Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

J Trombus Ateroskler, 2017; 24:77-94.

doi: 10.5551/jat.35626

Artikel asli

Khasiat dan Keamanan Pemberian Fenofibrate dan Ezetimibe

dalam Jangka Panjang pada Pasien dengan Hiperlipidemia
Gabungan: Hasil Studi EFECTL

Shinichi Oikawa1, 2, Shizuya Yamashita3, 4, Noriaki Nakaya5, Jun Sasaki6, Suminori Kono7tentang Pengaruh
Pengobatan Kombinasi Fenofibrate dan Ezetimibe pada Lipid (EFECTL) Peneliti Studi

1 Departemen Endokrinologi, Diabetes dan Metabolisme, Sekolah Pascasarjana Kedokteran, Sekolah Kedokteran Nippon, Tokyo, Jepang
2 Pusat Penyakit Diabetes dan Gaya Hidup, Rumah Sakit Fukujuji, Asosiasi Anti-Tuberkulosis Jepang (JATA), Tokyo, Jepang
3 Departemen Kedokteran Komunitas & Kedokteran Kardiovaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Osaka, Osaka, Jepang
4 Pusat Medis Umum Rinku, Izumisano, Jepang
5 Klinik Nakaya, Tokyo, Jepang
6 Departemen Kedokteran Farmasi, Universitas Internasional Kesehatan dan Kesejahteraan Sekolah Pascasarjana Ilmu Kesehatan,
Fukuoka, Jepang
7 Institut Kesehatan dan Gizi Nasional, Institut Nasional Inovasi Biomedis, Kesehatan dan Gizi, Tokyo, Jepang

Tujuan: Kami menyelidiki keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi jangka panjang dengan fenofibrate dan
ezetimibe pada pasien Jepang dengan hiperlipidemia kombinasi, dibandingkan dengan fenofibrate atau
ezetimibe saja.
Metode: Penelitian ini merupakan uji coba acak berlabel terbuka dan kelompok paralel dengan tiga kelompok.
Pasien yang memenuhi syarat diberikan terapi kombinasi dengan fenofibrate (200 mg/hari dalam bentuk kapsul
atau 160 mg/hari dalam bentuk tablet) dan ezetimibe (10 mg/hari), monoterapi fenofibrate, atau monoterapi
ezetimibe, yang berlangsung selama 52 minggu. . Perubahan serum kolesterol dan trigliserida low-density
lipoprotein (LDL) adalah hasil utama.
Hasil: Sebanyak 236 pasien ditugaskan untuk salah satu dari tiga pengobatan, dan jumlah pasien
yang dimasukkan dalam analisis akhir adalah 107 pada terapi kombinasi, 52 pada monoterapi
fenofibrate, dan 51 pada monoterapi ezetimibe. Berarti±Perubahan SD pada kolesterol LDL adalah
－24,2%±14,7% dengan terapi kombinasi,－16,0%±16,0% dengan fenofibrate saja, dan－17,4%±
10,1% dengan ezetimibe saja. Terapi kombinasi menghasilkan penurunan kolesterol LDL yang jauh lebih
besar dibandingkan dengan masing-masing monoterapi (P＜0,01 untuk masing-masing). Nilai yang sesuai
untuk trigliserida adalah－40,0%±29,5%,－40,1%±28,7%, dan－3,4%±masing-masing 32,6%. Penggunaan
fenofibrate dikaitkan dengan beberapa perubahan dalam pengukuran laboratorium, namun tidak ada
efek samping yang berbeda antara terapi kombinasi dan monoterapi fenofibrate.
Kesimpulan: Terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe secara substansial mengurangi
konsentrasi kolesterol LDL dan trigliserida dan aman dalam pengobatan jangka panjang pada pasien
Jepang dengan kombinasi hiperlipidemia.

Kata kunci:Gabungan hiperlipidemia, kolesterol LDL, Trigliserida, Fenofibrate, Ezetimibe

Hak Cipta©2017 Masyarakat Aterosklerosis Jepang

Artikel ini didistribusikan berdasarkan ketentuan versi terbaru CC BY-NC-SA yang ditentukan oleh Lisensi Atribusi Creative Commons.

Alamat korespondensi: Shinichi Oikawa, Direktur Pusat
Penyakit Diabetes dan Gaya Hidup, Rumah Sakit Fukujuji,
Asosiasi Anti-Tuberkulosis Jepang (JATA), 3-1-24 Matsuyama,
Kiyose, 204-8522, Tokyo, Jepang
Email: shinichi@nms.ac.jp
Diterima: 9 Maret 2016
Diterima untuk dipublikasikan: 24 April 2016
Perkenalan
Hiperlipidemia gabungan ditandai dengan peningkatan
konsentrasi kolesterol dan trigliserida (TG) serum. Elemen
terpenting dalam pengelolaan lipid adalah penurunan
kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang
memuaskan. Namun, TG juga secara independen berhubungan
dengan kejadian kardiovaskular, dan gabungan hiperlipidemia
berhubungan dengan peningkatan tekanan darah.

