Machine Translated by Google

Profil Obat
Untuk pesanan cetak ulang, silakan hubungi reprints@expert- reviews.com

Terapi kombinasi
dosis tetap candesartan
cilexetil dan amlodipine
besilate untuk pengobatan
hipertensi di Jepang
Pakar Pdt. Cardiovasc. Ada. 10(5), 577–583 (2012)

Shinji Yasuno*1 , Hipertensi merupakan salah satu penyakit yang paling umum dan penyumbang kematian terbesar di dunia.
Akira Fujimoto1 , Tujuan pengobatan antihipertensi adalah untuk mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular
dengan menurunkan peningkatan tekanan darah (BP) ke tingkat target. Meskipun terdapat kemajuan dalam
Yasuaki Nakagawa2,
pengembangan obat antihipertensi, pengendalian tekanan darah masih kurang optimal. Bukti yang
Koichiro Kuwahara2
terkumpul menunjukkan bahwa terapi kombinasi dosis tetap lebih baik dalam hal pengendalian tekanan
dan Kenji Ueshima1 darah dibandingkan meningkatkan dosis satu obat atau kombinasi obat yang sesuai. Kombinasi dosis tetap
1 Pusat Penelitian EBM, dari penghambat reseptor angiotensin, candesartan cilexetil, dan penghambat saluran kalsium, amlodipine
Fakultas Kedokteran Universitas Kyoto,
besilate (candesartan/amlodipine 8/2.5 atau 8/5 mg), telah disetujui di Jepang untuk pemberian oral sekali
Kyoto, Jepang Departemen
2
Kedokteran dan Ilmu Klinis, Fakultas sehari pada pasien hipertensi. Data terbaru menunjukkan bahwa kombinasi candesartan dan amlodipine
Kedokteran Universitas Kyoto, Kyoto, dosis tetap menurunkan tekanan darah dengan aman dan cepat, memberikan peluang potensial untuk
Jepang *Penulis korespondensi: Tel.: meningkatkan laju pengendalian tekanan darah. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
+81 75 771 5153 Faks: +81 75
761 2670
apakah hal ini akan mengarah pada perbaikan hasil klinis jangka panjang.

syasuno@kuhp.kyoto- u.ac.jp Kata kunci: amlodipine • candesartan • terapi kombinasi dosis tetap • hipertensi

Hipertensi merupakan penyebab utama kematian
melalui dampaknya pada beberapa organ target,
termasuk otak, jantung dan ginjal [1,2]. Pada tahun
2000, perkiraan jumlah orang dewasa dengan hipertensi
hampir 1 miliar [3] dan hampir 40 juta di Jepang, yang
mencakup sekitar 30% dari total populasi Jepang [101].
Tujuan pengobatan antihipertensi tidak hanya untuk
menurunkan peningkatan tekanan darah (BP) ke
tingkat target tetapi juga untuk mengurangi risiko
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular (CV). Pedoman
Jepang terkini untuk pengelolaan hipertensi (Japanese
Society of Hypertension Guidelines for the Management
of Hypertension [JSH2009]) merekomendasikan target
tekanan darah sistolik (SBP) dan tekanan darah
diastolik (DBP) <130/85 mmHg pada pasien berusia
kurang dari 65 tahun. tahun, <140/90 mmHg pada
pasien berusia lebih dari 65 tahun atau dengan
gangguan serebrovaskular, dan <130/80 mmHg pada
pasien diabetes melitus, penyakit ginjal, atau riwayat
infark miokard [4]. Ke
Untuk mencapai tujuan ini, sebagian besar pasien
hipertensi, terutama mereka yang memiliki risiko
kardiovaskular tinggi, seringkali memerlukan terapi
kombinasi dua atau lebih obat antihipertensi [4,5].
Tekanan darah dikontrol hingga tingkat target hanya
pada sekitar 50% pasien yang memakai obat
antihipertensi di Jepang, seperti di AS [6,7]. Kontrol
tekanan darah yang kurang optimal, termasuk tekanan
darah yang diobati namun tidak terkontrol, dikaitkan
dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas
akibat penyakit kardiovaskular [8,9]. Penjelasan penting
mengenai kontrol tekanan darah suboptimal adalah
inersia terapi, kepatuhan dan persistensi yang buruk,
dan kondisi terkait seperti usia tua, obesitas, diabetes
melitus, dan penyakit ginjal kronis [10-12]. Terapi
kombinasi dosis tetap dari obat antihipertensi yang
dipilih secara cermat dianggap sebagai strategi yang
menjanjikan untuk meningkatkan pengendalian tekanan
darah. Pada JSH2009, direkomendasikan enam
kombinasi dari dua kelas obat antihipertensi yang
berbeda [4]. Sehubungan dengan penghambat reseptor
angiotensin (ARB), obat ini berpasangan secara efektif dengan p

www.expert-reviews.com 10.1586/ERC.12.34 © 2012 Ulasan Pakar Ltd ISSN 1477-9072 577

