Candesartan Meningkatkan Kontrol Tekanan Darah Dan Mengurangi

Proteinuria Pada Penerima Transplantasi Ginjal: Hasil Dari SECRET

Thomas Philipp1, Franck Martinez2, Helmut Geiger3, Bruno Moulin4, Georges Mourad5,
Roland Schmieder6, Michel Lièvre7, Uwe Heemann8 and Christophe Legendre2
1Medizinische Klinik, Universitätsklinikum, Essen, Germany, 2Hôpital Necker & Université
Paris Descartes, Paris, France, 3Medizinische Klinik III-Nephrologie, Klinikum der Johann-
Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt, Germany, 4Service de Néphrologie-Transplantation
Rénale, Hôpital Civil, Strasbourg, France, 5Department of Nephrology and Transplantation,
Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France, 6Department of Nephrology and Hypertension,
Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany, 7Service de
Pharmacologie Clinique-UMR5558, Université Lyon 1, Lyon, France, and 8Abteilung für
Nephrologie der II.Medizinischen Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der TU
München, München, Germany Correspondence and offprint requests to: Thomas Philipp; E-
mail: thomas.philipp@uk-essen.de

Abstrak
Latar Belakang. Hipertensi merupakan faktor risiko untuk dua penyebab utama kematian
pada penerima transplantasi ginjal: penyakit jantung (CVD) dan gagal cangkok. Meskipun
demikian, obat yang optimal untuk hipertensi pasca-transplantasi tidak jelas.
Metode. Studi Evaluasi candesartan Cilexetil setelah transplantasi ginjal (SECRET) adalah
multicenter internasional, double-blind, investigasi acak dari angiotensin II tipe 1 receptor
blocker (ARB) candesartan cilexetil dibandingkan dengan plasebo pada penerima allograft
ginjal awalnya dirancang untuk mempelajari 700 pasien selama 3 tahun. Dosis candesartan
meningkat dari 4 sampai 16 mg setiap hari, diikuti dengan penambahan obat, jika diperlukan,
dengan tujuan untuk mencapai tekanan diastolik darah (BP) < 85 mmHg. Variabel efikasi
utama adalah gabungan dari semua penyebab kematian, morbiditas kardiovaskular dan gagal
cangkok.
Hasil. SECRET dihentikan sebelum waktunya sebagai tingkat kejadian utama yang jauh lebih
rendah dari yang diharapkan. Saat itu, 502 pasien yang terdaftar; 255 menerima candesartan
dan 247 plasebo. Tiga belas peristiwa utama yang telah terjadi pada masing-masing
kelompok. Kontrol dari kedua BP sistolik dan diastolik lebih baik pada kelompok
candesartan. Ekskresi protein urin dan rasio protein / kreatinin menurun pada candesartan tapi
meningkat pada plasebo. Serum kreatinin dan kalium meningkat pada pasien candesartan,
tetapi perubahan ini umumnya kecil.
Kesimpulan. SECRET memberikan wawasan ke dalam desain dan pelaksanaan studi di
daerah ini dan bukti untuk kegunaan candesartan, yang menunjukkan keamanan yang baik
dan dapat ditolerir, meningkatkan kontrol BP dan penurunan proteinuria pada penerima
transplantasi ginjal.
Kata kunci: angiotensin II tipe 1 reseptor blocker; tekanan darah; candesartan; transplantasi
ginjal; proteinuria
Pendahuluan
Hipertensi merupakan faktor risiko untuk dua penyebab utama kematian pada
penerima transplantasi ginjal: Penyakit kardiovaskular (CVD) dan kegagalan cangkok. Hal ini
hadir dalam 60-85% pasien, memberikan kontribusi untuk kejadian CVD dari 3,5-5,0% per
tahun. Terlepas dari pentingnya, obat yang optimal untuk hipertensi pasca-transplantasi tidak
diketahui. Juga tidak ada uji coba terkontrol jangka panjang efek obat antihipertensi pada
morbiditas dan mortalitas pada populasi ini.
Etiologi hipertensi setelah transplantasi ginjal adalah banyak faktor. Kerusakan
transplantasi ginjal dengan hilangnya fungsi, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosterone
(RAAS) oleh lesi mikrovaskuler atau stenosis arteri ginjal dan tekanan darah (BP) dari
beberapa obat yang menekan sistem imun semua berkontribusi. dari hal-hal tsb perbedaan
mekanisme, aktivasi RAAS adalah bagian yg ptg. Selain dampaknya pada fungsi pembuluh
darah dan keseimbangan cairan, angiotensin II juga mempengaruhi proses selular dalam
inflamasi, pertumbuhan jaringan dan fibrosis, yang mana efeknya dapat meningkatkan
perkembangan gagal ginjal kronis.
Candesartan adalah angiotensin II tipe 1 receptor blocker (ARB) ampuh yang
mengikat lebih erat reseptor AT1 dan memisahkan lebih lambat daripada anggota yang lebih
awal dari kelas terapinya, efektif menyediakan kontrol BP 24 jam dari dosis sekali sehari.
Dalam satu-satunya studi candesartan pada penerima transplantasi ginjal yang dipublikasikan
saat ini, open-label percobaan terkontrol di 62 diobati dan 11 pasien yang tidak diobati,
Omoto et al. [10] melaporkan bahwa candesartan menurunkan kedua sistolik BP (SBP) dan
diastolik BP (DBP) sebesar 15% dan mengurangi proteinuria sebesar 54%.
Studi Evaluasi candesartan Cilexetil setelah transplantasi ginjal (SECRET) adalah
studi prospektif jangka panjang pertama dari efek terapi antihipertensi pada morbiditas dan
mortalitas pada penerima transplantasi ginjal.