77
 Oikawadkk.
mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Baru-baru ini,
hipertrigliseridemia dilaporkan memprediksi
perkembangan diabetes pada pasien non-obesitas1). Oleh
karena itu, terapi intensif untuk hiperlipidemia kombinasi
sangatlah penting.
Umumnya, hiperlipidemia gabungan diobati dengan
statin dan fibrat, dengan kombinasi turunan statin dan asam
nikotinat, atau dengan fibrate saja.2). Meskipun terapi
kombinasi statin – fibrat memberikan efek yang kuat,
pengobatan tersebut dapat meningkatkan risiko
rhabdomyolysis3). Oleh karena itu, rejimen obat yang lebih
efektif dan aman telah dicari untuk mengobati pasien dengan
kombinasi hiperlipidemia. Regimen yang diinginkan akan
memungkinkan penggunaan fibrat, yang sangat efektif dalam
menurunkan TG, dalam kombinasi dengan agen non-statin.
Fibrate, fenofibrate, mengurangi konsentrasi LDL-C
sebesar 18% –25%4-6). Meskipun penurunan ini tidak sebesar
yang dicapai dengan statin kuat, fenofibrate juga mengurangi
TG sebesar 40% – 48% dan meningkatkan kolesterol lipoprotein
densitas tinggi (HDL-C) sebesar 35% – 36%, sehingga
meningkatkan profil lipid secara keseluruhan.4-6). Hasil dari
sebagian besar studi intervensi (seperti DAIS dan FIELD)
menunjukkan bahwa fenofibrate menghambat kejadian
makrovaskular, seperti penyakit arteri koroner dan kejadian
mikrovaskular, pada pasien diabetes.7, 8).
Ezetimibe, penghambat penyerapan kolesterol baru
yang banyak digunakan di Jepang, mengurangi LDL-C
sekitar 18%. Dalam studi klinis skala besar baru-baru ini,
kejadian kardiovaskular berkurang sebesar 2,0% dengan
ezetimibe plus statin dibandingkan dengan statin saja
(32,7% dan 34,7% kejadian pada kelompok statin –
ezetimibe dan kelompok statin saja)9).
Penelitian ini adalah penelitian acak tiga kelompok
pada pasien dengan kombinasi hiperlipidemia untuk
membandingkan kemanjuran terapi kombinasi jangka
panjang dengan fenofibrate dan ezetimibe dan juga untuk
membandingkan keamanan terapi kombinasi ini dengan
fenofibrate saja atau ezetimibe saja.
Tujuan
Untuk menentukan kemanjuran dan keamanan jangka
panjang terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe
dibandingkan dengan fenofibrate saja dan ezetimibe saja pada
pasien dengan kombinasi hiperlipidemia.
Metode
Pasien
Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Pasien yang memenuhi syarat adalah pria dan
wanita berusia antara 20 dan 75 tahun pada saat
memperoleh persetujuan. Pasien diharuskan
memiliki konsentrasi TG 200 – 400 mg/dL dan LDL-C
78
konsentrasi≥140 mg/dL dihitung dengan rumus
Friedewald10)saat skrining, sesuai dengan
Pedoman Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Aterosklerotik tahun 200711).
Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka
memenuhi salah satu kriteria berikut pada saat masuk: 1)
penggunaan probucol dalam tahun sebelumnya; 2)
hiperkolesterolemia familial; 3) hiperlipidemia akibat obat
dari steroid atau obat lain; 4) riwayat atau komplikasi tumor
ganas, pankreatitis, batu empedu, penyakit kandung
empedu, penyalahgunaan obat-obatan, alkoholisme, infark
miokard baru-baru ini atau gangguan serebrovaskular
(dalam 3 bulan sebelum penelitian), aritmia jantung yang
memerlukan perawatan obat, diabetes mellitus yang tidak
terkontrol, atau gangguan hati atau hati yang serius
gangguan ginjal; 5) hipersensitivitas obat termasuk riwayat
hipersensitivitas terhadap fenofibrate atau ezetimibe; 6)
permasalahan terkait penghentian obat terlarang; 7) pasien
yang sedang hamil, menyusui, kemungkinan hamil, atau
berencana hamil; 8) partisipasi dalam penelitian klinis lain
seperti uji klinis; 9) kondisi berhasil dikendalikan dengan
obat antihiperlipidemia yang ada saat ini; 10) partisipasi
dinyatakan tidak pantas oleh dokter penelitian. Pasien juga
dikeluarkan jika tes skrining menghasilkan hemoglobin A1c
(HbA1c).≥8%, konsentrasi aspartate aminotransferase (AST)
atau alanine aminotransferase (ALT) dua kali batas atas
kisaran referensi institusi atau≥80 IU/L, atau kadar
kreatinin serum≥1,5mg/dL.
Desain Studi
Penelitian ini merupakan uji coba acak berlabel terbuka
dan kelompok paralel tiga kelompok yang mendaftarkan pasien
di 50 pusat penelitian di seluruh Jepang. Pasien dipilih secara
acak dengan rasio 2:1:1 terhadap salah satu dari tiga terapi
(terapi kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe,
fenofibrate saja, atau ezetimibe saja) selama 52 minggu. Jika
pasien sedang menjalani pengobatan dislipidemia, penelitian
dimulai dengan periode washout selama 4 minggu, diikuti
dengan periode observasi selama 4 minggu dan periode
pengobatan selama 52 minggu. Pasien yang belum pernah
menggunakan pengobatan tidak melalui periode pembersihan.
Selama periode observasi, pasien yang telah disaring untuk
kelayakan didaftarkan dan ditugaskan secara acak. Penelitian
ini dilaksanakan di klinik rawat jalan biasa, dan dokter yang
berpartisipasi menggunakan produk farmasi yang tersedia di
pasaran di Jepang.
Jadwal alokasi dibuat oleh pusat data (Medical
Toukei Corporation, Tokyo, Jepang). Nomor acak
dihasilkan dengan program perangkat lunak statistik
SAS untuk Windows rilis 9.1.3 (SAS Institute Inc., Cary,
NC, USA). Sistem registrasi terpusat di pusat data
digunakan untuk memastikan bahwa alokasi
dirahasiakan dari peneliti lain.
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe
Alokasi dinamis digunakan untuk menyeimbangkan
kelompok pada enam faktor berikut: 1) institusi
(lokasi penelitian); 2) Konsentrasi LDL-C＜160 mg/mL
pada tes skrining pada awal periode observasi; 3)
konsentrasi TG＜300 mg/mL pada tes skrining pada
awal periode observasi; 4) jenis kelamin; 5) usia
＜65 tahun; 6) ada tidaknya diabetes (diabetes
terdiagnosis atau konsentrasi HbA1c≥6,2%). Seorang
ahli biostatistik menciptakan algoritma alokasi dinamis,
yang tidak diungkapkan kepada dokter penelitian,
kolaborator penelitian, atau kantor uji klinis.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi
Helsinki dan prinsip etika studi klinis di Jepang.
Protokol tersebut ditinjau dan disetujui oleh dewan
peninjau kelembagaan dari masing-masing pusat
yang berpartisipasi. Semua pasien memberikan
persetujuan tertulis.
Rejimen Pengobatan
Pasien dalam kelompok kombinasi menerima
fenofibrate (2 kapsul Lipidil®100 mg/kapsul atau 2
tablet Lipidil®80 mg/tablet) ditambah ezetimibe (1
tablet Zetia®10 mg). Pasien dalam kelompok
fenofibrate menerima fenofibrate (2 kapsul Lipidil®
100 mg/kapsul atau 2 tablet Lipidil®80mg/tablet).
Para pasien dalam kelompok ezetimibe menerima
ezetimibe (1 tablet Zetia®10mg). Dokter penelitian
memilih Lipidil®Kapsul 100 mg atau Lipidil®Tablet
80 mg, mana saja yang sudah digunakan di
institusi tersebut.
Ketiga kelompok tersebut meminum obat penelitian
sekali sehari, setelah makan, selama 52 minggu. Umumnya
obat diminum setelah makan malam. Jika pasien harus
meminum obat pada waktu selain setelah makan di malam
hari, mereka diinstruksikan untuk meminum obat tersebut
pada waktu yang sama selama penelitian. Pasien terapi
kombinasi diinstruksikan untuk meminum kedua obat
penelitian secara bersamaan. Sepanjang penelitian, pasien
melanjutkan olahraga normal dan rutinitas diet mereka.
Kepatuhan terhadap protokol dipastikan melalui
wawancara pada setiap kunjungan ke pusat studi.
Kunjungan Rawat Jalan dan Pemeriksaan Laboratorium
Kunjungan rawat jalan dijadwalkan pada awal
masa pengobatan dan pada minggu ke 4, 8, 12, 24, dan
52 (atau pada saat penghentian). Pada setiap
kunjungan, lipid serum, HbA1c, dan pengukuran spesifik
lainnya dilakukan di laboratorium pusat. Tes
laboratorium, kecuali pengukuran dan pemeriksaan fisik
di atas, dilakukan di masing-masing lokasi penelitian.
Selain kunjungan yang telah ditentukan, pasien juga
menjalani pemeriksaan rutin minimal 3 bulan sekali agar
efek samping dapat dievaluasi.
Titik akhir
Sampel untuk analisis titik akhir diuji di laboratorium
pusat untuk menghindari bias dalam penilaian.
Titik Akhir Utama
Titik akhir primernya adalah persen perubahan
konsentrasi LDL-C dan TG. Perubahan persen dihitung
sebagai [(nilai rata-rata selama pengobatan－nilai rata-rata
pada awal)/nilai rata-rata pada awal]×100. Nilai rata-rata
pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata yang diukur
pada dua titik data sebelum memulai pengobatan
(umumnya minggu－4 dan minggu 0). Nilai rata-rata selama
pengobatan dihitung sebagai nilai rata-rata yang diukur
pada 3 titik waktu [umumnya minggu ke-12, minggu ke-24,
dan minggu ke-52 (atau saat penghentian)].
Titik Akhir Sekunder
Titik akhir sekundernya adalah kejadian efek
samping, termasuk kejadian batu empedu yang
terdeteksi oleh USG perut; timbulnya temuan abnormal
untuk variabel keselamatan, termasuk pemeriksaan
laboratorium dan pemeriksaan fisik; dan persentase
perubahan HDL-C, dihitung sebagai [(nilai rata-rata
selama pengobatan－nilai rata-rata pada awal)/nilai rata-
rata pada awal]×100. Temuan abnormal pada uji
laboratorium didefinisikan sebagai nilai yang melebihi
kisaran standar untuk institusi tersebut, sebagaimana
ditetapkan dalam kriteria keselamatan dengan CTCAE
Versi 4.0 (v4.03: 14 Juni 2010) (lihatTabel Tambahan 1).
Titik Akhir Eksplorasi Lainnya
Titik akhir eksplorasi terdiri dari berikut ini:
1) persen perubahan variabel lipid lainnya [uji
sensitivitas tinggi untuk lipoprotein lipase (LPL), sisa
kolesterol lipoprotein (RemL-C), ukuran partikel LDL,
ukuran partikel HDL, apolipoprotein (apo) A-Ⅰ,A-Ⅱ,B,
B-48, C-Ⅱ,C-Ⅲ,E, dan fosfolipid hidroperoksida]; 2)
variabel non-lipid [uji sensitivitas tinggi untuk protein
C-reaktif (hsCRP), adiponektin]; 3) persen perubahan
variabel lipid pada pasien dengan hiperlipidemia
gabungan familial; dan 4) tren konsentrasi subkelas
lipid serum. Perubahan persen dihitung sebagai
[(nilai rata-rata selama pengobatan－nilai rata-rata
pada awal)/nilai rata-rata pada awal]×100 untuk apo
A-Ⅰ, A-Ⅱ,B, C-Ⅱ,C-Ⅲdan E, atau [(nilai yang diukur
pada akhir pengobatan－nilai terukur pada awal)/nilai
terukur pada awal]×100 untuk uji sensitivitas tinggi
untuk LPL, RemL-C, ukuran partikel LDL, ukuran
partikel HDL, apo B-48, fosfolipid hidroperoksida, dan
variabel non-lipid.
Metode Statistik
Kumpulan analisis utama didefinisikan sebagai semua pasien yang
memenuhi syarat yang menerima obat penelitian setidaknya sekali setelahnya
79
 Oikawadkk.
Gambar 1.Diagram alur pendaftaran pasien menurut kelompok studi
penugasan. Berdasarkan asumsi berdasarkan hasil uji coba
sebelumnya12-14), ukuran sampel 120 pada kelompok kombinasi,
60 pada kelompok fenofibrate, dan 60 pada kelompok
ezetimibe akan memberikan kekuatan statistik sebesar≥90%
untuk kedua hipotesis keunggulan kombinasi terhadap
fenofibrate saja dan ezetimibe saja. Dengan
mempertimbangkan tingkat dropout sebesar 15%, maka
ukuran sampel ditetapkan pada 140 pasien pada kelompok
kombinasi, 70 pasien pada kelompok fenofibrate, dan 70 pasien
pada kelompok ezetimibe. Perubahan dalam kelompok dalam
parameter dinilai secara berpasangan T-tes. Perbedaan antar
kelompok dalam perubahan rata-rata parameter kepentingan
utama dinilai dengan menggunakan tidak berpasanganT-tes.
Penyesuaian untuk perbandingan beberapa kelompok
dilakukan dengan menggunakan prosedur Hochberg15)dengan
mengatur alpha satu sisi sebesar 0,025. Persentase variabel
kategori untuk perbedaan antar kelompok dibandingkan
dengan menggunakan uji eksak Fisher. Parameter keselamatan
dirangkum secara deskriptif untuk setiap kelompok dan
dibandingkan antar kelompok. Analisis statistik dilakukan
dengan menggunakan SAS untuk Windows rilis 9.1.3 (SAS
Institute Inc., Cary, NC, USA). Semua dilaporkanPnilai-nilai
bersifat dua sisi.
80
Hasil
Pasien didaftarkan dari bulan Maret 2009
hingga Desember 2012, dan penelitian selesai pada
bulan Desember 2013. Klinik menyumbang 58% dari
31 pusat yang berpartisipasi dan 83,8% pasien
didaftarkan melalui klinik.
Secara keseluruhan, 118 pasien terdaftar dalam
kelompok kombinasi, 59 pada kelompok fenofibrate, dan 59
pada kelompok ezetimibe. Dari jumlah tersebut, 9 pasien dalam
kelompok kombinasi dan masing-masing 6 pasien dalam
kelompok fenofibrate dan ezetimibe tidak pernah diobati
dengan obat atau obat-obatan yang diteliti. Selain itu, 2 pasien
dalam kelompok kombinasi, 1 pada kelompok fenofibrate, dan
2 pada kelompok ezetimibe dikeluarkan karena pelanggaran
protokol karena pemberian obat studi yang salah untuk
kelompok yang ditugaskan, meninggalkan total sampel 107
pasien dalam kelompok kombinasi. , 52 pada kelompok
fenofibrate, dan 51 pada kelompok ezetimibe. Dari pasien yang
menyelesaikan pengobatan selama 52 minggu, 12 pasien
ditemukan tidak memenuhi syarat (9 pada kelompok
kombinasi, 1 pada kelompok fenofibrate, dan 2 pada kelompok
ezetimibe). Pasien-pasien ini adalah
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Tabel 1.Karakteristik pasien pada awal berdasarkan kelompok studi