Machine Translated by Google
Profil Obat Yasuno, Fujimoto, Nakagawa, Kuwahara & Ueshima
(CCB) atau diuretik. Saat ini, empat kombinasi ARB dan CCB dosis
tetap (candesartan/amlodipine, valsartan/amlodipine, olmesartan/
azelnidipine dan telmisartan/amlodipine) tersedia di Jepang. Perbedaan
antara empat kombinasi ARB dan CCB dosis tetap berada di luar
cakupan artikel ini. Artikel ini mengulas terapi kombinasi dosis tetap
dengan ARB candesartan cilexetil dan CCB amlodipine besilate di
Jepang, yang merupakan obat antihipertensi yang paling sering
diresepkan di setiap kelas.
Alasan penggunaan terapi kombinasi dosis
tetap
Terapi kombinasi dosis tetap memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dari uji coba CASE-J [31]. Lebih dari 80% pasien di kedua kelompok
dengan monoterapi atau terapi kombinasi dengan obat terkait dalam
pengelolaan hipertensi [13,14]. Pertama, terapi kombinasi dengan obat-
obatan yang memiliki mekanisme berbeda dan saling melengkapi dapat
menurunkan tekanan darah lebih efektif dibandingkan monoterapi,
karena hipertensi adalah kondisi multifaktorial kompleks yang terdiri
dari banyak jalur. Dalam meta-analisis baru-baru ini terhadap 10.969
pasien dari 42 percobaan, menggabungkan dua obat dari kelas yang
berbeda (tiazid, ÿ-blocker, penghambat enzim pengubah angiotensin
[ACE-Is] dan CCB) ditemukan kira-kira lima kali lebih efektif dalam
mengatasi penyakit. menurunkan tekanan darah dibandingkan
meningkatkan dosis satu obat [15]. Kedua, terapi kombinasi dapat
meminimalkan efek samping dibandingkan dengan monoterapi. Karena
sebagian besar obat anti-hipertensi memiliki efek samping yang
bergantung pada dosis [16], peningkatan dosis satu obat untuk mencapai serius yang paling sering terjadi adalah penyakit neoplastik ganas
target tekanan darah mungkin lebih sering dikaitkan dengan risiko efek
samping dibandingkan terapi kombinasi dengan dosis standar. Selain
itu, salah satu komponen terapi kombinasi dapat mengimbangi
kecenderungan komponen lainnya untuk menghasilkan efek samping
[17]. Yang terakhir, terapi kombinasi dosis tetap dapat meningkatkan
kepatuhan dan ketekunan, yang merupakan faktor yang berhubungan
dengan tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol dibandingkan dengan
kombinasi terapi tersebut. Baru-baru ini, Fung et al. melaporkan bahwa
jumlah obat antihipertensi yang diresepkan berhubungan negatif
dengan kepatuhan dan pengendalian tekanan darah [18]. Dalam meta-
analisis mereka, Gupta dkk. menunjukkan bahwa terapi kombinasi tetap
dari dua obat antihipertensi dikaitkan dengan peningkatan kepatuhan
yang signifikan dibandingkan dengan kombinasi obat bebas yang
sesuai [19]. Hasil ini menunjukkan bahwa pengurangan beban pil dan
penyederhanaan rejimen pengobatan dapat memfasilitasi kepatuhan.
Selain itu, pengurangan biaya obat juga dapat meningkatkan kepatuhan
dan ketekunan, karena biaya obat dari kombinasi dua obat antihipertensi
dosis tetap lebih murah dibandingkan dengan kombinasi obat yang
bersangkutan, setidaknya di Jepang. Oleh karena itu, terapi kombinasi
tetap merupakan pilihan potensial dalam pengobatan hipertensi.
Bukti candesartan & amlodipine pada pasien
hipertensi Jepang
Sejumlah besar uji klinis menunjukkan bahwa candesar-tan dan
amlodipine memiliki efikasi dan tolerabilitas yang sangat baik dalam
pengobatan hipertensi dengan atau tanpa penyakit penyerta [20-30],
yang menunjukkan bahwa keduanya cocok untuk digunakan dalam terapi kombinasi.
non-ARB dibandingkan pada kelompok candesartan (12,2 vs 5,7%; p
Diantaranya, uji coba CASE-J adalah uji klinis yang secara langsung
membandingkan efek candesartan dengan amlodipine pada
578
kejadian morbiditas dan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular pada
4728 pasien hipertensi risiko tinggi di Jepang [20]. Tekanan darah
setelah 3 tahun pengobatan lebih rendah dari 140/80 mmHg pada
kedua kelompok, dan jumlah rata-rata obat antihipertensi yang
digunakan, termasuk obat yang dialokasikan, kurang dari dua pada
kedua kelompok setelah 3 tahun pengobatan. Untuk masa tindak lanjut
rata-rata selama 3,2 tahun, tidak ada perbedaan dalam kejadian kejadian
KV antara kedua kelompok (rasio hazard [HR]: 1,01; CI 95%: 0,79–1,28;
p = 0,969). Perpanjangan CASE-J (CASE-J Ex) adalah studi
observasional yang dirancang untuk mengevaluasi efek jangka panjang
candesartan dan amlodipine, dengan tambahan 3 tahun tindak lanjut
terus menggunakan obat yang dialokasikan selama masa tindak lanjut yang diperpanja
