Benazepril ditambah Amlodipine atau

Hydrochlorothiazide untuk Hipertensi Pada Pasien

Dengan Resiko Tinggi
Kenneth Jamerson, MD, Michael A. Weber, MD, George L. Bakri, MD, Bjorn Dahlof, MD, Bertram
Pitt, MD, Victor Shi, MD, Allen Hester, Ph.D., Jitendra Gupte, MS, Marjorie Gatlin, MD, dan Eric J.
Velazquez, MD,

untuk peneliti percobaan ish Accompl *

Latar Belakang
Kombinasi terapi obat yang optimal untuk hipertensi belum di tentukan, meskipun
pedoman AS saat ini merekomendasikan pemakaian diuretik. Kami berhipotesis
bahwa pengobatan dengan kombinasi dari angiotensin-converting-enzyme (ACE)
inhibitor dan kalsium dihidropiridin-channel blocker akan lebih efektif dalam
mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular dibandingkan pengobatan dengan
inhibitor ACE ditambah diuretik thiazide.
Metode
Dalam uji coba dengan metode acak double-blind, kami mengambil 11.506 pasien
dengan hipertensi yang beresiko tinggi terhadap kejadian kardiovaskular untuk
mendapatkan pengobatan kombinasi benazepril amlodipine atau kombinasi
benazepril

hydrochlorothiazide.

tujuan

primer

dari

penelitian

ini

adalah

membandingkan antara kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal,

stroke nonfatal, pasien rawat inap dengan angina, resusitasi setelah serangan jantung
mendadak, dan revaskularisasi koroner.
Hasil

Karakteristik dasar dari kedua kelompok adalah serupa. Percobaan ini dihentikan
lebih awal setelah pemantauan selama 36 bulan, ketika batas aturan penghentian yang
sudah ditentukan terlampaui. Berarti tekanan darah setelah penyesuaian dosis yang
131,6 / 73,3 mm Hg pada kelompok benazepril-amlodipine dan 132,5 / 74,4 mm Hg
pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide. ada 552 kejadian resiko primer pada
kelompok benazepril-amlodipine (9,6%) dan 679 pada kelompok benazeprilhydrochlorothiazide (11,8%), yang mewakili pengurangan risiko absolut dengan
terapi benazepril-amlodipine 2,2% dan pengurangan risiko relatif dari 19,6 % (rasio
hazard, 0,80, 95% confidence interval [CI], 0,72-0,90; P <0,001). Untuk titik akhir
kematian sekunder akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, dan stroke
nonfatal, rasio hazard adalah 0,79 (95% CI, 0,67-0,92; P = 0,002). Efek samping
konsisten yang diamati dari pengalaman klinis dengan obat yang diteliti.
Kesimpulan
Kombinasi

benazepril-amlodipine

lebih

unggul

dari

kombinasi

benazepril-

hydrochlorothiazide dalam mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien dengan

hipertensi yang berisiko tinggi untuk kasus tersebut. (ClinicalTrials.gov nomor,
NCT00170950.)

Didapatkan bukti yang tidak lengkap tentang manfaat kardiovaskular pada kelas
tertentu dari obat antihipertensi dalam menurunkan tekanan darah. Sebuah tinjauan
uji klinis yang melibatkan pasien dengan hipertensi yang berisiko tinggi untuk
kejadian kardiovaskular menunjukkan bahwa pengobatan dengan beberapa obat
antihipertensi sering diperlukan untuk mencapai tujuan tekanan darah pada pedoman
yang telah direkomendasikan. Dalam penelitian sebelumnya telah dirancang sebuah
metode untuk menguji agen tunggal, obat lain yang sering ditambahkan untuk
mengkontrol tekanan darah, sehingga mengacaukan interpretasi efek dari obat awal
pada akhir penelitian.