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

(N=107) (N=52) (N=51)

Pria,N(%) 63 (58.9) 31 (59.6) 29 (56.9)

Umur, tahun [maksudnya±SD] 55.8±12.6 58.3±10.4 58.5±10.0
BMI, kg/m2[berarti±SD] 27.0±4.4 25.2±2.9 26.5±3.7
Riwayat kesehatan,N(%) 7 (6.5) 3 (5.8) 4 (7.8)
Infark miokard,N(%) 1 (0,9) 1 (1.9) 0 (0,0)
Angina,N(%) 3 (2.8) 3 (5.8) 1 (2.0)
Stroke,N(%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Lainnya,N(%) 4 (3.7) 0 (0,0) 4 (7.8)
penyakit penyerta,N(%) 69 (64,5) 31 (59.6) 30 (58.8)
Diabetes,N(%) 22 (20.6) 10 (19.2) 10 (19.6)
Hipertensi,N(%) 45 (42.1) 24 (46.2) 25 (49.0)
Penyakit tiroid,N(%) 4 (3.7) 2 (3.8) 1 (2.0)
Lainnya,N(%) 18 (16.8) 5 (9.6) 4 (7.8)
Hiperlipidemia gabungan familial,N(%) 5 (4.7) 5 (9.6) 1 (2.0)

termasuk dalam analisis (Gambar 1).
Distribusi karakteristik pasien (jenis kelamin, usia,
BMI, riwayat kesehatan sebelumnya, komplikasi, dan
hiperlipidemia gabungan keluarga) seimbang pada
ketiga kelompok (Tabel 1).
Status kepatuhan obat dilacak melalui wawancara
pasien di setiap klinik. Respons terhadap penggunaan
narkoba dicatat sebagai “hampir sepanjang waktu”, “sekitar
3/4 dari waktu”, “sekitar separuh waktu”, atau “hampir tidak
sama sekali”. Pada minggu ke 52, persentase pasien yang
mengonsumsi obat “hampir sepanjang waktu” hampir sama
di antara ketiga kelompok (93,1% pada kelompok terapi
kombinasi, 89,2% pada kelompok fenofibrate, dan 92,1%
pada kelompok ezetimibe) .
Kemanjuran
Nilai rata-rata persen perubahan selama
pengobatan LDL-C dan TG ditunjukkan padaGambar 2.
Persen perubahan LDL-C dari baseline adalah－24,2%±
14,7% pada kelompok kombinasi,－16,0%±16,0% pada
kelompok fenofibrate, dan－17,4%±10,1% pada kelompok
ezetimibe; peningkatan LDL-C secara signifikan lebih baik
pada kelompok kombinasi dibandingkan pada kelompok
fenofibrate atau kelompok ezetimibe (P＜0,01). Persentase
perubahan TG dari baseline adalah－40,0%±
29,5% pada kelompok kombinasi,－40,1%±28,7% pada
kelompok fenofibrate, dan－3,4%±32,6% pada kelompok
ezetimibe; peningkatan TG secara signifikan lebih baik pada
kelompok kombinasi dibandingkan pada kelompok
ezetimibe (P＜0,001).
Konsentrasi keempat lipid [kolesterol total (TC), TG,
HDL-C, dan LDL-C] pada awal dan minggu ke-52 serta
persentase perubahan rata-rata dari awal hingga minggu
ke-52 ditunjukkan padaMeja 2. Data ini secara spesifik
dihitung untuk persen perubahan antara nilai pada awal dan
minggu ke 52. Rata-rata konsentrasi LDL-C pada minggu ke 52
secara signifikan lebih rendah pada kelompok kombinasi
dibandingkan pada kelompok fenofibrate atau ezetimibe, dan
rata-rata konsentrasi TG pada minggu ke 52 juga secara
signifikan lebih rendah pada kelompok fenofibrate atau
ezetimibe. kelompok kombinasi dibandingkan kelompok
ezetimibe (Meja 2). Konsentrasi keempat lipid (TC, TG, HDL-C,
dan LDL-C) meningkat secara signifikan dari awal pada minggu
ke 52 pada kelompok kombinasi dan fenofibrate. HDL-C tetap
tidak berubah pada kelompok ezetimibe. Kursus waktu dalam
persen perubahan TC, LDL-C, TG, dan HDL-C ditunjukkan pada
Gambar 3. Konsentrasi TC dan LDL-C menurun tajam hingga
minggu ke 12 pada ketiga kelompok, setelah itu penurunan
kadar tersebut bertahan hingga minggu ke 52. TC menurun
sebesar 22% – 24% pada kelompok kombinasi, sebesar 15%
pada kelompok fenofibrat, dan sebesar 15% pada kelompok
fenofibrat. 12% – 13% pada kelompok ezetimibe. LDL-C
mengalami penurunan yang lebih signifikan yaitu sebesar 26%–
29% pada kelompok kombinasi, sebesar 15%–17% pada
kelompok fenofibrate, dan sebesar 18%–19% pada kelompok
ezetimibe. Konsentrasi TG menurun tajam pada kelompok
kombinasi dan fenofibrate hingga minggu ke 12 (－44,5%±
27,0% pada kelompok kombinasi dan－46,0%±24,0% pada
kelompok fenofibrat), setelah itu konsentrasinya sedikit
meningkat pada kelompok fenofibrat, meskipun penurunan
kadar tetap terjadi pada kelompok kombinasi. Penurunan
konsentrasi TG pada kelompok ezetimibe tidak terlihat jelas.
Konsentrasi HDL-C meningkat tajam hingga minggu ke 12 pada
kedua kombinasi (21,4%±17,0%) dan kelompok fenofibrate
(20,7%±19,2%), dan peningkatannya hampir stabil pada kedua
kelompok. Konsentrasi HDL-C sedikit meningkat pada
kelompok ezetimibe, namun terjadi perubahan

81
 Oikawadkk.
Gambar 2.Perubahan LDL-C dan TG selama pengobatan oleh kelompok studi
Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata dalam seminggu－4 dan minggu 0. Nilai rata-rata selama pengobatan dihitung sebagai rata-
rata nilai minggu 12, minggu 24, dan minggu 52 (atau saat penghentian).
＊P＜0,05 (vs. Baseline untuk persen perubahan), dengan satu sampelT-tes
Pnilai antara kelompok perlakuan adalah satu sisi untuk perbandingan antar kelompok dengan dua sampelT-tes.
LDL-C, kolesterol lipoprotein densitas rendah; TG, trigliserida
tidak signifikan secara statistik (Gambar 3).
Apolipoprotein mengikuti pola yang hampir sama
seperti yang diamati pada keempat lipid. Ukuran partikel
meningkat secara signifikan untuk LDL dan menurun secara
signifikan untuk HDL pada kelompok kombinasi dan
fenofibrate, namun tidak pada kelompok ezetimibe. Tak
satu pun dari ketiga kelompok menunjukkan perubahan
fosfolipid hidroperoksida atau konsentrasi hsCRP. Dalam
analisisnya, pengukuran individu selama pengobatan
dirata-ratakan (Tabel 3).
Konsentrasi apo B-48 meningkat secara signifikan
lebih banyak pada kelompok kombinasi dibandingkan pada
kelompok ezetimibe (P＜0,001). Perubahan pada apo B-48
hampir sama dengan perubahan pada kelompok kombinasi
dan fenofibrate, yaitu sedikit menurun setelah minggu ke
12 (－39,8%±42,4% pada kelompok kombinasi dan
－ 31,0%±95,5% pada kelompok fenofibrat). Pada minggu
52, perubahan pada apo B-48 adalah－33,7%±56,4% pada
kelompok kombinasi dan－17,9%±98,9% pada kelompok
fenofibrat. Nilai apo B-48 pada kelompok ezetimibe
meningkat hingga minggu ke 12 (18,1%±90,4%) dan
kemudian cenderung menurun, kembali ke nilai mendekati
nilai dasar pada minggu ke 52 (5,7%±60,4%) (Gambar 4).
Keamanan
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam persentase-
82
usia variabel kategori untuk temuan laboratorium abnormal
utama di antara ketiga kelompok, kecuali bahwa jumlah sel
darah merah di bawah batas bawah kisaran referensi
standar secara signifikan lebih sedikit pada kelompok
ezetimibe dibandingkan pada kelompok fenofibrate (P=
0,011) (Tabel 4). Kejadian akhir hemoglobin di bawah batas
bawah kisaran referensi standar pada kunjungan terakhir
cenderung lebih sedikit pada kelompok ezetimibe
dibandingkan pada kelompok fenofibrate (P=0,067). Kasus
asam urat yang melebihi batas atas kisaran referensi pada
kunjungan terakhir cenderung lebih sedikit pada kelompok
kombinasi (P=0,05) atau dalam kelompok fenofibrat (P=
0,053) dibandingkan pada kelompok ezetimibe. Tidak ada
pasien yang memiliki AST (GOT) atau ALT (GPT) melebihi
batas atas rentang acuan standar pada minggu ke 0 atau
kunjungan terakhir.
Perbandingan nilai aktual dari waktu ke waktu untuk uji
laboratorium menunjukkan bahwa, secara keseluruhan, perubahan
dari waktu ke waktu adalah serupa antara kelompok kombinasi dan
kelompok fenofibrate (Gambar 5, melihatTabel Tambahan 2).
Sepanjang masa penelitian, nilai jumlah sel darah merah,
hemoglobin, dan asam urat lebih rendah pada kelompok kombinasi
dan fenofibrate dibandingkan pada kelompok ezetimibe. Kreatinin
meningkat pada kelompok kombinasi dan fenofibrate selama
periode pengobatan awal, setelah itu peningkatan kadarnya
dipertahankan
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Meja 2.Konsentrasi lipid serum pada awal dan minggu ke 52 dan persen perubahan pada minggu ke 52 menurut kelompok studi