Selama masa tindak lanjut yang diperpanjang, tekanan darah terus
dikontrol hingga tingkat serendah sekitar 135/75 mmHg pada kedua
kelompok. Pada akhir CASE-J Ex, jumlah rata-rata obat antihipertensi
yang digunakan, termasuk obat yang dialokasikan, juga kurang dari dua
pada kedua kelompok. Sama seperti dalam uji coba CASE-J, tidak ada
perbedaan signifikan secara statistik yang dicatat dalam kejadian
kejadian kardiovaskular primer selama rata-rata masa tindak lanjut 4,5
tahun (HR: 0,95; 95% CI: 0,77–1,18; p = 0,650).
Berkenaan dengan parameter keamanan, efek samping yang serius
dilaporkan oleh para peneliti pada 211 pasien (9,0%) yang memakai
cande-sartan dan 233 (10,0%) yang memakai amlodipine selama masa
tindak lanjut uji coba CASE-J dan CASE-J Ex. . Lima efek samping
(candesartan: 2.9%; amlodipine: 3.6%; p = 0.155), pneumonia
(candesartan: 0.8%; amlodipine: 1.0%; p = 0.348), kejengkelan diabetes
(candesartan : 0.6%; amlodipine: 0.8%; p = 0.284), nyeri dada
(candesartan: 0.5%; amlodipine: 0.6%; p = 0.543) dan patah tulang
(candesartan: 0.5%; amlodipine: 0.5%; p = 0.830).
Hasil ini menunjukkan bahwa candesartan dan amlodipine sama-sama
efisien dalam pencegahan terhadap morbiditas dan mortalitas akibat
penyakit kardiovaskular dan mempertahankan efek antihipertensi dan
tolerabilitasnya selama pemberian jangka panjang pada pasien
hipertensi risiko tinggi di Jepang.
Uji klinis lain di Jepang, khususnya uji coba HIJ-CREATE,
membandingkan efek terapi berbasis candesartan dengan terapi standar
berbasis non-ARB, termasuk ACE-I, terhadap kejadian CV yang
merugikan (MACEs) pada tahun 2049 pada pasien hipertensi Jepang.
pasien dengan penyakit arteri koroner yang didokumentasikan secara
angiografi [23]. Tidak ada penurunan risiko MACE yang signifikan antara
terapi berbasis candesartan dan non-ARB (HR: 0.89; 95% CI: 0.76–
1.06; p = 0.19). Jumlah kejadian efek samping sebanyak 798 (77,9%)
pada kelompok terapi berbasis candesartan dan 808 (78,8%) pada
kelompok terapi standar berbasis non-ARB (p=0,621). Pada efek
samping yang telah ditentukan sebelumnya, kejadian batuk dan anemia
lebih rendah pada kelompok terapi berbasis candesartan dibandingkan
pada kelompok terapi standar berbasis non-ARB (batuk: 3,0 vs 16,1%,
p = 0,001; dan anemia: 0,7 vs 2,6% , p = 0,001, masing-masing).
Penghentian obat studi diputuskan oleh dokter yang merawat karena
efek samping lebih sering terjadi pada kelompok terapi standar berbasis
<0,001). Baru-baru ini, subanalisis HIJ-CREATE membandingkan efek
amlodipine pada MACE
Pakar Pdt. Cardiovasc. Ada. 10(5), (2012)
Machine Translated by Google
Candesartan cilexetil & amlodipine besilate untuk pengobatan hipertensi di Jepang
ditambah candesartan dengan amlodipine ditambah terapi berbasis
non-ARB pada 388 pasien yang diobati dengan amlodipine pada awal
telah dilaporkan [32]. Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan
amlodipine dan candesartan mengurangi risiko MACEs sebesar 39%
dibandingkan dengan terapi standar berbasis amlodipine dan non-ARB,
yang mencakup 62,4% penggunaan ACE-I. Hal ini menunjukkan
kemungkinan keuntungan kombinasi candesartan dan amlodipine pada
pasien hipertensi Jepang dengan penyakit arteri koroner.
Sifat farmakologis kombinasi dosis tetap
candesartan & amlodipine
Candesartan ARB secara selektif memblokir pengikatan angioten-sin
II ke reseptor angiotensin tipe 1 di sel otot polos pembuluh darah.
Candesartan cilexetil adalah produk ester dari candesar-tan.
Bioavailabilitas oral sekitar 40%, dan candesartan cilexetil yang diserap
sepenuhnya dimetabolisme menjadi candesartan.
Candesartan terutama dibersihkan melalui ginjal dan, pada tingkat
yang lebih kecil, melalui jalur empedu atau usus [33]. Amlodi-pin CCB
menghambat masuknya ion kalsium transmembran ke dalam sel otot
polos pembuluh darah dengan memblokir saluran Ca2+ tipe L.
Bioavailabilitas oral adalah 64%, dan amlodipine yang diserap
dimetabolisme secara ekstensif menjadi metabolit tidak aktif (~90%) di hati.pada jaringan perifer akibat penurunan resistensi arteriol tanpa efek
Amlodipine dieliminasi terutama melalui urin sebagai obat induk (10%)
atau metabolit (60%) [34,35]. Data farmakokinetik kombinasi
candesartan dan amlodipine dosis tetap dipublikasikan oleh Badan
Farmasi dan Alat Kesehatan di Jepang. Farmakokinetik setelah
pemberian oral tunggal kombinasi dosis tetap 8 mg candesartan dan 5
mg amlodi-pine pada 12 pria sehat ditunjukkan pada Tabel 1.