Bahan dan metode

SECRET adalah double-blind, studi acak terkontrol yang dilakukan di 47 pusat di Perancis,
Jerman, Republik Ceko dan Austria. Pengacakan dimulai pada tanggal 27 Maret 2000.
Penelitian diakui oleh komite etika yang sesuai dan dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip
Good Clinical Practice dan Deklarasi Helsinki. Semua pasien memberikan persetujuan
tertulis.

Tujuan
Tujuan utama adalah untuk menentukan apakah candesartan mengurangi kejadian variabel
efikasi komposit terdiri dari tiga peristiwa: semua penyebab kematian, morbiditas
kardiovaskular dan semua penyebab kegagalan cangkok (klirens kreatinin < 15 ml/menit atau
dialisis). Kreatinin < 15 ml/menit atau dialisis terpilih sebagai cutoff sesuai dengan Ginjal
National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF- KDOQI)
kriteria untuk 5 tahap gagal ginjal kronis. Variabel efikasi pendukung termasuk mortalitas
kardiovaskular, klirens kreatinin, ekskresi protein urin 24 jam (ditentukan oleh protein/
kreatinin dari pengumpulan urin spontan), rasio protein/kreatinin, albumin urin (ditentukan
dengan menggunakan Micraltest® Test deteksi semi kuantitatif mikroalbuminurin), terjadinya
sindrom nefrotik (≥ 3,5 g protein/ 24 jam dikonfirmasi pada pengumpulan urin lengkap 24
jam), lipid darah (trigliserida total, LDL dan HDL kolesterol) dan hemoglobin. variabel
keselamatan termasuk efek samping, data laboratorium dan pemeriksaan fisik. Kreatinin
diperkirakan oleh formula Cockcroft dan Gault.
Kriteria inklusi
Kriteria inklusi adalah transpantasi ginjal allograft antara 1-10 tahun, usia 30-69 tahun, salah
satu jenis kelamin, test negative enalapril [pada test ini, tidak mencari adanya peningkatan
kreatinin serum setelah dosis awal atau pengobatan jangka pendek dengan enalapril,
ditunjukkan pada pasien penerima angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor untuk
mengecualikan kemungkinan stenosis arteri ginjal], klirens kreatinin ≥ 25mL/menit (dengan
variasi < 50% selama 6 bulan terakhir), baik tekanan darah normal (duduk DBP < 85 mmHg
dan duduk SBP < 135 mmHg) atau hipertensi (diobati atau tidak diobati; duduk SBP < 200
mmHg dan duduk DBP <105mmHg) dan baik nondiabetes atau diabetes. Karena dampak
yang diketahui dari diabetes pada penyakit kardiovaskular dan hasil transplantasi jangka
panjang, pengacakan bertingkat pada diabetes.
Kriteria eksklusi
Ini termasuk pengobatan dengan inhibitor ACE atau ARB untuk indikasi non-ginjal,
kehamilan atau kemungkinan menjadi seperti itu, menyusui, duduk SBP ≥ 200 mmHg, duduk
DBP ≥ 105 mmHg, aorta stenosis katup, proteinuria ≥ 2.0 g/24 jam, proliferatif retinopati
diabetes, kejadian hipotensi, penyakit hati kronis, kalium serum ≥ 5.8 mol/L, masalah
fisiologis, kecanduan narkoba, konsumsi alkohol yang berlebihan, partisipasi dalam penelitian
lain dalam 30 hari, riwayat infark miokard, stroke atau serangan iskemik transient, sekarang
atau masa lalu stenosis arteri ginjal, kanker (dalam 5 tahun terakhir), penyakit lainnya atau
hipersensitivitas ke ARB. Pengobatan dengan inhibitor ACE atau ARB dihentikan 4 minggu
sebelum pengacakan.