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

Parameter
N Berarti±SD N Berarti±SD N Berarti±SD

TC (mg/dL) Dasar 107 263±30 52 268±34 51 268±28

Minggu ke-52 69 197±28 36 227±34 38 233±26
%Mengubah 69 －24.2±10.6＊ 36 －14.8±11.4＊ 38 －12.3±7.9＊
P＜0,001 P＜0,001

TG (mg/dL) Dasar 107 266±77 52 266±106 51 263±107

Minggu ke-52 69 138±74 36 172±93 38 224±68
%Mengubah 69 －44.9±27.3＊ 36 －31.8±45.6＊ 38 －9.0±24.7＊
P=0,068 P＜0,001

HDL-C (mg/dL) Dasar 107 47±10 52 46±10 51 46±9

Minggu ke-52 69 53±13 36 51±14 38 50±16
%Mengubah 69 17.3±17.5＊ 36 17.2±23.9＊ 38 5.3±16.3
P=0,972 P＜0,001

LDL-C (mg/dL) Dasar 107 166±27 52 173±31 51 171±23

Minggu ke-52 68 117±26 35 141±29 38 138±23
%Mengubah 68 －28.9±15.8＊ 35 －17.3±14.3＊ 38 －18.1±11.5＊
P＜0,001 P＜0,001

Nilai rata-rata pada awal didasarkan pada rata-rata beberapa pengukuran selama periode pra-perlakuan (minggu－4 hingga minggu 0).
Pnilai mewakili perbandingan persentase perubahan antara kelompok kombinasi dan kelompok tertentu dengan dua sampelT-tes (dua sisi).
＊P＜0,05 untuk perbandingan dalam kelompok dengan satu sampelT-tes.
TC, kolesterol total; TG, trigliserida; HDL-C, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; LDL-C, kolesterol lipoprotein densitas rendah

sampai minggu ke 52. Tidak ada perubahan besar yang tercatat
pada kelompok ezetimibe. Hampir tidak ada perubahan pada
kreatin fosfokinase (CPK), AST, atau ALT di antara ketiga
kelompok.
Insiden efek samping secara keseluruhan adalah
14,0% (15 pasien) pada kelompok kombinasi, 11,5% (6
pasien) pada kelompok fenofibrate, dan 2,0% (1 pasien)
pada kelompok ezetimibe (Tabel 5). Insidensi pada
kelompok kombinasi tidak berbeda nyata dengan kelompok
fenofibrate. Efek samping yang paling sering terjadi
dianggap tidak berbahaya. Selain dampak buruk yang
terjadiTabel 5, masing-masing terdapat 1 kejadian nyeri
punggung kanan bawah, refluks esofagitis, radang akut
saluran pernapasan atas, herniasi diskus lumbal vertebra,
gatal pada tangan dan badan, nyeri sendi proksimal
interphalangeal (PIP) jari, nyeri pada kedua lutut, nyeri
punggung, malaise umum , batu ureter, dan dahak pada
kelompok kombinasi dan batuk asma, pilek, bronkitis akut,
dan nefropati pada kelompok fenofibrate. Peningkatan CRE
ditunjukkan padaTabel 5didasarkan pada laporan dokter
dan terjadi pada pasien yang berbeda dengan pasien yang
dilaporkan menderita nefropati. Pada pasien dengan
peningkatan CREase, nilai kreatinin cenderung dari 0,57
mg/dL pada minggu ke 0 menjadi 0,73 mg/dL pada minggu
ke 4, 0,71 mg/dL pada minggu ke 8, 0,74 mg/dL pada
minggu ke 12, 0,81 mg/dL pada minggu
24, dan 0,66 mg/dL pada minggu ke 52. Berdasarkan
perubahan waktu ini, kejadian tersebut tidak
dianggap sebagai masalah klinis. Insiden
keseluruhan efek samping secara signifikan lebih
rendah pada kelompok ezetimibe dibandingkan
kelompok kombinasi (P=0,022), terutama karena
rendahnya insiden peningkatan AST dan ALT,
kelainan fungsi hati, dan nyeri perut pada kelompok
ezetimibe. Salah satu contoh aritmia fatal terjadi
pada kelompok fenofibrate. Namun, dokter utama
menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan sebab
akibat antara aritmia dan pemberian fenofibrate.
Batu empedu yang terdeteksi oleh USG perut telah
berkembang pada minggu ke 52 hanya pada 2 pasien
(2,8%) pada kelompok terapi kombinasi; salah satu kejadian
tersebut dilaporkan oleh dokter yang terjadi selama
penelitian.
Titik Akhir Eksplorasi Lainnya
Jumlah pasien dengan hiperlipidemia gabungan
familial terlalu kecil untuk dievaluasi. Diagnosis ini
didasarkan pada penilaian dokter yang menangani setiap
pasien; dengan demikian, ada kemungkinan beberapa
kasus terlewatkan. Perubahan subkelas lipid serum tidak
berbeda secara signifikan antara awal dan minggu ke 52.

83
 Oikawadkk.

Gambar 3.Perjalanan waktu perubahan variabel lipid oleh kelompok studi

Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata dalam seminggu－4 dan minggu
0. Angka di dalam ( ) menunjukkan jumlah pasien LDL-C.
＊P＜0,05 (vs. Kombinasi persentase perubahan dari baseline), dua sisi untuk perbandingan antar kelompok dengan dua sampelT-tes.

TC, kolesterol total; TG, trigliserida; HDL-C, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; LDL-C, kolesterol lipoprotein densitas rendah; BL, dasar

profil serupa dengan monoterapi fenofibrate.

Diskusi
Kami membandingkan terapi kombinasi dengan fenofibrate
dan ezetimibe dengan masing-masing obat saja pada pasien
dengan kombinasi hiperlipidemia. Terapi kombinasi lebih efektif
dibandingkan obat tunggal dan memiliki keamanan
Fenofibrate mengaktifkan reseptor yang diaktifkan
proliferator peroksisomα(PPARα) di dalam inti hepatosit.
Aktivasi ini mempengaruhi perkembangan berbagai protein
yang berhubungan dengan metabolisme lipid dan
meningkatkan metabolisme lipid4-6). Sebaliknya, ezetimibe

84
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Tabel 3.Apolipoprotein serum dan parameter terkait lipid pada awal dan minggu ke 52 serta persen perubahan pada minggu ke 52 menurut kelompok studi

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

Parameter
N Berarti±SD N Berarti±SD N Berarti±SD

Apo A-Ⅰ(mg/dL) Dasar 107 137±18 52 134±18 51 137±19

Minggu ke-52 69 144±19 36 141±21 38 139±29
%Mengubah 69 7.7±9.1＊ 36 8.5±13.1＊ 38 0,9±11.3
P=0,702 P=0,001

Apo A-Ⅱ(mg/dL) Dasar 107 32±5 52 30±4 51 31±4

Minggu ke-52 69 42±9 36 39±10 38 31±5
%Mengubah 69 33.7±25.5＊ 36 30.1±29.6＊ 38 －0,5±9.3
P=0,512 P＜0,001

Apo B (mg/dL) Dasar 107 130±17 52 133±20 51 134±19

Minggu ke-52 69 89±19 36 105±22 38 113±13
%Mengubah 69 －31.5±13.1＊ 36 －21.7±14.4＊ 38 －15.2±8.7＊
P＜0,001 P＜0,001

Apo B-48 (µg/mL) DasarA 105 11.4±7.7 52 11.0±7.5 50 10.0±7.0

Minggu ke-52 67 5.1±3.7 35 6.8±4.8 38 8.8±5.1
%Mengubah 67 －33.7±56.4＊ 35 －17.9±98.9 38 5.7±60.4
P=0,305 P=0,001

Apo C-Ⅱ(mg/dL) Dasar 107 7.0±1.6 52 6.8±1.8 51 7.1±1.9

Minggu ke-52 69 5.3±1.7 36 5.8±2.0 38 6.7±1.5
%Mengubah 69 －20.9±18.9＊ 36 －15.7±23.3＊ 38 －0,2±18.4
P=0,220 P＜0,001

Apo C-Ⅲ (mg/dL) Dasar 107 14.1±3.2 52 13.9±3.6 51 14.4±3.7

Minggu ke-52 69 9.7±3.5 36 10.6±3.3 38 13.8±3.9
%Mengubah 69 －29.3±18.2＊ 36 －21.8±24.7＊ 38 －2.2±25.3
P=0,081 P＜0,001

Apo E (mg/dL) Dasar 107 5.2±1.1 52 5.1±1.2 51 5.2±1.4

Minggu ke-52 69 3.8±0,9 36 4.1±0,8 38 4.7±1.5
%Mengubah 69 －24.1±15.4＊ 36 －18.3±21.0＊ 38 －6.9±18.2＊
P=0,111 P＜0,001