Farmakokinetik candesartan dan amlodipine bila diberikan secara oral
tidak berbeda dengan candesartan atau amlodipine bila diberikan
secara oral secara terpisah.
Kombinasi dosis tetap candesartan dan amlodipine (candesartan/
amlodipine 8/2.5 atau 8/5 mg) telah disetujui oleh Kementerian
Kesehatan, Tenaga Kerja dan Kesejahteraan di Jepang pada bulan
April 2010 untuk pemberian oral sekali sehari pada pasien dengan
hipertensi yang telah merespons tidak cukup untuk menggunakan obat
Artikel ini mengulas alasan penggunaan terapi kombinasi dosis tetap
sebagai monoterapi, atau yang menerima tablet terpisah sebagai terapi kombinasi.
Khasiat & tolerabilitas kombinasi candesartan & amlodipine
dosis tetap
Menurut informasi produk dari Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka,
Jepang; ditulis dalam bahasa Jepang), uji coba acak tersamar ganda
dilakukan pada saat permohonan persetujuan kombinasi dosis tetap
candesartan dan amlodi-pine. Subyek penelitian adalah pasien
hipertensi Jepang berusia lebih dari 20 tahun dengan SBP dan DBP
masing-masing 140–179 dan 90–109 mmHg, pada posisi duduk selama
4 minggu periode run-in. Titik akhir primer adalah perubahan melalui
DBP pada posisi duduk dari awal hingga 12 minggu setelah pengobatan
dengan kombinasi dosis tetap candesartan 8 mg dan amlodipine 5 mg,
candesartan 8 mg saja atau amlodipine 5 mg saja. Titik akhir sekunder
adalah perubahan SBP pada posisi duduk dari awal hingga 12 minggu
setelah pengobatan. BP adalah
www.expert-reviews.com
Profil Obat
dicatat pada minggu ke 2, 4, 8 dan 12. Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 1A & 1B, efek penurunan tekanan darah dari kombinasi dosis
tetap candesartan 8 mg dan amlodipine 5 mg lebih unggul dibandingkan
candesartan 8 mg atau amlodipine 5 mg. monoterapi, dan
keunggulannya diamati sedini 2 minggu setelah pengobatan. Selain
itu, proporsi pasien yang mencapai target tekanan darah (<130/85
mmHg) pada 12 minggu setelah pengobatan secara signifikan lebih
besar pada mereka yang menerima kombinasi candesartan 8 mg dan
amlodipine 5 mg dosis tetap dibandingkan mereka yang menerima
candesartan 8 mg. atau monoterapi amlodipine 5 mg (Gambar 2).
Proporsi pasien yang mencapai target tekanan darah masing-masing
adalah 18,0, 24,2 dan 53,5% untuk monoterapi cande-sartan 8 mg,
monoterapi amlodipine 5 mg dan candesartan 8 mg/amlodipine 5 mg.
Menurut informasi produk dari Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., efek
samping terkait obat dari kombinasi candesartan dan amlodipine dosis
tetap, termasuk kelainan tes laboratorium, terjadi pada 35 (11,6%) dari
302 pasien hipertensi Jepang yang terdaftar. dalam dua studi klinis
selama 12 dan 52 minggu masa tindak lanjut. Efek samping umum
terkait obat adalah pusing (12/302 [4,0%]) dan hipotensi (3/302 [1,0%]).
Edema perifer adalah efek samping yang umum dari CCB tetapi tidak
dilaporkan dalam penelitian ini. Diperkirakan bahwa mekanisme edema
perifer yang disebabkan oleh CCB adalah peningkatan tekanan kapiler
serupa pada resistensi vena [36,37]. Menariknya, dilaporkan bahwa
kejadian edema perifer secara signifikan lebih rendah dengan terapi
kombinasi dengan amlodipine plus valsartan dibandingkan dengan
monoterapi amlodipine [38], menunjukkan bahwa edema perifer dapat
diperbaiki dengan pemberian ARB secara bersamaan melalui penurunan
tekanan kapiler dengan menurunkan resistensi vena. dengan ARB.
Laporan yang disebutkan di atas mengenai efek samping obat dari
kombinasi candesartan dan amlodipine dosis tetap didasarkan pada
populasi kecil dan durasi tindak lanjut yang singkat. Pengawasan pasca
pemasaran untuk menguji kemanjuran dan keamanan pada pasien
hipertensi di Jepang sedang dalam proses.
Kesimpulan
dalam pengelolaan hipertensi.
Kombinasi candesartan dan amlodipine dengan dosis tetap dapat menurunkan tekanan
darah dengan aman dan cepat, sehingga memberikan peluang potensial untuk
mencapai pengendalian tekanan darah yang lebih baik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
Tabel 1. Farmakokinetik candesartan dan amlodipine setelah
pemberian oral secara bersamaan.
Parameter Candesartan Amlodipin
Cmaks (ng/ml) 78,9 ± 29,6 3,5 ± 0,7
Tmaks (jam)
4,8 ± 0,8 4,9 ± 0,3
AUC (ng h/ml) 1117,1 ± 205,7 120,3 ± 28,5
T1/2 (jam)
16,3 ± 9,2 37,3 ± 6,3
Data ditampilkan sebagai mean ± standar deviasi.
Cmax : Konsentrasi obat maksimum; T1/2: Masa paruh; Tmax : Waktu konsentrasi obat
maksimum.
579
Machine Translated by Google