Manajemen studi
Target BP duduk DBP < 85 mmHg. Sebanyak 502 pasien secara acak diberikan candesartan
cilexetil 4 mg (n = 255) atau plasebo (n = 247), diberikan sekali sehari di pagi hari, di
samping ada antihipertensi tambahan. Tahap sebelum pemeliharaan selama 24 minggu diikuti
dengan fase pemeliharaan selama 124 minggu. Selama perlakuan awal, studi dosis obat
diperluas sampai 16 mg setiap hari, selama itu ditoleransi dan duduk DBP adalah ≥ 85 mmHg.
Pasien yang tidak mencapai target BP kemudian diberi anti hipertensi tambahan. obat
antihipertensi yang digunakan secara sekuen adalah: diuretik, β-blocker, calcium channel
blockers, obat simpatolitik pusat dan α-blocker postsynaptic. Pasien dengan tekanan darah
normal yang tanpa obat antihipertensi dikontrol dengan candesartan 4 mg atau plasebo.
Semua pasien dengan DBP duduk < 95 mmHg memasuki tahap pemeliharaan.
Selama fase pemeliharaan, target duduk DBP tetap < 85 mmHg. Pasien awalnya
hipertensi tetap pada studi pengobatan dosis maksimum yang ditoleransi. Ketika
peningkatkan kontrol diperlukan, antihipertensi tambahan obat dimodifikasi, sebagaimana
telah dijelaskan. Jika DBP duduk meningkat menjadi ≥ 85 mmHg pada pasien awalnya
tekanan darah normal, studi pengobatan meningkat hingga 16 mg, diikuti dengan penambahan
obat comedication, jika diperlukan.
Prosedur Klinis
BP tercatat di pagi hari setelah pemberian studi obat, menggunakan lengan dengan median
tertinggi duduk tekanan diastolik. Ini diukur dengan perangkat oscillometric elektronik
(Pressolink ™) lima waktu dengan interval 2 menit, kondisi pasien duduk dan tenang, dan
nilai median dihitung. Sistolik BP diterima ketika terdengar suara awal dan diastolik BP
diterima ketika suara menghilang. Dalam 80% dari pasien, nilai-nilai BP diambil 'online' dan
terdaftar secara terpusat.
Penghentian
Pasien ditarik atas permintaan mereka (penarikan persetujuan) jika DBP duduk adalah ≥ 95
mmHg meskipun diizinkan studi pengobatan dan comedication atau untuk alasan berikut:
gejala hipotensi (pada dosis terendah studi pengobatan, tanpa co-medication), SBP duduk >
220 mmHg, DBP duduk > 120 mmHg, kreatinin < 15ml/min, kalium serum > 5.8 mol/L,
proteinuria > 3.5 g/24 jam, hemoglobin < 8 g/dL eritropoetin tidak respon dan pengobatan
dengan ARB, ACE inhibitor atau obat AINS (berkepanjangan).
Penentuan Ukuran Sampel
Kejadian dari 39% pada kelompok plasebo dan 29% pada kelompok candesartan telah
diharapkan selama 3 tahun dari tindakan selanjutnya, berdasarkan database kolaborasi
transplantasi. Menurut tabel kekuatan F-test untuk membandingkan dua distribusi
kelangsungan hidup eksponensial, 120 kejadian diprediksi pada kelompok placebo dan 90
pada kelompok candesartan. Dengan demikian, 310 pasien disetiap kelompok membutuhkan
analisis akhir. Diasumsikan keseluruhan nilai yang ditarik adalah 13%, akan diwajibkan 350
tiap kelompok.
Analisis statistik
Frekuensi dibandingkan dengan uji log-rank menggunakan perkiraan Kaplan-Meier, uji teliti
Fisher, uji chi-square, dan uji Mantel-Haenszel. Variabel kontinyu dibandingkan dengan non-
parametrik uji Mann Whitney-Wilcoxon. Kurva waktu kejadian dibangun menggunakan
perkiraan Kaplan-Meier dan dibandingkan dengan uji log-rank. Semua pasien random
diberikan setidaknya satu dosis studi obat yang dievaluasi untuk efikasi dan keamanan.
Parameter primer dan sekunder juga dianalisis pada populasi per-protokol (n = 393; semua
pasien yang telah diperlakukan terus menerus selama periode pengamatan). Pasien dengan
kepatuhan < 75% atau > 125% dikeluarkan dari analisi per-protokol.
Analisis sementara itu ditetapkan oleh protokol. Keputusan untuk menghentikan
perlakuan prematur dapat diterima pada tahap jika menunjukkan kmungkinan perbedaan yang
signifikan pada akhir 3 tahun yang dinilai tidak mencukupi (< 60 total peristiwa).
Hasil
Sebuah analisis sementara yang telah ditetapkan menunjukkan bahwa terlalu sedikit kejadian
untuk mengambil kesimpulan tentang efek pengobatan terhadap variabel efikasi primer dalam
perjalanan waktu penelitian yang direncanakan. Oleh karena itu perlakuan dihentikan, dan
setiap pasien melakukan kunjungan akhir pada titik waktu yang dijadwalkan berikutnya.
Empat ratus pasien menghadiri kunjungan terakhir (candesartan n = 213, plasebo n = 187).
Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 21.4 bulan pada candesartan dan 19.5 bulan pada
plasebo. Empat puluh enam (18,0%) pada pasien candesartan dan 63 (25,5%) pada plasebo
telah ditarik (Gambar 1).
Gambar 1. Disposisi dari pasien dalam penelitian ini.

