerx J: Peran reseptor teraktivasi proliferator peroksisom
(PPAR) dalam memediasi efek fibrat dan asam lemak pada ekspresi gen. J Lipid Res, 1996;
37: 907-925
7) Peneliti Studi Intervensi Aterosklerosis Diabetes: Pengaruh fenofibrate terhadap
perkembangan penyakit arteri koroner pada diabetes tipe 2: Studi Intervensi Diabetes
Aterosklerosis, sebuah studi acak. Lancet, 2001; 357: 905-910
8) Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T,
Glasziou P, Drury P, Kesäniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting
M, Ehnholm C, Laakso M; Peneliti studi FIELD: Efek terapi fenofibrate jangka panjang
pada kejadian kardiovaskular pada 9795 orang dengan diabetes mellitus tipe 2 (studi
FIELD): uji coba terkontrol secara acak. Lancet, 2005; 366: 1849-1861
9) Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis
BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA,
Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; Penyelidik
 IMPROVE-IT: Ezetimibe ditambahkan ke terapi statin setelah sindrom koroner akut. N
Engl J Med, 2015; 372: 2387-2397
10) Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS: Estimasi konsentrasi kolesterol lipoprotein
densitas rendah dalam plasma, tanpa menggunakan ultrasentrifugasi preparatif. Klinik
Kimia, 1972; 18: 499-502
11) Japan Atherosclerosis Society: Japan Atherosclerosis Society (JAS) Pedoman Pencegahan
Penyakit Kardiovaskular Aterosklerotik 2007, Japan Atherosclerosis Society, Tokyo,
Jepang, 2007
12) Goto Y, Saito Y, Itakura H, Hata Y, Nakaya N, Mabuchi H, Nakai T, Hidaka H, Kita T,
Matsuzawa Y, Tsushima M. Kemanjuran klinis GRS-001 (fenofibrate) dalam pengobatan
jangka panjang pada hiperlipidemia. Geriat Med, 1995; 33: 909-938 (dalam bahasa Jepang)
13) Yamada N, Saito Y, Nakaya N, Teramoto T, Oikawa S, Yamashita S, Tsushima M,
Yamamoto A: Evaluasi klinis ezetimibe dalam pengobatan jangka panjang pada pasien
dengan hiperkolesterolemia. J Clin Terapi Med, 2007; 23: 523-554 (dalam bahasa Jepang)
14) Mabuchi H, Goto Y, Nakai T, Hidaka H, Kita T, Tsushima M, Matsuzawa Y: Studi tentang
kegunaan GRS-001 pada hiperlipidemia. Uji coba perbandingan kelompok double-blind
menggunakan tablet klinofibrat sebagai obat rujukan. Klinik Eval, 1995; 23: 247-305
(dalam bahasa Jepang)
15) Hochberg Y: Prosedur Bonferroni yang lebih tajam untuk beberapa pengujian signifikansi.
Biometrika, 1988; 75: 800-802
16) Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, Iyer SP, Maguire M,
Golovko A, Zeng M, Wang L, Murgolo N, Graziano MP: Niemann-Pick C1 Suka 1 protein
adalah penting untuk penyerapan kolesterol usus tion. Sains, 2004; 303: 1201-1204
17) ) Davis HR Jr, Zhu LJ, Hoos LM, Tetzloff G, Maguire M, Liu J, Yao X, Iyer SP, Lam MH,
Lund EG, Detmers PA, Graziano MP, Altmann SW: Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1 )
adalah pengangkut fitosterol dan kolesterol usus dan modulator utama homeostasis
kolesterol seluruh tubuh. J Biol Kimia, 2004; 279: 33586-33592
18) Garcia-Calvo M, Lisnock J, Bull HG, Hawes BE, Burnett DA, Braun MP, Crona JH, Davis
HR Jr, Dean DC, Detmers PA, Graziano MP, Hughes M, Macintyre DE, Ogawa A, O'neill
KA, Iyer SP, Shevell DE, Smith MM, Tang YS, Makarewicz AM, Ujjainwalla F, Altmann
 SW, Chapman KT, Thornberry NA: Target ezetimibe adalah NiemannPick C1-Like 1
(NPC1L1). Proc Natl Acad Sci Amerika Serikat, 2005; 102: 8132-8137
19) Farnier M, Freeman MW, Macdonell G, Perevozskaya I, Davies MJ, Mitchel YB,
Gumbiner B; Kelompok Studi Ezetimibe: Kemanjuran dan keamanan pemberian ezetimibe
secara bersamaan dengan fenofibrate pada pasien dengan hiperlipidemia campuran. Euro
Heart J, 2005; 26:897-905
20) Mckenney JM, Farnier M, Lo KW, Bays HE, Perevozkaya I, Carlson G, Davies MJ, Mitchel
YB, Gumbiner B: Keamanan dan kemanjuran pemberian bersama jangka panjang
fenofibrate dan ezetimibe pada pasien dengan hiperlipidemia campuran. J Am Coll Cardiol,
2006; 47: 1584-1587
21) Teramoto T, Abe K, Taneyama T: Keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi jangka
panjang dengan bezafibrate dan ezetimibe pada pasien dengan dislipidemia dalam studi
prospektif observasional J-COMPATIBLE. Cardiovasc Diabetol, 2013; 12: 163
22) Sandoval JC, Nakagawa-Toyama Y, Masuda D, Tochino Y, Nakaoka H, Kawase R, Yuasa-
Kawase M, Nakatani K, Inagaki M, Tsubakio-Yamamoto K, Ohama T, Matsuyama A,
Nishida M, Ishigami M, Komuro I, Yamashita S. Mekanisme molekuler dari redaman
hipertrigliseridemia postprandial yang diinduksi ezetimibe. J Trombus Ateroskler, 2010; 17:
914-924
23) Okubo M, Hanada H, Matsui M, Hidaka Y, Masuda D, Sakata Y, Yamashita S: Konsentrasi
serum apolipoprotein B-48 dikaitkan dengan perkiraan penurunan laju filtrasi glomerulus
dan peningkatan proteinuria. J Trombus Ateroskler, 2014; 21: 974-982
24) Uetake D, Ohno I, Ichida K, Yamaguchi Y, Saikawa H, Endou H, Hosoya T: Pengaruh
fenofibrate pada metabolisme asam urat dan transporter urat 1. Intern Med, 2010; 49: 89-94
Rentang referensi tersebut didasarkan pada definisi pada masing-masing pusat studi.
§Untuk diselidiki hanya jika kelainan ditemukan pada WBC.
WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; AST (GOT), aspartate aminotransferase; ALT
(GPT), alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; LDH, lactate dehydrogenase; GTP,
guanosine 5’-triphosphate; BUN, blood urea nitrogen; CPK, creatine phosphokinase
Values are means±SD and numbers of patients (in parentheses)
＊p＜0.05 (vs Baseline), one-sample Wilcoxon test; §p＜0.05 (vs Combination value for the
same week), two-sided for between-group comparison by Wilcoxon test.
CPK, creatine phosphokinase; AST (GOT), aspartate aminotransferase; ALT (GPT), alanine
aminotransferase