Profil Obat Yasuno, Fujimoto, Nakagawa, Kuwahara & Ueshima

sering kali diperlukan dalam uji coba yang dirancang untuk menguji efek obat
tunggal dan dalam praktik klinis [4,5]. Dalam beberapa tahun terakhir, minat
160 kami beralih untuk menentukan terapi kombinasi mana yang lebih baik untuk
CA 8 mg mengurangi risiko CV. Baru-baru ini, empat kombinasi ARB atau ACE-I dengan
SAYA 5mg CCB atau diuretik diklasifikasikan sebagai pilihan dalam makalah American
150 CA 8mg/AM 5mg Society of Hypertension, yang mana direkomendasikan hanya menggunakan

* kombinasi dua obat yang disukai atau dapat diterima [13].

* * *
Melalui
140
Kombinasi ARB dengan CCB dan diuretik dosis tetap kini tersedia di Jepang.
*
* * * Kombinasi mana yang lebih disukai untuk mengontrol tekanan darah dan
130 menekan kejadian kejadian CV? Dalam sebuah studi penting, percobaan
ACCOMPLISH menguji efek pada morbiditas dan mortalitas CV dari terapi
kombinasi ACE-I benazepril dengan CCB amlodipine atau diuretik
120 hydrochlorothiazide pada pasien hipertensi risiko tinggi [25]. Kontrol tekanan
Dasar 2 4 8 12 darah (<140/90 mmHg) dicapai oleh 75,4% pasien pada kelompok benazepril-
Minggu amlodipine dan oleh 72,4% pasien pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide
dengan tolerabilitas tinggi, menunjukkan bahwa kedua terapi kombinasi memiliki
100 tekanan darah yang kuat. efek menurunkan. Khususnya, dibandingkan dengan
CA 8 mg
terapi kombinasi benazepril-hydrochlorothiazide, kombinasi benazepril-
SAYA 5 mg
amlodipine mengurangi risiko absolut sebesar 2,2% dan risiko relatif sebesar
CA 8mg/AM 5mg
* 19,6% pada titik akhir gabungan primer, termasuk kematian akibat penyakit
90 * *
* kardiovaskular dan kejadian kardiovaskular, dengan perbedaan yang kecil. di
* * BP lebih menyukai kombinasi benazepril-amlodipine. Selain itu, dalam analisis
Melalui

* *
sekunder yang telah ditentukan sebelumnya pada uji coba ACCOMPLISH,
80 kombinasi benazepril-amlodipine lebih unggul dibandingkan benazepril-
hydrochlorothiazide dalam hal pencegahan terhadap perkembangan penyakit
ginjal kronis [40]. Para peneliti ACCOMPLISH menafsirkan temuan ini sebagai
manfaat terapi kombinasi (benazepril-amlodipine), yang bukan disebabkan oleh
70
perbedaan kecil dalam SBP klinik antara kelompok pengobatan yang memilih
Dasar 2 4 8 12
benazepril plus amlodipine, melainkan karena sifat intrinsik (metabolisme atau
Minggu
hemodinamik) kombinasinya, karena a

Gambar 1. Perjalanan waktu melalui tekanan darah pada

posisi duduk dari awal hingga 2, 4, 6, 8 dan 12 minggu
dengan monoterapi candesartan, monoterapi amlodipine dan
terapi kombinasi dosis tetap monoterapi candesartan dan
monoterapi amlodipine. (A) Tekanan darah sistolik. (B)
Tekanan darah diastolik. *p <0,05 80
dibandingkan terapi kombinasi dosis tetap CA dan AM.
70 p <0,001
SAYA: Monoterapi amlodipin; CA: Monoterapi candesartan; DBP:
Tekanan darah diastolik; SBP: Tekanan darah sistolik. 60
p <0,001
Data diambil dari Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd.
50

menentukan apakah hal ini akan menghasilkan perbaikan pada hasil klinis %
40
jangka panjang.
30

Komentar ahli 20
Hingga awal tahun 2000-an, kami fokus pada klarifikasi dan diferensiasi efek
10
obat antihipertensi terhadap kejadian kejadian kardiovaskular selain efek
penurunan tekanan darah dalam uji klinis acak head-to-head [20,26, 28–30]. 0
CA 8mg SAYA 5mg CA 8mg/AM 5mg
Sebuah meta-analisis terbaru dari 147 percobaan acak menunjukkan bahwa Perlakuan

semua kelas obat antihipertensi memiliki efek yang sama dalam mengurangi
kejadian penyakit jantung koroner dan stroke untuk penurunan tekanan darah
tertentu, menegaskan kembali pentingnya menurunkan tekanan darah terlepas
dari kelasnya. obat antihipertensi [39].
Namun untuk mencapai target tekanan darah, diperlukan obat antihipertensi lain
Gambar 2. Proporsi pasien yang mencapai target tekanan
darah (<130/85 mmHg) pada 12 minggu setelah
pengobatan.
SAYA: Monoterapi amlodipin; CA: Monoterapi candesartan.
Data diambil dari Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd.

580 Pakar Pdt. Cardiovasc. Ada. 10(5), (2012)

Machine Translated by Google

Candesartan cilexetil & amlodipine besilate untuk pengobatan hipertensi di Jepang Profil Obat

subanalisis dari uji coba ACCOMPLISH mengungkapkan bahwa kontrol
tekanan darah rawat jalan selama 24 jam serupa pada kedua kelompok [41].
Karena peserta ACCOMPLISH memiliki prevalensi penyakit CV dan diabetes
mellitus yang tinggi, dan lebih dari 80% memiliki konsentrasi albumin urin
dalam kisaran normal atau mikroalbuminuria, temuan ini dapat
digeneralisasikan ke populasi yang lebih luas, seperti pasien berisiko rendah
atau pasien dengan proteinuria terang-terangan, mungkin terbatas. Selain
itu, kesimpulan pasti tidak dapat diambil dari hasil satu uji klinis saja. Studi
COLM – sebuah percobaan prospektif, acak, dan berlabel terbuka – sedang
berlangsung untuk membandingkan efek kombinasi ARB olmesartan dan
dihydropyridine CCB terhadap morbiditas dan mortalitas akibat penyakit
kardiovaskular dengan kombinasi olmesartan dan thiazide dosis rendah.
diuretik pada lebih dari 4000 pasien hipertensi lanjut usia di Jepang [42]. Uji
coba ini akan memberikan informasi tambahan mengenai kemanjuran dan
keamanan terapi kombinasi ARB dan CCB dalam pengobatan hipertensi.
Tampilan lima tahun
Hipertensi merupakan faktor risiko independen dan penting untuk morbiditas
dan mortalitas CV. Prevalensinya tinggi dan dapat diprediksi
meningkat di seluruh dunia. Kita mempunyai sejumlah kelas obat
antihipertensi yang berbeda, namun pengendalian tekanan darah masih kurang optim
Terapi kombinasi dosis tetap dari obat antihipertensi yang dipilih secara
cermat dianggap sebagai strategi yang menjanjikan untuk meningkatkan
pengendalian tekanan darah. Oleh karena itu, frekuensi penggunaan terapi
kombinasi dosis tetap akan meningkat selama 5 tahun ke depan. Secara
paralel, kita perlu menentukan kapan memulainya (lini pertama atau kedua),
meskipun obat ini belum disetujui untuk pengobatan lini pertama di Jepang,
dan apakah kita harus memilih kombinasi spesifik berdasarkan pertimbangan
masing-masing pasien seperti usia. dan komorbiditas
kondisi.
Pengungkapan kepentingan finansial & persaingan
K Kuwahara dan K Ueshima telah menerima honor kuliah dari Takeda
Pharmaceutical Co., Ltd. dan Pfizer, Jepang. Penulis tidak memiliki
afiliasi atau keterlibatan finansial lain yang relevan dengan organisasi
atau entitas mana pun yang memiliki kepentingan finansial atau konflik
finansial dengan materi pokok atau materi yang dibahas dalam naskah
selain yang diungkapkan.
Tidak ada bantuan menulis yang digunakan dalam produksi naskah
ini.