Karakteristik dasar
Tidak ada perbedaan kelompok pada karakteristik dasar (Tabel 1). Angka yang sama pada
kedua kelompok menerima obat antihipertensi (87%) [dari ini, empat pasien (0,8%) menerima
ACE inhibitor: tiga pasien di kelompok candesartan dan satu di kelompok plasebo]. Sebuah
proporsi yang tinggi (44% keseluruhan) memakai HMGCoA inhibitor reduktase.

Variabel efikasi primer

Ketika penelitian dihentikan, sudah ada 13 kejadian dari variabel efikasi primer di setiap
kelompok (perlakuan populasi: 5.1% pada candesartan, 5,3% pada plasebo; P = 0,763). Hasil
untuk tiga komponen dari variabel utama muncul dalam Tabel 2. Dalam tiap protokol
populasi (n = 393), lima (2,39%) kejadian dari variabel utama terjadi pada candesartan dan
enam (3,26%) pada plasebo (P = 0,542).

Klinis sekunder titik akhir

Pada populasi niat untuk perlakuan, ada tiga kematian di candesartan (tidak kardiovaskular)
dan empat dari plasebo (tiga kardiovaskular). Sembilan pasien candesartan dan lima di
plasebo mengalami peristiwa kardiovaskular non-fatal. Distribusi kegagalan transplantasi
tidak sama, ditemukan satu pasien pada candesartan dan enam pada plasebo. Tidak ada
kelompok yang berbeda signifikan secara statistik. Analisis tiap protokol juga tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan.

Dari awal sampai kunjungan terakhir, pengurangan SBP dan DBP duduk yang lebih
besar pada candesartan dan antihipertensi co-medication daripada plasebo dan pengobatan co-
antihipertensi (Tabel 3). DBP duduk ≥ 95 mmHg terjadi didua kunjungan secara berturut-turut
pada 20 pasien candesartan dan 44 pasien plasebo (P = 0,0012). Tinggi BP (DBP ≥ 105
mmHg dan/atau SBP ≥ 200 mmHg) terjadi pada 11 pasien candesartan (4,3%) dan 28 pada
plasebo (11,3%) (P = 0,004). Pada awal, 87% pada kedua kelompok yang minum obat
bersama antihipertensi. Pada 6 bulan, angka tersebut 77,3% dan 65,9% di plasebo dan
kelompok candesartan, masing-masing (P = 0,006). Pada kunjungan terakhir, mereka 89,1%
dan 69,8% (P <0,001). Perubahan kelompok BP dari waktu ke waktu ditunjukkan pada
Gambar 2.