Terapi awal untuk hipertensi dengan kombinasi obat yang direkomendasikan oleh
laporan ketujuh dari Komite Bersama Nasional Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan
Penanganan Tekanan Darah Tinggi (JNC 7) dan pedoman Eropa untuk pasien yang
tekanan darah 20/10 mm Hg atau lebih di atas tujuan pengobatan mereka. pedoman
JNC 7 merekomendasikan bahwa diuretik thiazide dimasukkan dalam rejimen
kombinasi. Namun, kombinasi yang tidak termasuk diuretik thiazide harus
dipertimbangkan. Hasil pernelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa kalsium
channel blocker amlodipine efektif meningkatkan ketersediaan vaskular oksida nitrat
endotel, sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa gabungan Efek dari
amlodipine dan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor pada oksida nitrat
yang lebih besar daripada efek dari obat lain. Kombinasi ini, dibandingkan dengan
terapi lain juga telah menunjukkan dalam memperlambat perkembangan lesi
aterosklerotik pada hewan laboratorium. Demikian pula, pada manusia, kombinasi
amlodipine dan benazepril memiliki efek aditif dalam mengurangi hipertrofi ventrikel
kiri dan kekakuan arteri. Dengan demikian, kombinasi benazepril, ACE inhibitor, dan
amlodipine, blocker kalsium-channel, mungkin memberikan perlindungan organ
target yang independen dari efek obat penurun tekanan darah '.
Percobaan dari The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy
in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) dirancang untuk
menguji hipotesis bahwa pengobatan dengan ACE inhibitor dikombinasikan dengan
amlodipine akan menghasilkan hasil kardiovaskular yang lebih baik daripada
pengobatan dengan ACE sama inhibitor dikombinasikan dengan diuretik thiazide.
metode
Dua dari penulis akademis memprakarsai uji klinis. Anggota komite eksekutif
merancang penelitian, yang didanai oleh Novartis. Komite data dan keamanan
pemantauan independen dan dewan review kelembagaan atau etika komite di setiap
situs yang berpartisipasi menyetujui protokol. Sebuah komite operasi terdiri dari
anggota perwakilan dari komite eksekutif dan sponsor (Novartis) bertemu secara

teratur dan mengawasi semua aspek koordinasi dan pengumpulan data. Analisis
dilakukan oleh sponsor berkoordinasi dengan komite eksekutif. Peneliti di situs klinis
memasukkan data langsung ke database elektronik dikelola oleh Novartis. Analisis
data dilakukan sesuai dengan rencana statistik yang dibuat oleh komite eksekutif dan
dilakukan oleh kelompok statistik Ilmu Klinis di Novartis.
Semua points 11 akhir prespecified yang diputuskan oleh komite titik akhir klinis
independen di Brigham dan Rumah Sakit Wanita di Boston, dan Clinical Research
Institute Duke, Durham, NC. Database end-point dipertahankan di Duke Clinical
Research Institute. Para anggota komite eksekutif menjamin keakuratan dan
kelengkapan data yang dilaporkan.
Tujuan dari penelitian ACCOMPLISH adalah multicenter, percobaan klinis doubleblind yang membandingkan tingkat morbiditas dan mortalitas akibat kardiovaskuler
ketika dua terapi kombinasi yang berbeda digunakan sebagai intervensi sidang awal
pada pasien dengan hipertensi yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular.
Hasil untuk kelompok yang menerima kombinasi benazepril dan amlodipine
dibandingkan dengan hasil untuk kelompok yang menerima benazepril dan
hidroklorotiazid. Kedua kelompok mengambil obat studi dalam formulasi tunggal
kapsul. Desain penelitian dan pemikiran telah dilaporkan secara rinci sebelumnya.
pasien
Peserta dari lima negara (Amerika Serikat, Swedia, Norwegia, Denmark, dan
Finlandia), yang mewakili 548 pusat, termasuk dalam percobaan. Semua pasien yang
terdaftar memiliki hipertensi dan beresiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular;
pasien dilibatkan yang memiliki sejarah kejadian koroner, infark miokard,
revaskularisasi, atau stroke; gangguan fungsi ginjal; penyakit arteri perifer; hipertrofi
ventrikel kiri; atau diabetes mellitus. kriteria kelayakan rinci telah dijelaskan
sebelumnya. Semua peserta diberikan informed consent tertulis.
Prosedur