Masalah kunci

• Hipertensi merupakan faktor risiko independen dan penting terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
• Pada tahun 2000, perkiraan jumlah orang dewasa yang menderita hipertensi hampir 40 juta di Jepang, yang berarti
sekitar 30% dari total populasi Jepang.
• Untuk mencapai target tekanan darah, sebagian besar pasien hipertensi, terutama yang memiliki risiko kardiovaskular tinggi, seringkali memerlukan terapi
kombinasi dua atau lebih obat antihipertensi.
• Sejumlah besar uji klinis menunjukkan bahwa candesartan dan amlodipine memiliki efikasi dan tolerabilitas yang sangat baik dalam pengobatan
hipertensi dengan atau tanpa penyakit penyerta, sehingga menunjukkan bahwa keduanya cocok untuk digunakan dalam terapi kombinasi.
• Efek penurunan tekanan darah dari kombinasi dosis tetap candesartan 8 mg dan amlodipine 5 mg lebih unggul dibandingkan dengan
candesartan 8 mg atau amlodipine 5 mg monoterapi.
• Kombinasi candesartan dan amlodipine dengan dosis tetap aman dan dapat ditoleransi dengan baik, dan efek samping obat yang umum terjadi adalah
pusing dan hipotensi.

Referensi
Makalah catatan khusus telah disorot sebagai:
• bunga
•• cukup menarik
1 Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander
Hoorn S, Murray CJ; Kelompok Kolaborasi
Penilaian Risiko Komparatif. Faktor risiko
utama yang dipilih dan beban penyakit
global dan regional. Lancet 360(9343),
1347–1360 (2002).
2 Cohuet G, Struijker-Boudier H.
Mekanisme kerusakan organ target
akibat hipertensi: potensi terapeutik.
Farmakol. Ada. 111(1), 81–98 (2006).
3 Kearney PM, Whelton M, Reynolds K,
Muntner P, Whelton PK, He J. Beban
global hipertensi: analisis data di
seluruh dunia. Lancet 365(9455),
217–223 (2005).
4 Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H dkk .; Komite
Masyarakat Hipertensi Jepang.
Pedoman Masyarakat Hipertensi
Jepang untuk Pengelolaan
Hipertensi (JSH 2009).
Hipertensi. Res. 32(1), 3–107 (2009).
••Pedoman pengelolaan Jepang
dari hipertensi.
5 Calhoun DA, Jones D, Textor S dkk.
Hipertensi resisten: diagnosis,
evaluasi, dan pengobatan. Pernyataan
ilmiah dari American Heart
Asosiasi Komite Pendidikan Profesi
Dewan Penelitian Tekanan Darah Tinggi.
Hipertensi 51(6), 1403–1419 (2008).
6 Ohkubo T, Obara T, Funahashi J dkk .;
Kelompok Belajar J-HOME. Pengendalian tekanan
darah yang diukur di rumah dan kantor, dan
perbandingan dengan penilaian dokter
terhadap pengendalian di antara yang dirawat
pasien hipertensi di Jepang: Laporan Pertama
studi Evaluasi Pengukuran Tekanan
Darah Rumah versus Kantor Jepang
(J-HOME). Hipertensi. Res. 27(10), 755–
763 (2004).
7Egan BM, Zhao Y, Axon RN. Tren AS dalam
prevalensi, kesadaran, pengobatan,
dan pengendalian hipertensi, 1988–2008. JAMA
303(20), 2043–2050 (2010).
8 Staessen JA, Wang JG, Thijs L.
Perlindungan kardiovaskular dan
pengurangan tekanan darah: meta-analisis. Lanset
358(9290), 1305–1315 (2001).
9 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R,
Collins R; Kerjasama Kajian Calon.
Relevansi spesifik usia dari tekanan darah
biasa dengan kematian vaskular:
meta-analisis data individu untuk satu juta
orang dewasa di 61 studi prospektif.
Lancet 360(9349), 1903–1913 (2002).