Laboratorium titik akhir

Hasil dinyatakan sebagai median dan perubahan median relatif (%) dari awal sampai
kunjungan terakhir. Kreatinin serum meningkat 10,8% pada candesartan dan 4,3% pada
plasebo (P < 0,001). Ini dua kali lipat di tujuh pasien pada penggunaan candesartan (2,78%)
dan empat pada plasebo (1,63%). Kreatinin klirens menurun sebesar 9,8% pada kelompok
candesartan dan 4,4% pada kelompok plasebo (P = 0,002). Ini menurun ≥ 25% pada 74 pasien
(29,7%) dari candesartan dan 51 (21,5%) pada plasebo (P = 0,048) dan oleh ≥ 50% dalam
enam pasien pada candesartan dan tiga diplasebo. Kreatinin juga digunakan untuk
mendefinisikan semua penyebab kegagalan transplantasi, menggunakan rumus Cockcroft.
Seperti disebutkan di atas, ini tidak merata dengan enam kegagalan pada kelompok plasebo
versus satu dalam kelompok candesartan.

Semua indeks proteinuria menurun pada candesartan, dan baik meningkat atau tidak berubah
dari plasebo (Tabel 4, Gambar 3). Sindrom nefrotik (proteinuria > 3.5 g/24 jam) terjadi pada
dua pasien dalam setiap kelompok. Perubahan median relatif dari awal sampai kunjungan
terakhir untuk rasio urin protein/kreatinin adalah -15,0% pada candesartan dan 23,4% pada
plasebo (P <0,001 antara kelompok) dan untuk konsentrasi kalium serum adalah 5,1% pada
candesartan dan -1,9% pada plasebo (P <0,001 antara kelompok). Rata-rata (± SD) perubahan
absolut kalium serum adalah 0,27 ± 0,51 (kisaran, -1,9 sampai 2,0) mmol/L pada candesartan
dan -0,13 ± 0,50 (kisaran, -2.5 sampai 1,4) mmol/L pada plasebo. Tidak ada penarikan pasien
akibat hiperkalemia. Dalam 5,9% dari pasien, peningkatan kalium dilaporkan sebagai efek
samping. Perubahan relatif median pada konsentrasi hemoglobin darah adalah 8,2% pada
candesartan dan 0% pada plasebo (P <0,001 diantara kelompok). Rata-rata (± SD) perubahan
mutlak dalam hemoglobin darah adalah -1,08 ± 1,42 (kisaran, -5,3 sampai 6,7) g/dL pada
candesartan dan 0,01 ± 1,25 (kisaran, -4,2 sampai 4,8) g/dL pada plasebo. Tidak ada
perubahan yang signifikan secara statistik dalam lipid serum.

Hasil Keselamatan
Efek samping yang dicatat dalam 93,7% dari pasien dalam kelompok candesartan dan 89,8%
pada kelompok plasebo. Yang paling sering di candesartan meningkat kreatinin (18,8%),
nasopharyngitis (17,3%), infeksi saluran kemih (12,2%), anemia (12,2%) dan pergelangan
kaki edema (11,8%). Pada plasebo, terjadi edema kelopak mata (16,6%), nasofaringitis
(15,7%), infeksi saluran kemih (14,5%), peningkatan kreatinin (13,7%) dan sakit kepala
(10,9%). Hasilnya adalah fatal dalam tiga pasien candesartan dan empat di plasebo, termasuk
satu kasus kematian mendadak pada masing-masing kelompok.