RemL-C (mg/dL) DasarA 105 19.7±11.0 52 20.2±14.9 50 20.8±21.5

Minggu ke-52 69 8.3±5.1 36 12.1±7.2 38 16.3±6.1
%Mengubah 69 －46.1±37.3＊ 36 －17.4±93.1 38 －3.2±38.8
P=0,026 P＜0,001

ukuran partikel LDL DasarA 105 25.9±0,6 52 25.9±0,8 49 25.8±0,6

(nm) Minggu ke-52 69 26.7±0,6 36 26.6±0,6 38 25.9±0,6
%Mengubah 69 3.4±2.9＊ 36 3.4±2.8＊ 38 0,5±2.2
P=0,996 P＜0,001

ukuran partikel HDL DasarA 105 10.5±0,3 52 10.5±0,3 49 10.5±0,3

(nm) Minggu ke-52 69 10.4±0,2 36 10.4±0,2 38 10.5±0,3
%Mengubah 69 －0,9±1.8＊ 36 －0,7±1.5＊ 38 0,4±1.7
P=0,712 P＜0,001

Fosfolipid DasarA 95 349±282 47 320±217 45 313±449

hidroperoksida Minggu ke-52 69 294±236 36 261±224 37 264±226
(nmol/L) %Mengubah 60 －0,9±48.1 31 －11.1±34.1 33 9.0±49.9
P=0,294 P=0,352

85
 Oikawadkk.

(Lanjutan Tabel 3)

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

Parameter
N Berarti±SD N Berarti±SD N Berarti±SD

hsCRP (mg/dL) DasarA 105 0,16±0,21 52 0,15±0,20 50 0,19±0,23

Minggu ke-52 69 0,13±0,18 36 0,09±0,13 38 0,19±0,22
%Mengubah 69 30.3±264.0 36 －3.0±78.4 38 123.9±406.3
P=0,462 P=0,152

Nilai rata-rata pada awal didasarkan pada rata-rata beberapa pengukuran selama periode pra-perlakuan (minggu－4 hingga minggu 0)
Pnilai mewakili perbandingan persentase perubahan antara kelompok kombinasi dan kelompok tertentu dengan dua sampelT-tes (dua sisi).
A, Pengukuran tunggal pada minggu ke 0
＊P＜0,05 untuk perbandingan dalam kelompok dengan satu sampelT-tes.
Apo, apolipoprotein; RemL-C, sisa kolesterol lipoprotein; LDL, lipoprotein densitas rendah; HDL, lipoprotein densitas tinggi; hsCRP, uji
sensitivitas tinggi untuk protein C-reaktif

Gambar 4.Waktu perjalanan perubahan apo B-48 oleh kelompok belajar

Nilai rata-rata pada awal didefinisikan sebagai nilai rata-rata pada minggu ke-0.
＊P＜0,05 (vs. Kombinasi persentase perubahan dari baseline), dua sisi untuk perbandingan antar kelompok dengan dua sampelT
-tes.
Apo, apolipoprotein; BL, dasar

menghambat pengangkutan kolesterol oleh Niemann-
Pick C1 Like 1 (NPC1L1), pengangkut kolesterol yang
terdapat pada membran batas sikat usus kecil.
Penghambatan ini mengurangi penyerapan kolesterol
empedu dan makanan dari usus kecil16-18).
Karena fenofibrate dan ezetimibe memiliki
mekanisme kerja yang berbeda, penggunaan gabungan
keduanya diharapkan menghasilkan profil lipid yang lebih
baik dibandingkan penggunaan fenofibrate atau ezetimibe
saja. Kombinasi ini menarik perhatian karena tidak
melibatkan penggunaan statin, yang dikaitkan dengan
peningkatan risiko rhabdomyolysis.
Fenofibrate meningkatkan ekskresi kolesterol melalui
empedu dan telah dikaitkan dengan peningkatan pembentukan
batu empedu. Satu kasus batu empedu telah diamati; Namun,
tidak disimpulkan bahwa kombinasi fenofibrate – ezetimibe
meningkatkan risiko pembentukan batu empedu. Sedikit yang
diketahui tentang bagaimana penggunaan terapi kombinasi ini
dapat mempengaruhi reaksi merugikan lainnya yang diamati
dengan fenofibrate atau ezetimibe dalam monoterapi.
Beberapa penelitian di Eropa dan Amerika Serikat
telah mengevaluasi efektivitas dan keamanan terapi
kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe.19, 20). Tak satu
pun dari penelitian ini berfokus pada pasien Jepang, dan
penggunaan desain lengan tunggal menyulitkannya

86
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Tabel 4.Proporsi pasien dengan nilai laboratorium abnormal menurut kelompok studi

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

Tes laboratorium Definisi nilai abnormal
% (N) % (N) % (N)

Jumlah sel darah merah Lebih rendah dari minimum Minggu 0 7.4 (7/94) 7.7 (39/3) 5.1 (2/39)
kisaran standar Kunjungan terakhir 14.3 (14/98) 26,7 (12/45) 6.4 (3/47)

Hemoglobin Lebih rendah dari minimum Minggu 0 8.4 (8/95) 2,5 (1/40) 5.1 (2/39)
kisaran standar§ Kunjungan terakhir 14.3 (14/98) 20.0 (9/45) 6.4 (3/47)

serum CPK Lebih tinggi dari 2,5 kali Minggu 0 1.0 (1/96) 0,0 (0/41) 0,0 (0/42)
maksimum kisaran standar Kunjungan terakhir 0,0 (0/97) 0,0 (0/45) 0,0 (0/45)

Asam urat serum Lebih tinggi dari maksimum Minggu 0 19.0 (19/100) 25.0 (11/44) 23.3 (10/43)
kisaran standar Kunjungan terakhir 11.0 (11/100) 8.3 (4/48) 25.0 (12/48)

Kreatinin serum Lebih tinggi dari 1,5 kali Minggu 0 0,0 (0/100) 0,0 (0/44) 0,0 (0/43)
maksimum kisaran standar Kunjungan terakhir 1.0 (1/100) 0,0 (0/48) 4.2 (2/48)

Nilai dalam tanda kurung adalah jumlah pasien dengan nilai abnormal sebagai penyebut dan jumlah pasien pada waktu yang ditentukan sebagai pembilangnya. Nilai
kunjungan terakhir didasarkan pada kunjungan terakhir selama masa pengobatan (minggu ke 4, 8, 12, 24 atau 52 atau pada saat penghentian).

§ Dalam penelitian ini, temuan hemoglobin abnormal didefinisikan sebagai “2 g/dL di atas batas atas kisaran referensi,” dan 0% pasien di salah satu dari tiga kelompok
memenuhi definisi tersebut pada minggu ke 0 atau pada kunjungan terakhir. Namun, sejumlah pasien menunjukkan kadar hemoglobin lebih rendah dari kisaran
standar acuan. Temuan-temuan tersebut telah disertakan di sini untuk referensi.
CPK, kreatin fosfokinase

memperoleh informasi yang cukup untuk penilaian
keamanan dan kemanjuran kombinasi fenofibrate –
ezetimibe. Selain itu, meskipun terapi kombinasi dengan
bezafibrate dan ezetimibe telah diselidiki dalam studi
observasional prospektif di Jepang21), penelitian tersebut
juga menggunakan desain kelompok tunggal, yang
mencegah penilaian keamanan dan kemanjuran terapi
kombinasi dibandingkan dengan terapi fibrate dan
ezetimibe saja.
Selain itu, keamanan terapi kombinasi fenofibrate –
ezetimibe belum diteliti pada pasien Jepang, dan kemasan
kedua obat ini mengandung beberapa batasan pada
penggunaan kombinasi. Jelas sekali, terdapat kesenjangan
dalam data kami mengenai kemanjuran dan keamanan
kombinasi fenofibrate dan ezetimibe di Jepang. Studi klinis
ini dilakukan untuk membantu mengisi kesenjangan
tersebut.
Kemanjuran
Variabel Lipid
Dalam 52 minggu pengobatan, konsentrasi LDL-C menurun
lebih banyak pada kelompok kombinasi dibandingkan pada
kelompok fenofibrate dan ezetimibe. Pada kelompok kombinasi, TG
menurun dan HDL-C meningkat pada tingkat yang sama dengan
penggunaan fenofibrate saja dan secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan penggunaan ezetimibe saja. Hasil ini
konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya19, 20).
Perubahan dari waktu ke waktu menunjukkan bahwa TG
awalnya menurun pada kelompok monoterapi fenofibrate, dengan
persentase penurunan terbesar pada minggu ke 12, dan kemudian
meningkat secara bertahap. Peningkatan ini tidak terjadi
pada kelompok kombinasi, dimana persentase
penurunan maksimum dipertahankan hingga minggu
ke 52. Alasan peningkatan ini masih kurang dipahami
pada saat ini, namun fenomena ini pasti terjadi dalam
kondisi klinis. Karena TG mudah dipengaruhi oleh efek
makanan, antara lain, fenomena tersebut mungkin
terkait dengan hasil observasi tindak lanjut jangka
panjang (atenuasi dari nilai yang diantisipasi pada
kelompok fenofibrate). Meskipun ezetimibe sendiri tidak
memiliki efek pengurangan TG yang nyata, mekanisme
kerjanya menunjukkan bahwa ia menghambat sintesis
TG di usus kecil.22), yang mungkin menjelaskan hasil
yang relatif stabil yang diperoleh dengan terapi
kombinasi. Pertimbangan dampak seperti itu
diperlukan.
Karakteristik Terkait Lipid
Antara awal pengobatan dan minggu ke 52,
konsentrasi apo A-Ⅰ,A-Ⅱ,B, B-48, C-Ⅱ,C-Ⅲ,E, dan RemL-
C berubah secara signifikan pada kelompok kombinasi;
konsentrasi apo A-Ⅰ,A-Ⅱ,B, C-Ⅱ, C-Ⅲ,dan E berubah
secara signifikan pada kelompok fenofibrate; dan
konsentrasi apo B, dan E berubah secara signifikan pada
kelompok ezetimibe. Kelompok kombinasi berbeda
secara signifikan dari kelompok fenofibrate dalam
konsentrasi apo B, dan RemL-C, dan dari kelompok
ezetimibe dalam konsentrasi apo A-Ⅰ, A-Ⅱ,B, B-48, C-Ⅱ,
C-Ⅲ,E, dan RemL-C. Semua variabel lipid dan hampir
semua variabel terkait lipid membaik