Pasien pertama ditugaskan untuk kelompok studi pada 29 Oktober 2003. Segera
memasuki studi (tanpa periode washout), pasien secara acak di global satu-ke-satu
rasio untuk salah satu dari dua kelompok perlakuan, dengan tugas dibuat terpusat
melalui telepon. Pasien mulai pengobatan dengan baik kombinasi 20 mg benazepril
dan 5 mg amlodipine atau kombinasi dari 20 mg benazepril dan 12,5 mg
hidroklorotiazid, sekali sehari. Seperti didikte oleh protokol, komponen benazepril
pada kedua kelompok meningkat menjadi 40 mg sehari 1 bulan setelah pengacakan.
Setelah itu, peneliti bisa meningkatkan dosis amlodipine 10 mg setiap hari dan
meningkatkan dosis hidroklorotiazid 25 mg setiap hari, jika perlu, untuk mencapai
target tekanan darah kurang dari 140/90 mm Hg (atau target yang direkomendasikan
dari 130/80 mm Hg untuk pasien dengan diabetes atau penyakit ginjal).
Penambahan agen antihipertensi lainnya diizinkan (tidak termasuk blocker saluran
kalsium, setiap inhibitor ACE, setiap angiotensin II-receptor blockers, dan setiap
diuretik thiazide tapi termasuk beta-blocker, alpha-blocker, clonidine, dan
spironolactone). diuretik loop diminum sehari sekali diizinkan untuk manajemen
volume. Setelah periode dosis-penyesuaian 3 bulan awal, pasien kembali pada 6
bulan dan kemudian pada interval 6 bulan sampai akhir persidangan. tekanan darah
dicatat sebagai rata-rata dari tiga bacaan diambil pada interval 2 menit setelah pasien
itu tetap dalam posisi duduk selama 5 menit. Mengikuti-up pasien untuk evaluasi titik
akhir berlanjut sampai akhir sidang, bahkan jika penelitian obat telah dihentikan
secara permanen.
Hasil Akhir
Tujuan utama diukur sebagai waktu untuk acara pertama (yang didefinisikan sebagai
gabungan dari peristiwa kardiovaskular dan kematian akibat kardiovaskuler).
Kematian akibat kardiovaskular didefinisikan sebagai kematian dikaitkan dengan
kematian mendadak karena penyebab jantung, infark miokard, stroke, intervensi
koroner, gagal jantung kongestif, atau penyebab kardiovaskular lainnya. Sebuah
peristiwa kardiovaskular didefinisikan sebagai infark nonfatal miokard, stroke, rawat

inap untuk angina tidak stabil, revaskularisasi koroner, atau resusitasi setelah
serangan jantung mendadak. Hanya acara pertama pada pasien individu dihitung
dalam analisis titik akhir primer. Namun, dalam analisis prespecified berikutnya dari
masing-masing komponen titik akhir primer dan sekunder, jumlah acara dilakukan
tanpa menyensor untuk titik akhir sebelumnya. Hasil akhir Sekunder adalah gabungan
dari kejadian kardiovaskular, didefinisikan sebagai titik akhir primer termasuk
peristiwa fatal, dan komposit kematian akibat kardiovaskuler, stroke nonfatal, dan
infark miokard nonfatal. Lainnya melaporkan titik akhir termasuk komponen
individual dari titik akhir primer dan sekunder, rawat inap untuk gagal jantung, dan
kematian dari setiap penyebab. analisis subkelompok prespecified berdasarkan usia,
jenis kelamin, dan ada atau tidaknya diabetes juga dilakukan.
Analisis statistik
Power dan Ukuran Sampel
Kami menghitung bahwa dengan total 1.642 pasien dengan acara utama, studi ini
akan memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi penurunan 15% risiko untuk
kelompok benazepril-amlodipine, dengan asumsi tingkat acara tahunan 3,5% untuk
kelompok

benazepril-hydrochlorothiazide.

Fungsi

belanja

O'Brien-Fleming

digunakan untuk mencapai tingkat signifikansi dua sisi keseluruhan 0,05 (tipe tingkat
kesalahan saya, 5%). Pada tanggal 2 Oktober 2007, amandemen mengurangi daya
studi untuk 80% diterima. Dengan demikian, jumlah akhir yang ditargetkan pasien
dengan kejadian primer berkurang menjadi 1.199.
Analisis Hasil Akhir
Semua hasil studi prespecified (seperti yang dilaporkan sebelumnya) yang diputuskan
sesuai dengan kriteria standar oleh komite pusat yang anggotanya tidak menyadari
tugas studi-kelompok. Pemantauan keamanan data dan komite independen bertemu
dua kali setahun. Untuk setiap analisa sementara formal khasiat, fungsi belanja
digunakan untuk menentukan kriteria signifikansi atau menghentikan analisis Interim

rules.13 dilakukan antara Januari 2006 (6 bulan setelah studi merekrut-ment berakhir)
dan Oktober 2007, hasil yang mendorong data dan komite pemantauan keamanan
untuk merekomendasikan penghentian, didasarkan pada 326, 541, 720, 850, dan 979
kejadian, dan normal-distribusi kriteria z-nilai terkait bertekad untuk menjadi 4,90,
3,73, 3,20, 2,95, dan 2,74, masing-masing. (Untuk analisa terakhir, meskipun
keputusan tertunda untuk mempersingkat sidang, nilai batas ditentukan sesuai dengan
aslinya desain trial, karena ini adalah pendekatan yang lebih hati-hati berkaitan
dengan potensi berhenti.)
Analisis hasil akhir primer termasuk semua pasien, menurut prinsip niat-totreat.
metode Kaplan-Meier digunakan untuk membangun kumulatif kurva waktu-ke-acara
untuk kedua kelompok, dan perbandingan primer didasarkan pada tes log-rank.
Univariat Cox regresi (yang termasuk satunya pengobatan dalam model) dilakukan
untuk waktu untuk acara utama pertama untuk mendapatkan estimasi titik dan
interval kepercayaan untuk rasio hazard antara kedua kelompok pengobatan. Kami
menyimpulkan bahwa kombinasi benazepril-amlodipine memiliki khasiat unggul jika
tes log-rank adalah signifikan dan rasio hazard disukai kombinasi ini. analisis terpisah
juga dilakukan untuk setiap komponen dari titik akhir primer, tanpa menyensor untuk
acara utama sebelumnya, dan masing-masing disajikan sebagai analisis sensitivitas
hasil primer. Sekunder dan lainnya poin akhir kemanjuran dianalisis dengan
menggunakan uji log-rank yang sama dan regresi Cox analisis univariat.