Pembahasan
SECRET adalah jangka panjang pertama, dikontrol studi klinis dari efek obat antihipertensi
pada morbiditas dan mortalitas penerima transplantasi ginjal. Seperti hipertensi pasca
transplantasi dikaitkan dengan tingginya tingkat penyakit kardiovaskular dan gagal
transplantasi, manajemen yang efektif dari BP pada pasien ini sangat penting. Sebagai risiko
kegagalan cangkok meningkat dengan proteinuria, umumnya sepakat bahwa upaya untuk
menormalkan BP harus ditambah ketika hadir dan lebih disukai diberikan obat antihipertensi
yang memiliki aktivitas pelindung ginjal langsung. Ada bukti yang baik bahwa ARB dan ACE
inhibitor mempunyai aktivitas seperti pada penyakit ginjal kronis sekunder sampai hipertensi,
diabetes mellitus dan glomerulonefritis. Hal ini dapat dikaitkan dengan pengurangan efek
angiotensin II pada peradangan, pertumbuhan jaringan dan fibrosis dalam gangguan ginjal.
Studi awal dari losartan [21-23], valsartan [24] dan candesartan [10] telah disarankan bahwa
aktivitas pelindung ginjal langsung dari ARB juga bertindak di nefropati pasca transplantasi.
Itu sebagian karena aktivitas pelindung yang dikenal dari candesartan di nefritidis kronis
lainnya bahwa SECRET termasuk tekanan darah normal sama baik dengan pasien hipertensi.
Target BP untuk penelitian ini konsisten dengan yang direkomendasikan untuk pasien lain
dengan penyakit ginjal kronis.
Variabel efikasi utama adalah gabungan dari tiga peristiwa: semua penyebab kematian,
morbiditas kardiovaskular dan gagal transplantasi. Dengan demikian, studi ini tidak bertujuan
untuk memberikan informasi pada efek candesartan pada proses patologi tertentu atau
diagnosis klinis tapi untuk menilai efeknya pada hasil yang luas dari nilai praktis untuk
pengelolaan jangka panjang penerima transplantasi.
SECRET dihentikan sebelum waktunya oleh Komite Pengarah independen pada rekomendasi
dari independen Data Safety Monitoring Board setelah analisis sementara menunjukkan
bahwa jumlah kejadian primer jauh lebih kecil dari yang diharapkan dan tidak akan
menyeberangi batas statistik yang dibutuhkan untuk membangun keunggulan satu pengobatan
atas yang lain. Jumlah kejadian primer adalah 26, dibagi sama rata antara candesartan dan
plasebo. Tak satu pun dari perbandingan kelompok untuk komponen yang berbeda dari semua
penyebab kematian, morbiditas kardiovaskular dan kegagalan transplantasi semua penyebab
secara statistik signifikan. Begitu pula dua kelompok berbeda secara signifikan dalam
mortalitas kardiovaskular.
Sangat mungkin bahwa semakin rendah tingkat kejadian dari yang diharapkan dapat
dijelaskan oleh pengawasan yang ketat dan intensif BP bahwa pasien menerima di bawah
percobaan kondisi-kondisi klinis. Semua pasien penelitian direkrut di klinik rawat jalan
transplantasi khusus, di mana manajemen BP merupakan bagian penting dari perawatan yang
telah diberikan. Oleh karena itu kedua kelompok pengobatan dimulai pada awal dengan BP
relatif rendah (rata-rata 137/84mmHg), dan ini berlaku bahkan pada pasien yang menerima
bloking RAAS dihentikan sebelum pengacakan.
Kontrol BP lebih baik dicapai pada pasien dengan perlakuan candesartan pada akhir
penelitian (131/80 vs 137 / 84 mmHg, P <0,001) mungkin terkait dengan protokol penelitian
bahwa peneliti mengamanatkan untuk menyesuaikan terapi antihipertensi untuk mencapai
target DBP dari 85 mmHg. Selain itu, pasien normotensif tidak dikecualikan dan juga
menerima pengobatan aktif dengan candesartan. BP rendah sebelum intervensi dan BP bahkan
lebih rendah dicapai setelah intervensi adalah unik diantara publikasi studi control ginjal. Hal
tsb pertanyaan jauh, bagaimanapun, bahwa hasil terutama efek pada proteinuria-dipengaruhi
oleh tingkat berbeda dari BP yang dicapai dalam dua kelompok pengobatan.
Hal ini tetap hasil yang penting yang menargetkan nilai BP seperti yang
direkomendasikan oleh JNC 7 [atau bahkan lebih baik dengan American Society of
Nephrology (ASN) pedoman] hanya dicapai untuk mayoritas oleh penghambatan RAAS. Hal
ini ditunjukkan oleh perbedaan mengesankan di tingkat penarikan karena kurangnya efikasi
(17 pada kelompok plasebo dibandingkan dua pada kelompok candesartan). Demikian pula,
penghentian untuk 'penarikan persetujuan' oleh pasien lebih tinggi pada kelompok plasebo
dibandingkan kelompok candesartan (18 vs 9). Perbedaan-perbedaan ini dapat dijelaskan jika
terapi yang tidak termasuk ARB kurang efektif dan lebih rentan terhadap efek samping.
 BP dikedua kelompok perlakuan, mulai dan berakhir dari studi SECRET, lebih
rendah dari yang biasanya dilaporkan dalam uji klinis dari penerima transplantasi ginjal.
Memang, mereka lebih rendah daripada yang sering dilaporkan untuk pasien dengan penyakit
ginjal atau hipertensi. Ini mungkin terkait dengan pemantauan intensif BP yang diamanatkan
dalam protokol.
Fakta bahwa pasien ini dapat diberikan transplantasi hingga 10 tahun sebelum studi
ini juga mungkin telah memberi kontribusi lebih rendah tingkat kejadian daripada kejadian
yang diantisipasi.
Meskipun kegagalan statistik yang berkaitan dengan tujuan utama, SECRET
memberikan informasi lain dari nilai manajemen pasien. Seperti yang diharapkan, persentase
pasien yang diberi obat antihipertensi di atas obat studi lebih besar pada kelompok plasebo
dibandingkan kelompok candesartan. Signifikansi, bagaimanapun, adalah fakta bahwa BP
telah lebih terkontrol pada mereka yang memakai candesartan, meskipun fakta bahwa upaya
untuk mencapai kontrol optimal diterapkan sama pada kedua kelompok, menggunakan jenis
yang sama dari obat dalam urutan yang sama.
Seperti yang signifikan peningkatan kontrol BP adalah penurunan proteinuria