87
 Oikawadkk.

Gambar 5.Perjalanan waktu nilai-nilai laboratorium

＊P＜0,05 (vs. Nilai kombinasi pada minggu yang sama), dua sisi untuk perbandingan antar kelompok dengan uji
Wilcoxon. CPK, kreatin fosfokinase; AST (GOT), aspartat aminotransferase; ALT (GPT), alanin aminotransferase

88
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Tabel 5.Laporan dokter tentang efek samping selama masa pengobatan

Kombinasi Fenofibrat Ezetimibe

Episode merugikan yang dilaporkan
N=107 N=52 N=51
% (N) Nepisode % (N) Nepisode % (N) Nepisode
Total 14,0% (15) 23 11,5% (6) 16 2,0%＊(1) 1
peningkatan AST 2,8% (3) 3 3,8% (2) 2 0,0% (0) 0
Peningkatan ALT 1,9% (2) 2 3,8% (2) 2 0,0% (0) 0
Sakit perut 2,8% (3) 3 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0
Disfungsi hati 1,9% (2) 2 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Kontraksi otot 0,0% (0) 0 3,8% (2) 2 0,0% (0) 0
Kadar kreatinin meningkat Nilai tes 0,9% (1) 1 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0
fungsi hati meningkat 0,9% (1) 1 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0
Peningkatan fungsi hati
0,9% (1) 1 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0
(kelainan fungsi hati)
Batu empedu 0,9% (1) 1 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0
peningkatan CRE 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Busung 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Gangguan hati 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Nefropati 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Nyeri prekordial 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Aritmia yang mematikan 0,0% (0) 0 1,9% (1) 1 0,0% (0) 0
Hiperurisemia 0,0% (0) 0 0,0% (0) 0 2,0% (1) 1
＊P＜0,05 (vs Kombinasi), perbandingan antar kelompok dengan uji eksak Fisher.
AST, aspartat aminotransferase; ALT, alanin aminotransferase

dalam kelompok kombinasi. Kelompok fenofibrate Keamanan

meningkat terutama pada variabel terkait TG, dan Kejadian Buruk

kelompok ezetimibe meningkat terutama pada variabel
terkait LDL-C.
Perubahan dari waktu ke waktu pada apo B-48,
sebuah variabel terkait TG, serupa dengan tren TG secara
keseluruhan. Pentingnya apo B-48 dalam risiko kejadian
kardiovaskular tidak diketahui, namun peningkatan apo
B-48 baru-baru ini dilaporkan berhubungan dengan
penurunan fungsi ginjal dan gangguan ginjal.23). Studi lebih
lanjut diharapkan.
Ukuran partikel LDL meningkat secara signifikan pada
kelompok kombinasi dan fenofibrat, dan ukuran partikel HDL
menurun secara signifikan pada kedua kelompok. Tidak ada
perubahan seperti itu yang tercatat pada kelompok ezetimibe.
Temuan ini menunjukkan bahwa ukuran partikel meningkat seiring
dengan berkurangnya TG.
Kami tidak menemukan perubahan signifikan pada
fosfolipid hidroperoksida dari awal hingga setelah pemberian.
Karakteristik lain
HsCRP, yang mungkin mencerminkan efek seperti
penghambatan peradangan akibat pengurangan lipid, tidak
berubah antara awal dan minggu ke 52. Tidak ada
perubahan BMI yang tercatat pada kelompok mana pun
selama masa penelitian.
Insiden efek samping secara signifikan lebih tinggi
pada kelompok kombinasi dibandingkan pada kelompok
ezetimibe. Namun, tidak ada efek samping individu yang
sering terjadi, dan tidak ada kekhawatiran khusus
mengenai peningkatan risiko dari terapi kombinasi.
Peningkatan AST dan ALT tercatat pada kelompok
kombinasi dan fenofibrate, begitu pula dengan fungsi
hati yang abnormal. Namun, kedua kelompok tidak
berbeda secara signifikan, dan terapi kombinasi tidak
dianggap berhubungan dengan peningkatan risiko.
Kami tidak menemukan batu empedu pada pasien yang
diobati dengan fenofibrate atau ezetimibe saja, namun batu
tersebut ditemukan pada dua pasien dalam kelompok kombinasi.
Untuk terapi kombinasi dalam praktik klinis biasa, diperlukan
kehati-hatian mengenai potensi perkembangan batu empedu.
Hasil Laboratorium Tidak Normal
Efek samping terkait fungsi hati tercatat pada
kelompok kombinasi dan kelompok fenofibrate. Namun,
semua nilai tes berada dalam rentang referensi standar
pada semua pasien dengan efek samping. Peristiwa-
peristiwa ini dianggap relatif ringan.
Konsentrasi kreatinin meningkat secara signifikan