www.expert-reviews.com
581
Machine Translated by Google
Profil Obat Yasuno, Fujimoto, Nakagawa, Kuwahara & Ueshima
10 Messerli FH, Williams B, Ritz E. Hipertensi esensial.
Lancet 370(9587), 591–603 (2007).
11 Sarafidis PA, Bacris GL. Tahan
hipertensi: gambaran umum evaluasi dan
pengobatan. Selai. Kol. kardiol. 52(22), 1749–1757
(2008).
12 Egan BM, Zhao Y, Axon RN, Brzezinski WA,
Ferdinand KC. Hipertensi resisten pengobatan
yang tidak terkontrol dan nyata di Amerika
Serikat, 1988 hingga 2008.
Sirkulasi 124(9), 1046–1058 (2011).
13 Gradman AH, Basile JN, Carter BL dkk.
Terapi kombinasi pada hipertensi.
Selai. sosial. Hipertensi. 4(2), 90–98 (2010).
••Perkumpulan Hipertensi Amerika
artikel posisi tentang terapi kombinasi
pada hipertensi.
14 HR Hitam. Terapi kombinasi tiga dosis tetap:
kembali ke masa lalu. Hipertensi
54(1), 19–22 (2009).
15 Wald DS, Hukum M, Morris JK, Bestwick JP, Wald
NJ. Terapi kombinasi versus monoterapi
dalam mengurangi tekanan darah: meta-analisis
pada 11.000 peserta dari 42 percobaan. Saya.
J.Med. 122(3), 290–300 (2009).
16 Hukum MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE.
Nilai pengobatan kombinasi dosis rendah
dengan obat penurun tekanan darah:
analisis 354 uji coba secara acak. BMJ
326(7404), 1427 (2003).
17 Sica DA. Alasan penggunaan kombinasi
dosis tetap dalam pengobatan
hipertensi: siklus berulang. Narkoba
62(3), 443–462 (2002).
18 Fung V, Huang J, Brand R, Newhouse JP, Hsu J.
Pengobatan hipertensi pada populasi
medicare: kepatuhan dan kontrol tekanan
darah sistolik. Klinik. Ada.
29(5), 972–984 (2007).
19 Gupta AK, Arshad S, Poulter NR.
Kepatuhan, keamanan, dan efektivitas
kombinasi dosis tetap
agen antihipertensi: meta-
analisis. Hipertensi 55(2), 399–407
(2010).
20 Ogihara T, Nakao K, Fukui T dkk .;
Evaluasi Kelangsungan Hidup Antihipertensi
Candesartan di Kelompok Percobaan Jepang.
Efek candesartan dibandingkan dengan
amlodipine pada pasien hipertensi
dengan risiko kardiovaskular tinggi:
evaluasi kelangsungan hidup antihipertensi
candesartan dalam percobaan di Jepang.
Hipertensi 51(2), 393–398 (2008).
••Candesartan Antihipertensi Kelangsungan Hidup
Evaluasi di sidang Jepang secara langsung
membandingkan efek candesartan
582
dan amlodipine terhadap kejadian
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
21 Schrader J, Lüders S, Kulschewski A dkk .; Terapi
Candesartan Cilexetil Akut pada Kelompok
Studi Penyintas Stroke. Studi ACCESS:
evaluasi Terapi Candesartan Cilexetil Akut
pada Penyintas Stroke. Pukulan 34(7),
1699–1703 (2003).
22 Kloner RA, Weinberger M, Pool JL dkk .;
Perbandingan Candesartan dan
Amlodipine untuk Penyelidik Studi Keselamatan,
Tolerabilitas dan Kemanjuran (CASTLE).
Efek perbandingan candesartan cilexetil dan
amlodipine pada pasien dengan hipertensi
sistemik ringan. Perbandingan Candesartan
dan Amlodipine untuk Penyelidik Studi
Keselamatan, Tolerabilitas dan Kemanjuran
(CASTLE). Saya. J. Kardiol. 87(6), 727–
731 (2001).
23 Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S dkk .; Penyelidik
HIJ-CREATE. Terapi berbasis penghambat reseptor
angiotensin II vs. terapi berbasis penghambat
reseptor non-angiotensin II pada pasien
dengan penyakit arteri koroner dan hipertensi yang
terdokumentasi secara angiografi: Uji Coba Acak
Candesartan Institut Jantung Jepang untuk
Evaluasi Penyakit Arteri Koroner (HIJ-
CREATE).
euro. Hati J.30 (10), 1203–1212 (2009).
24 Lithell H, Hansson L, Skoog I dkk .; Kelompok
Studi RUANG LINGKUP. Studi tentang
Kognisi dan Prognosis pada Lansia (SCOPE):
hasil utama dari uji coba intervensi double-blind
secara acak.
J. Hipertensi. 21(5), 875–886 (2003).
25 Jamerson K, Weber MA, Bakris GL dkk .;
MENCAPAI Penyelidik Persidangan.
Benazepril plus amlodipine atau
hydrochlorothiazide untuk hipertensi pada
pasien berisiko tinggi. N.Inggris. J.Med. 359(23),
2417–2428 (2008).
••Percobaan penting terapi kombinasi di
pasien hipertensi.
26 Petugas dan Koordinator ALLHAT untuk
Kelompok Penelitian Kolaboratif ALLHAT.
Uji Coba Pengobatan Antihipertensi
dan Penurun Lipid untuk Mencegah
Serangan Jantung. Hasil utama pada pasien
hipertensi risiko tinggi yang diacak diberikan
penghambat enzim pengubah angiotensin atau
penghambat saluran kalsium vs diuretik:
pengobatan antihipertensi dan penurun
lipid untuk mencegah serangan jantung
(ALLHAT). JAMA 288, 2981–2997 (2002).
27 Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR dkk .;
Penyelidik ASCOT. Pencegahan kejadian
kardiovaskular dengan rejimen
antihipertensi amlodipine
menambahkan perindopril sesuai kebutuhan
versus atenolol menambahkan
bendroflumethiazide sesuai kebutuhan, di Anglo-Skandinavia
Hasil Uji Coba Jantung-Tekanan Darah
Lowering Arm (ASCOT-BPLA): uji coba