diproduksi oleh candesartan. Konsentrasi albumin urin, konsentrasi protein total, ekskresi
protein total 24 jam, dan rasio kreatinin/protein semua secara signifikan berkurang. Sementara
laju ekskresi menurun 28,6% dari awal hingga akhir kunjungan pada candesartan, laju
ekskresi meningkat sebesar 15,4% pada pasien yang menerima plasebo. Nilai-nilai yang
sesuai untuk rasio protein/kreatinin adalah -15,0% dan +23,5%. Saran pendukung disediakan
oleh analisis retrospektif [26,27] dan studi klinis awal [21-24] bahwa ARB mengurangi
proteinuria pada pasien transplantasi ginjal, seperti yang mereka lakukan di nefritides kronis
lainnya [14-20].
Sekarang juga diakui bahwa angiotensin II memiliki efek langsung pada
peradangan, pertumbuhan jaringan dan fibrosis yang akan diharapkan untuk mempromosikan
perkembangan dari kerusakan ginjal kronis [5,6]. Percobaan menunjukkan bahwa ini adalah
akibat dari bagian kecil dari peningkatan ekspresi beberapa gen yang berpartisipasi dalam
proses ini. Szabo et al. [28] menggunakan ACE inhibitor, enalapril, untuk menghambat
produksi angiotensin II pada tikus dengan secara kronis menolak transplantasi ginjal. Hewan
perlakukan memiliki proteinuria kurang, lebih sedikit tanda-tanda penolakan histologi
termasuk infiltrasi leukosit dan kadar mRNA rendah dalam jaringan ginjal untuk mengubah
faktor pertumbuhan-ß, faktor pertumbuhan platelet diturunkan, insulin-seperti faktor
pertumbuhan, interleukin-1 dan monosit. Baru-baru ini, Ma et al. [29] melaporkan bahwa
ACE inhibitor dan blockade AT1-reseptor menginduksi regresi percobaan glomerulosklerosis
pada tikus dan bahwa ini terkait dengan penurunan kadar plasminogen aktivator inhibitor-1
dan penghambat jaringan dari metalloproteinase-I, menunjukkan bahwa matriks modulasi
juga memainkan peran penting.
Gambar 2 dan 3 menunjukkan, pada pandangan awal, bahwa perbedaan kelompok di
BP dan ekskresi protein urin menurun dengan meningkatnya jarak. Pada gambar tsb sangat
sulit untuk menafsirkan, namun, karena penutupan studi lebih awal, penarikan pasien dengan
BP tidak terkontrol dan penggunaan diferensial obat antihipertensi tambahan. Data rata-rata
berkepanjangan oleh karena itu mengacu sangat rendah dan jumlah pasien tidak seimbang
(sekitar 10% dari populasi awal tetap pada 36 bulan) yang mungkin miring dibandingkan
dengan data rata-rata awal untuk 100% dari awal pasien yg terdaftar. Dengan tegas, hanya
data yang relevan berubah dari inklusi hingga kunjungan terakhir untuk data berpasangan.
Perbaikan dalam kontrol BP dan proteinuria dicapai dengan candesartan secara
klinis signifikan. Keduanya merupakan faktor risiko untuk kegagalan transplantasi, dan BP
tinggi juga merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular pada penerima
transplantasi ginjal. Atas dasar hasil kami, candesartan akan diharapkan untuk mengurangi
morbiditas kardiovaskular, kematian kardiovaskular dan gagal transplantasi selama
pengelolaan jangka panjang pasien ini. Memang, sementara hanya satu kasus kegagalan
transplantasi yang terjadi pada kelompok candesartan, dimana ada enam pada kelompok
placebo. Dalam kasus ini, juga menarik bahwa pada analisis retrospektif dari 1.662 pasien,
Premasathian et al. [27] menyimpulkan bahwa ACE inhibitor dan ARB berhubungan dengan
tingkat yang lebih besar dari kelangsungan transplantasi pada pasien dengan tekanan darah
sistolik tinggi dan proteinuria daripada obat antihipertensi lainnya. Sebaliknya, penurunan
konsentrasi LDL plasma pada penerima transplantasi ginjal, faktor risiko morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular pada populasi ini, dengan pengobatan fluvastatin tidak memiliki
efek yang signifikan pada tingkat kegagalan transplantasi [30].
Sebaiknya dicatat bahwa kejadian lebih rendah dari kerusakan ginjal pada kelompok
candesartan dibandingkan dengan plasebo (satu berbanding enam) pada studi kita diimbangi
dengan kejadian tak terduga lebih tinggi dari morbiditas kardiovaskular (sembilan berbanding
lima), sehingga penghitungan untuk kejadian serupa peristiwa primer di masing-masing
kelompok. Morbiditas kardiovaskular termasuk variasi kejadian, seperti sindrom koroner
akut, infark miokard, angina, revaskularisasi koroner dan stroke. Kenaikan angka ini dalam
morbiditas kardiovaskular pada kelompok candesartan, bagaimanapun, jauh dari signigikan
secara statistik dan dapat dipertimbangkan gambaran dari fluktuasi acak angka yang sangat
kecil dari kejadian.
Baru ini menerbitkan penelitian retrospektif pasien penerima tranplantasi ginjal
menunjukkan hasil yang bertentangan sehubungan dengan efek pada blockade RAAS dengan
inhibitor ACE dan ARB. Heinze et al. [31] menunjukkan peningkatan kira-kira 20% dan 30%
untuk pasien dan kelangsungan transplantasi, masing-masing, di 5 tahun pada 2031 pasien
menerima ACE inhibitor atau ARB. Namun, Opelz et al. [32] tidak menemukan peningakatan
transplantasi atau kelangsungan hidup pasien pada mereka yang menerima inhibitor ACE atau
ARB dalam studi retrospektif di 17209 pasien transplantasi ginjal. Ada tampaknya tidak ada
alasan yang jelas untuk menjelaskan perbedaan bertentangan tajam di hasil antara dua studi
retrospektif ini, selain fakta mereka, desain, subjek yang benar, sangat mengalami
kebingungan Bias [33].
Perbedaan lainnya antara kelompok candesartan dan plasebo menyetujui dengan
diketahui efek dari ARB di penyakit ginjal kronis. Peningkatan kreatinin serum umumnya dari
20-30%, karena pengurangan tekanan glomerulus kapiler penurunan dan kecepatan filtrasi.
Peningkatan serum kalium dan penurunnan konsentrasi hemoglobin yang terjadi kecil.
Dengan demikian, candesartan memiliki profil keamanan yang baik pada penerima
transplantasi ginjal.