89
 Oikawadkk.
dari awal pada kelompok kombinasi dan fenofibrat. Namun,
kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan dalam
penelitian ini, yang menunjukkan bahwa risiko terapi
kombinasi tidak boleh lebih besar dibandingkan dengan
monoterapi fenofibrate dalam praktik klinis sebenarnya.
Konsentrasi asam urat secara signifikan lebih rendah
pada minggu ke 52 dibandingkan pada awal pada kelompok
kombinasi dan fenofibrate, namun tidak berubah pada
kelompok ezetimibe. Fenofibrate mengurangi konsentrasi
asam urat; mekanisme kerjanya tampaknya adalah
penghambatan URAT1, suatu transporter yang terdapat di
tubulus ginjal proksimal dan yang memediasi resorpsi asam
urat.24). Dalam penelitian ini, kelompok kombinasi dan
kelompok fenofibrat menunjukkan penurunan konsentrasi
asam urat yang serupa, menunjukkan bahwa kerja fenofibrat
serupa pada kedua kelompok.
Konsentrasi hemoglobin menurun secara signifikan
selama penelitian, baik pada kelompok kombinasi maupun
kelompok fenofibrate. Penurunan konsentrasi hemoglobin,
meskipun jarang terjadi, merupakan reaksi merugikan
terhadap fenofibrate. Penyebabnya tidak diketahui. Dalam
penelitian ini, kejadian penurunan hemoglobin tidak
berbeda antara kelompok kombinasi dan fenofibrate, dan
terapi kombinasi tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko
masalah keamanan.
Keterbatasan Penelitian
Penelitian ini bukanlah studi perbandingan terkontrol
plasebo; oleh karena itu, kehati-hatian diperlukan dalam
menafsirkan data penelitian. Meskipun pengukuran
dilakukan di laboratorium pusat untuk mengetahui lipid
serum, variabel terkait lipid, dan HbA1c untuk menghindari
bias dalam penilaian, tes laboratorium lainnya dilakukan
dalam berbagai kondisi di masing-masing pusat penelitian,
yang mungkin mengurangi keandalan. Penelitian ini
terbatas pada pasien dengan hiperlipidemia gabungan.
Penting untuk menyelidiki keamanan dan kemanjuran
pemberian fenofibrate dan ezetimibe secara bersamaan
pada pasien dengan kelainan lipid yang berasal dari
berbagai latar belakang. Karena fenofibrate dan ezetimibe
memiliki mekanisme kerja yang berbeda, berbagai efek
dapat diharapkan dari terapi kombinasi. Studi rinci lebih
lanjut mengenai efek terapi kombinasi pada fungsi
fisiologis selain variabel lipid dapat memberikan temuan
baru yang penting yang akan berguna dalam pengaturan
klinis.
Kesimpulan
Hasil kami mendukung kesimpulan bahwa terapi
kombinasi dengan fenofibrate dan ezetimibe aman untuk
penggunaan jangka panjang pada pasien dengan
kombinasi hiperlipidemia dan secara substansial
mengurangi konsentrasi LDL-C dan TG pada pasien Jepang.
90
Ucapan Terima Kasih
Dana penelitian untuk studi EFECTL diberikan
kepada Proyek Dukungan Komprehensif untuk
Penelitian Klinis Penyakit Terkait Gaya Hidup dari
Yayasan Penelitian Kesehatan Masyarakat, Sekretariat
penelitian, oleh Aska Pharmaceutical Co., Ltd., produsen
fenofibrate. EDIT, Inc. (Tokyo, Jepang) menyediakan
penulisan medis dan pengeditan naskah untuk
diserahkan, yang didanai oleh Proyek Dukungan
Komprehensif untuk Penelitian Klinis Penyakit Terkait
Gaya Hidup dari Yayasan Penelitian Kesehatan
Masyarakat. Penulis mempunyai tanggung jawab akhir
atas keputusan pengajuan publikasi.
Catatan Dukungan Hibah
Penyandang dana, Proyek Dukungan Komprehensif untuk
Penelitian Klinis Penyakit Terkait Gaya Hidup dari Yayasan
Penelitian Kesehatan Masyarakat, mengerjakan pengelolaan
penelitian secara keseluruhan sebagai Sekretariat. Baik pemberi
dana maupun sponsor, Aska Pharmaceutical Co., Ltd. tidak memiliki
peran apa pun dalam desain penelitian, pengumpulan, analisis,
atau interpretasi data, penulisan laporan, atau keputusan untuk
menyerahkan laporan untuk dipublikasikan.
Terima kasih khusus kepada
Terima kasih tulus kami kepada semua orang yang
terlibat dalam penelitian ini: dokter, staf, tenaga
pendukung, dan terutama pasien yang berpartisipasi.
Nomor Registrasi Uji Klinis : UMIN000001224
Konflik kepentingan
Penyingkapan
Shinichi Oikawa melaporkan dana penelitian dari
Kidney Foundation, Jepang, Astellas Pharma Inc. Shizuya
Yamashita melaporkan honor dari MSD KK, Bayer
Yakuhin, Ltd., Kowa Pharmaceutical Co. Ltd., Sanwa
Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Shionogi & Co. , Ltd.,
Medical Review Co., Ltd. dan Skylight Biotech, Inc., dan
pendanaan penelitian klinis dari Nippon Boehringer-
Ingelheim Co., Ltd., Kyowa Medex Co., Ltd. dan Otsuka
Pharmaceutical Co., Ltd., dan hibah beasiswa dari
Takeda Pharmaceutical Company Limited, Sanwa
Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Kowa Pharmaceutical Co.
Ltd., Nippon Boehringer-Ingelheim Co., Ltd.,
AstraZeneca KK, Ono Pharmaceutical Co., Ltd., MSD KK,
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., dan Bayer Yakuhin,
Ltd., dan kursus yang diberkahi dari Kota Izumisano,
Kota Kaizuka. Jun Sasaki melaporkan dana penelitian
dari Bayer Yakuhin, Ltd., dan hibah beasiswa dari Daiichi
Sankyo Company, Limited. Noriaki Nakaya dan Suminori
Kono tidak memiliki konflik
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe
bunga.
Lampiran
Orang-orang berikut berpartisipasi dalam
penelitian ini. Penyidik Utama: Shinichi Oikawa
Panitia acara: Shinichi Oikawa, Shizuya
Yamashita, Noriaki Nakaya, Jun Sasaki, Suminori
Kono, Teruo Miyazawa, Kiyotaka Nakagawa
Pusat Data: Perusahaan Medis TOUKEI
(Tokyo, Jepang)
Penyidik: Masumi Ai (Klinik Tanaka), Toshihide
Arai (Klinik Arai), Takanori Boku (Rumah Sakit
Saiseikai Suita), Ryuichirou Imawatari (Klinik
Imawatari), Masafumi Kakei (Pusat Medis Saitama
Universitas Kedokteran Jichi), Fumitaka Kamada
(Klinik Kamada), Masahiro Kamegai (Klinik Chiyoda),
Mitsuhiko Kawaguchi (Klinik Medis Kawaguchi),
Tatsuya Kobayashi (Klinik Kosei), Hidetoshi Kotake
(Klinik Tsurugaya), Atsushi Kuno (Klinik Kuno), Kosuke
Mabuchi (Klinik Kanda), Yasushi Mitsugi (Rumah Sakit
Jyuzen), Hiroshi Miyata (Klinik Sugimoto), Yoshifumi
Mizuno (Klinik Mizuno), Daiki Morishita (Rumah Sakit
Shinmura), Satoshi Murao (Rumah Sakit Takamatsu),
Osamu Nakano (Klinik Nakano), Noriaki Nakaya
(Klinik Nakaya), Shinichi Oikawa (Rumah Sakit Sekolah
Kedokteran Nippon), Takeshi Okuda (Klinik Okuda),
Atsuyuki Ohno (Rumah Sakit Kasai Shoikai), Nobuo
Ono (Klinik Ono), Masayuki Ootaki (Klinik Tenjinmae),
Ichiro Sakuma (Rumah Sakit Caress Sapporo Hokko
Memorial), Yasunori Sawayama (Rumah Sakit Palang
Merah Jepang Fukuoka), Tetsuya Tagami (Organisasi
Rumah Sakit Nasional Pusat Medis Kyoto), Takao
Uozumi (Klinik Wagougaoka), Hiroaki Yagyu (Rumah
Sakit Universitas Kedokteran Jichi), Haruaki
Yamamoto (Klinik Yamamoto), Tomohiko Yoshida
(Klinik Yoshida)
Referensi
1) Fujihara K, Sugawara A, Heianza Y, Sairenchi T, Irie F, Iso
H, Doi M, Shimano H, Watanabe H, Sone H, Ota H:
Kegunaan tingkat trigliserida untuk memprediksi
kejadian diabetes melitus menurut status puasa dan
kategori indeks massa tubuh: Studi Kesehatan Prefektur
Ibaraki. J Trombus Ateroskler, 2014; 21:1152-1169
2) Japan Atherosclerosis Society: Hyperlipidemia Treatment Guide
2013, Japan Atherosclerosis Society, Tokyo, Jepang, 2013
(dalam bahasa Jepang)
3) Jacobson TA, Zimmerman FH: Fibrat dalam kombinasi
dengan statin dalam pengelolaan dislipidemia. J Clin
Hipertensi, 2006; 8:35-41
4) Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre AM, Heyman
RA, Briggs M, Deeb S, Staels B, Auwerx J: PPARα
dan aktivator Par mengarahkan respons transkripsional spesifik
jaringan yang berbeda melalui PPRE dalam lipoprotein lipase
gen. EMBO J, 1996; 15: 5336-5348
5) Staels B, Vu-Dac N, Kosykh VA, Saladin R, Fruchart JC,
Dallongeville J, Auwrex J: Fibrat menurunkan regulasi
ekspresi apolipoprotein C-III terlepas dari induksi asil
koenzim A oksidase peroksisom. Mekanisme potensial
untuk tindakan hipolipidemik fibrat. J Clin Investasikan,
1995; 95: 705-712
6) Schoonjans K, Staels B, Auwerx J: Peran reseptor
teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR) dalam
memediasi efek fibrat dan asam lemak pada ekspresi
gen. J Lipid Res, 1996; 37: 907-925
7) Peneliti Studi Intervensi Aterosklerosis Diabetes:
Pengaruh fenofibrate terhadap perkembangan
penyakit arteri koroner pada diabetes tipe 2: Studi
Intervensi Diabetes Aterosklerosis, sebuah studi acak.
Lancet, 2001; 357: 905-910
8) Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR,
Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesäniemi
YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting
M, Ehnholm C, Laakso M; Peneliti studi FIELD: Efek
terapi fenofibrate jangka panjang pada kejadian
kardiovaskular pada 9795 orang dengan diabetes
mellitus tipe 2 (studi FIELD): uji coba terkontrol secara
acak. Lancet, 2005; 366: 1849-1861
9) Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A,
White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO,
Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im
K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM,
Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; Penyelidik
IMPROVE-IT: Ezetimibe ditambahkan ke terapi statin
setelah sindrom koroner akut. N Engl J Med, 2015; 372:
2387-2397
10) Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS: Estimasi
konsentrasi kolesterol lipoprotein densitas rendah dalam
plasma, tanpa menggunakan ultrasentrifugasi preparatif.
Klinik Kimia, 1972; 18: 499-502
11) Japan Atherosclerosis Society: Japan Atherosclerosis
Society (JAS) Pedoman Pencegahan Penyakit
Kardiovaskular Aterosklerotik 2007, Japan
Atherosclerosis Society, Tokyo, Jepang, 2007
12) Goto Y, Saito Y, Itakura H, Hata Y, Nakaya N, Mabuchi
H, Nakai T, Hidaka H, Kita T, Matsuzawa Y, Tsushima M.
Kemanjuran klinis GRS-001 (fenofibrate) dalam pengobatan
jangka panjang pada hiperlipidemia. Geriat Med, 1995; 33:
909-938 (dalam bahasa Jepang)
13) Yamada N, Saito Y, Nakaya N, Teramoto T, Oikawa S, Yamashita
S, Tsushima M, Yamamoto A: Evaluasi klinis ezetimibe dalam
pengobatan jangka panjang pada pasien dengan
hiperkolesterolemia. J Clin Terapi Med, 2007; 23: 523-554
(dalam bahasa Jepang)
14) Mabuchi H, Goto Y, Nakai T, Hidaka H, Kita T, Tsushima M,
Matsuzawa Y: Studi tentang kegunaan GRS-001 pada
hiperlipidemia. Uji coba perbandingan kelompok double-blind
menggunakan tablet klinofibrat sebagai obat rujukan. Klinik
Eval, 1995; 23: 247-305 (dalam bahasa Jepang)
15) Hochberg Y: Prosedur Bonferroni yang lebih tajam untuk beberapa
pengujian signifikansi. Biometrika, 1988; 75: 800-802
16) Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G,
Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, Wang L, Murgolo
N, Graziano MP: Niemann-Pick C1 Suka 1 protein adalah
penting untuk penyerapan kolesterol usus
91
 Oikawadkk.
tion. Sains, 2004; 303: 1201-1204
17) Davis HR Jr, Zhu LJ, Hoos LM, Tetzloff G, Maguire M, Liu J,
Yao X, Iyer SP, Lam MH, Lund EG, Detmers PA, Graziano
MP, Altmann SW: Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1 )
adalah pengangkut fitosterol dan kolesterol usus dan
modulator utama homeostasis kolesterol seluruh
tubuh. J Biol Kimia, 2004; 279: 33586-33592
18) Garcia-Calvo M, Lisnock J, Bull HG, Hawes BE, Burnett
DA, Braun MP, Crona JH, Davis HR Jr, Dean DC, Detmers
PA, Graziano MP, Hughes M, Macintyre DE, Ogawa A,
O'neill KA, Iyer SP, Shevell DE, Smith MM, Tang YS,
Makarewicz AM, Ujjainwalla F, Altmann SW, Chapman
KT, Thornberry NA: Target ezetimibe adalah Niemann-
Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Proc Natl Acad Sci
Amerika Serikat, 2005; 102: 8132-8137
19) Farnier M, Freeman MW, Macdonell G, Perevozskaya I, Davies
MJ, Mitchel YB, Gumbiner B; Kelompok Studi Ezetimibe:
Kemanjuran dan keamanan pemberian ezetimibe secara
bersamaan dengan fenofibrate pada pasien dengan
hiperlipidemia campuran. Euro Heart J, 2005; 26:897-905
20) Mckenney JM, Farnier M, Lo KW, Bays HE, Perevozkaya
I, Carlson G, Davies MJ, Mitchel YB, Gumbiner B: Keamanan
dan kemanjuran pemberian bersama jangka panjang
92
fenofibrate dan ezetimibe pada pasien dengan hiperlipidemia
campuran. J Am Coll Cardiol, 2006; 47: 1584-1587
21) Teramoto T, Abe K, Taneyama T: Keamanan dan
kemanjuran terapi kombinasi jangka panjang dengan
bezafibrate dan ezetimibe pada pasien dengan dislipidemia
dalam studi prospektif observasional J-COMPATIBLE.
Cardiovasc Diabetol, 2013; 12: 163
22) Sandoval JC, Nakagawa-Toyama Y, Masuda D, Tochino Y,
Nakaoka H, Kawase R, Yuasa-Kawase M, Nakatani K,
Inagaki M, Tsubakio-Yamamoto K, Ohama T, Matsuyama
A, Nishida M, Ishigami M, Komuro I, Yamashita S.
Mekanisme molekuler dari redaman
hipertrigliseridemia postprandial yang diinduksi
ezetimibe. J Trombus Ateroskler, 2010; 17: 914-924
23) Okubo M, Hanada H, Matsui M, Hidaka Y, Masuda D, Sakata
Y, Yamashita S: Konsentrasi serum apolipoprotein B-48
dikaitkan dengan perkiraan penurunan laju filtrasi
glomerulus dan peningkatan proteinuria. J Trombus
Ateroskler, 2014; 21: 974-982
24) Uetake D, Ohno I, Ichida K, Yamaguchi Y, Saikawa H, Endou
H, Hosoya T: Pengaruh fenofibrate pada metabolisme asam
urat dan transporter urat 1. Intern Med, 2010; 49: 89-94
 Kombinasi dengan Fenofibrate dan Ezetimibe