terkontrol secara acak multisenter.
Lancet 366(9489), 895–906 (2005).
28 Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB dkk .; Uji Coba
Nefropati Diabetik Irbesartan.
Kelompok Belajar Kolaboratif. Hasil kardiovaskular
pada Diabetes Irbesartan
Uji Coba Nefropati pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan nefropati nyata.
Ann. Intern. Dengan. 138(7), 542–549
(2003).
29 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M dkk .; VALUE
kelompok uji coba. Hasil pada pasien
hipertensi dengan risiko kardiovaskular tinggi yang
diobati dengan rejimen berdasarkan
valsartan atau amlodipine: uji coba acak
VALUE. Lancet 363(9426), 2022–2031
(2004).
30 Narumi H, Takano H, Shindo S dkk .;
Penyelidik Uji Coba Acak Valsartan Amlodipine.
Efek valsartan dan amlodipine pada
perlindungan kardiorenal pada pasien hipertensi
Jepang: Uji Acak Valsartan Amlodipine.
Hipertensi. Res. 34(1), 62–69 (2011).
31 Ogihara T, Ueshima K, Nakao K dkk .; Kelompok
Studi Mantan CASE-J. Efek jangka panjang
candesartan dan amlodipine terhadap morbiditas
dan mortalitas kardiovaskular pada pasien
hipertensi risiko tinggi di Jepang: Candesartan
Antihypertensive Survival Evaluation in Japan
Extension Study (CASE-J Ex). Hipertensi.
Res. 34(12), 1295–1301 (2011).
•Perpanjangan uji coba CASE-J.
32 Yamaguchi J, Hagiwara N, Ogawa H dkk .; Penyelidik
HIJ-CREATE. Pengaruh amlodipine +
candesartan terhadap kejadian
kardiovaskular pada pasien hipertensi
dengan penyakit arteri koroner (dari The Heart
Institute of Japan Candesartan Randomized Trial
for Evaluation in
Penyakit Arteri Koroner [HIJ-CREATE]
Belajar). Saya. J. Kardiol. 106(6), 819–824
(2010).
•Sub analisis studi HIJ-CREATE
memeriksa kemanjuran kombinasi
amlodipine dengan candesartan dalam bahasa Jepang
pasien hipertensi dengan arteri koroner
penyakit.
33 Gleiter CH, Mörike KE. Klinis
farmakokinetik candesartan. Klinik.
Farmakokinet. 41(1), 7–17 (2002).
Pakar Pdt. Cardiovasc. Ada. 10(5), (2012)
Machine Translated by Google
Candesartan cilexetil & amlodipine besilate untuk pengobatan hipertensi di Jepang
34 Faulkner JK, McGibney D, Chasseaud LF, Perry
JL, Taylor IW. Farmakokinetik amlodipine pada
sukarelawan sehat setelah dosis tunggal
intravena dan oral dan setelah 14 dosis oral
berulang diberikan sekali sehari.
Sdr. J.Klin. Farmakol. 22(1), 21–25 (1986).
35 Beresford AP, McGibney D, Humphrey MJ,
Macrae PV, Stopher DA. Metabolisme dan
kinetika amlodipine pada manusia.
Xenobiotika 18(2), 245–254 (1988).
36 Opie LH. Perbedaan farmakologis
antara antagonis kalsium. euro. hati j.
18 (Lampiran A), A71–A79 (1997).
37 Messerli FH. Evolusi kalsium
antagonis: masa lalu, sekarang, dan masa depan. Klinik.
kardiol. 26(2 Tambahan 2), II12–II16 (2003).
38 Philipp T, Smith TR, Glazer R dkk.
Dua studi kelompok paralel multisenter, 8
minggu, acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo, mengevaluasi
kemanjuran dan tolerabilitas amlodipine dan
valsartan dalam kombinasi dan sebagai
www.expert-reviews.com
monoterapi pada pasien dewasa dengan hipertensi
esensial ringan sampai sedang. Klinik.
Ada. 29(4), 563–580 (2007).
39 Hukum MR, Morris JK, Wald NJ. Penggunaan
obat penurun tekanan darah dalam
pencegahan penyakit kardiovaskular:
meta-analisis dari 147 uji coba acak dalam
konteks ekspektasi dari studi
epidemiologi prospektif. BMJ
338, b1665 (2009).
40 Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR dkk .;
MENCAPAI penyelidik percobaan. Hasil ginjal
dengan terapi kombinasi dosis tetap
yang berbeda pada pasien dengan hipertensi
yang berisiko tinggi mengalami kejadian
kardiovaskular (ACCOMPLISH): analisis
sekunder yang telah ditentukan
sebelumnya dari uji coba terkontrol
secara acak. Lancet 375(9721), 1173–1181 (2010).
41 Jamerson KA, Devereux R, Bakris GL dkk.
Khasiat dan durasi benazepril plus amlodipine
atau hydrochlorothiazide pada tekanan
darah sistolik rawat jalan 24 jam
Profil Obat
kontrol. Hipertensi 57(2), 174–179 (2011).
42 Ogihara T, Saruta T, Rakugi H dkk .;
Peneliti studi COLM. Dasar pemikiran, desain
penelitian dan implementasi studi COLM:
kombinasi OLMesartan dan penghambat saluran
kalsium atau diuretik pada pasien hipertensi
lanjut usia yang berisiko tinggi.
Hipertensi. Res. 32(2), 163–167 (2009).
• Uji coba yang sedang berlangsung untuk menyelidiki efeknya
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular
kombinasi reseptor angiotensin
penghambat dengan penghambat saluran kalsium atau
diuretik pada hipertensi lansia berisiko tinggi
pasien.
Situs web
101 Kementerian Kesehatan, Perburuhan dan
Kesejahteraan, Jepang (hanya tersedia
dalam bahasa Jepang). www.mhlw.go.jp/houdou/2008/04/dl/
h0430-2c.pdf
(Diakses 14 Januari 2012)
583