Panitia acara
Ketua Prof Dr T Philipp, Nephrologist, Essen, Jerman Prof Dr C Legendre, Nephrologist,
Paris, Prancis
Peneliti Prof Dr H Geiger, Nephrologist, Frankfurt, Jerman Prof Dr B Moulin, Nephrologist,
Strasbourg, Prancis Prof Dr G Mourad, Nephrologist, Montpellier, Prancis Prof Dr R
Schmieder, Nephrologist, Erlangen / Nürnberg, Jerman
Dr D Girault (Laboratoires Takeda, Puteaux, Prancis) Dr R Hübner (Takeda Pharma, Aachen,
Jerman) mensponsori
Panitia titik akhir
ajudikasi sentral ditempatkan di Lausanne (Swiss) Prof Hans R Brunner (Lausanne) Ketua
Prof M Burnier (Nephrologist, Lausanne) PD Dr G. Turini (Ahli jantung, Lausanne) Dr G
Devuyst (Neurologist, Lausanne) PD Dr D Hayoz (Angiologist, Lausanne )
anggota asli berbicara (yang ditunjuk oleh dewan pengarah nasional)
Prof. Dr. Heemann, Nephrologist, Munich PD Dr Martinez, Nephrologist, Paris, Prancis

Gambar 2. Perubahan Berarti di duduk sistolik (a) dan diastolik (b) BP dari awal sesuai
dengan kelompok perlakuan.
Gambar 3. perubahan Median ekskresi protein urin dari baseline menurut kelompok perlakuan

Tabel 1. Karakteristik awal dari patientsa acak

Tabel 2. Variabel efikasi primer dan tiga komponen

Tabel 3. perubahan tekanan darah dari awal sampai kunjungan terakhir

Tabel 4. albumin urin dan konsentrasi protein total, dan 24-h tarif ekskresi protein urin dalam
candesartan dan kelompok plasebo