Tabel Tambahan 1.Definisi tingkat abnormal (item diukur di masing-masing pusat studi)

Tes laboratorium Rentang referensi standar

WBC [/µL] ＜3000/µL,≥Peningkatan 2 kali lipat dari minggu 0

RBC [104/µL] 550×104/µL,＜batas bawah rentang referensi

Hemoglobin [g/dL] ＞Peningkatan 2 g/dL di atas batas atas rentang referensi
Hematokrit [g/dL] Perubahan≥－10% atau＋10% dari minggu 0
Jumlah trombosit§[104/µL] Persen ＜7.5×104/µL
leukosit (basofil)§[%] Persen —
leukosit (eosinofil)§[%] Persen —
leukosit (neutrofil)§[%] Persen ＜1500/µL
leukosit (limfosit)§[%] Persen ＜800/µL,＞4000 μL
leukosit (monosit)§[%] Jumlah —
protein [g/dL] ＞Penurunan 1 g/dL dari minggu ke 0

Albumin [g/dL] ＜3 gram/dL

Jumlah bilirubin [g/dL] ＞1,5 kali lipat batas atas rentang referensi
AST (DAPAT) [IU/L] ＞3,0 kali lipat batas atas rentang referensi
ALT (GPT) [IU/L] ＞3,0 kali lipat batas atas rentang referensi
ALP [IU/L] ＞2,5 kali lipat batas atas rentang referensi
LDH [IU/L] ＞batas atas rentang referensi
Kolinesterase [IU/L] ＞batas atas rentang referensi
gamma-GTP [IU/L] ＞batas atas rentang referensi
Asam urat [mg/dL] ＞batas atas rentang referensi
BUN [mg/dL] —
Kreatinin [mg/dL] ＞1,5 kali lipat batas atas rentang referensi
Na [mEq/L] ＜batas bawah atau＞batas atas rentang referensi
Cl [mEq/L] —
K [nEq/L] ＞5,5 mEq,＜batas bawah rentang referensi
Ca [mg/dL] ＞11,5mg/dL,＜8,0mg/dL
P [mg/dL] ＜2,5mg/dL
Glukosa darah [mg/dL] ＞160mg/dL,＜55mg/dL
CPK [IU/L] ＞2,5 kali lipat batas atas rentang referensi ≥
Urine kualitatif (glukosa) Urin ±,＋(－normal) ≥2＋
kualitatif (protein) Urin
kualitatif (urobilinogen) Berat ≥＋
jenis —
pH —
Kualitatif (darah gaib) ≥±,＋(－normal)

Rentang referensi tersebut didasarkan pada definisi pada masing-masing pusat studi.
§Untuk diselidiki hanya jika kelainan ditemukan pada WBC.
WBC, white blood cell; RBC, red blood cell; AST (GOT), aspartate aminotransferase; ALT (GPT), alanine aminotransferase; ALP,
alkaline phosphatase; LDH, lactate dehydrogenase; GTP, guanosine 5’-triphosphate; BUN, blood urea nitrogen; CPK, creatine
phosphokinase

93
 Oikawaet al.

Supplementary Table 2. Time course of laboratory values

Weeks
Variable Group
0 4 8 12 24 52

Red blood cell Combination 475±49 (94) 465±50＊ (73) 455±54＊ (61) 456±56＊ (65) 453±50＊ (69) 452±55＊ (68)
count, 104/µL Fenofibrate 471±42 (39) 463±45＊ (37) 456±42＊ (35) 453±48＊ (34) 456±42＊ (35) 450±45＊ (34)
Ezetimibe 479±49 (39) 476±49 (36) 478±49 (33) 467±46 (36) 473±45 (37) 475±43＊§ (36)

Hemoglobin, Combination 14.5±1.5 (95) 14.2±1.5＊ (74) 13.8±1.6＊ (62) 13.9±1.7＊ (66) 13.8±1.4＊ (70) 13.7±1.7＊ (68)
g/dL Fenofibrate 14.6±1.3 (40) 14.3±1.3＊ (38) 14.2±1.3＊ (36) 14.1±1.4＊ (35) 14.2±1.3 (36) 14.0±1.3＊ (34)
Ezetimibe 14.8±1.7 (39) 14.7±1.7 (36) 14.7±1.6§ (33) 14.4±1.6 (36) 14.7±1.6§ (37) 14.7±1.4§ (36)

CPK, IU/L Combination 127±96 (96) 127±63 (78) 142±95＊ (65) 179±189＊ (69) 143±96＊ (70) 138±86＊ (70)
Fenofibrate 140±94 (41) 165±186 (40) 159±125 (37) 174±145 (34) 143±105 (34) 147±88 (33)
Ezetimibe 120±54 (42) 150±152 (39) 123±48 (35) 124±56 (39) 117±47 (39) 126±45 (33)

AST (GOT), Combination 27±12 (100) 34±38 (83) 32±16 (69) 33±18＊ (70) 29±16 (72) 30±18 (70)
IU/L Fenofibrate 24±10 (44) 26±12＊ (42) 34±32＊ (38) 32±21＊ (36) 25±10 (37) 23±7§ (35)
Ezetimibe 27±12 (44) 26±9 (40) 26±11 (36) 28±12 (39) 28±13 (39) 27±9 (35)

ALT (GPT), Combination 34±23 (100) 35±30 (83) 35±24 (69) 35±25 (70) 28±17＊ (72) 28±23＊ (70)
IU/L Fenofibrate 29±16 (44) 32±25 (42) 35±29 (38) 36±23 (36) 25±14 (37) 24±14＊ (35)
Ezetimibe 30±18 (44) 30±18 (40) 29±22 (36) 31±18 (39) 31±18 (39) 30±13 (34)

Uric acid, Combination 5.9±1.5 (100) 4.6±1.2＊ (80) 4.5±1.2＊ (66) 4.6±1.2＊ (70) 4.6±1.3＊ (72) 4.7±1.3＊ (70)
mg/dL Fenofibrate 6.0±1.4 (44) 4.9±1.5＊ (42) 4.8±1.2＊ (38) 5.0±1.6＊ (36) 5.2±1.6＊ (37) 5.2±1.5＊ (35)
Ezetimibe 6.0±1.4 (43) 6.0±1.4§ (40) 5.8±1.4§ (36) 5.8±1.5＊§ (39) 6.0±1.3§ (39) 5.9±1.5§ (35)

Creatinine, Combination 0.74±0.16 (100) 0.85±0.18＊ (80) 0.87±0.23＊ (66) 0.84±0.18＊ (70) 0.85±0.29＊ (72) 0.84±0.21＊ (70)
mg/dL Fenofibrate 0.77±0.20 (44) 0.85±0.20＊ (42) 0.88±0.21＊ (38) 0.86±0.20＊ (36) 0.87±0.16＊ (37) 0.88±0.21＊ (35)
Ezetimibe 0.81±0.22 (43) 0.83±0.24 (40) 0.82±0.25 (36) 0.81±0.27§ (39) 0.80±0.21 (39) 0.79±0.23 (35)

Values are means±SD and numbers of patients (in parentheses)

＊p＜0.05 (vs Baseline), one-sample Wilcoxon test; §p＜0.05 (vs Combination value for the same week), two-sided for between-group comparison
by Wilcoxon test.
CPK, creatine phosphokinase; AST (GOT), aspartate aminotransferase; ALT (GPT), alanine aminotransferase

94