* Nilai Plus-Minus adalah sarana } SD.

 Ras atau kelompok etnik yang dilaporkan sendiri.

Indeks massa tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi
badan dalam meter.
laju filtrasi glomerulus The dihitung dengan menggunakan Modifikasi Diet di Renal
Disease
Persamaan (MDRD) Studi.
Untuk mengkonversi nilai untuk kreatinin untuk micromoles per liter, kalikan
dengan 88,4; untuk mengubah nilai-nilai glukosa ke milimol per liter, kalikan dengan
0,05551; untuk mengubah nilai-nilai untuk kolesterol untuk milimol per liter, kalikan
dengan 0,02586.
Penyakit ginjal ditentukan oleh peneliti atas dasar baik tingkat kreatinin serum lebih
dari 1,5 mg per desiliter (133 umol per liter) pada wanita atau lebih besar dari 1,7 mg
per desiliter (150 umol per liter) pada pria atau kehadiran dari macroalbuminuria,
dikonfirmasi pada dua kesempatan terpisah setidaknya 48 jam terpisah.
** Hipertrofi ventrikel kiri ditentukan atas dasar temuan elektrokardiografi (membaca
sentral).
Hasil
Pasien
Antara Oktober 2003 dan Mei 2005, total 13.782 pasien diskrining, dan 11.506
ditugaskan untuk kelompok studi - 5744 pasien pada kelompok benazeprilamlodipine dan 5762 untuk kelompok benazepril-hydrochlorothiazide.
Tabel 1 daftar karakteristik dasar dari pasien secara acak ditugaskan untuk dua
kelompok, termasuk faktor risiko utama dan kejadian kardiovaskular dan ginjal
sebelumnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal antara
pasien dalam dua kelompok perlakuan.

Usia rata-rata pasien dalam uji coba ini adalah 68,4 tahun, dan 39,5% dari pasien
adalah perempuan. Sekitar setengah dari populasi penelitian (49,6%) memiliki indeks
massa tubuh (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter) lebih
besar dari 30, dan indeks mean bodymass adalah 31. Dari catatan, 60,4% dari pasien
memiliki diagnosis diabetes.
Obat studi diberikan di semua sembilan pasien (tujuh kelompok benazeprilamlodipine dan dua pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide). Mean tindak
lanjut adalah 35,7 bulan untuk kelompok benazepril-amlodipine dan 35,6 bulan untuk
kelompok benazepril-hydrochlorothiazide. Durasi rata-rata paparan pengobatan
adalah 30,0 bulan dan 29,3 bulan untuk pasien dalam dua kelompok, masing-masing.
Untuk pasien dalam kelompok benazepril-amlodipine, dosis harian rata-rata adalah
36,3 mg benazepril dan 7,7 mg amlodipine, dan dosis harian rata-rata adalah 39,4 mg
dan

8,9

mg,

masing-masing;

untuk

pasien

pada

kelompok

benazepril-

hidroklorotiazid, dosis harian rata-rata adalah 36,1 mg benazepril dan 19,3 mg

hidroklorotiazid, dan dosis harian rata-rata adalah 39,4 mg dan 22,1 mg, masingmasing. Pada akhir periode dosis-penyesuaian 6 bulan, 60,9% dari pasien dalam
kelompok benazepril-amlodipine menerima dosis maksimum 40 mg benazepril dan
10 mg amlodipine, dan 60,3% dari pasien dalam benazepril- yang kelompok
hydrochlorothiazide menerima dosis maksimum 40 mg benazepril dan 25 mg
hydrochlorothiazide. Dalam setiap kelompok, 32,3% dari pasien menerima obat
antihipertensi yang disetujui di samping dosis tertinggi obat studi setelah 1 tahun
dalam penelitian ini. Pada penyelesaian persidangan, 143 participantsdid tidak
memberikan informasi mengenai status penting. Dari jumlah tersebut, 5 menarik
persetujuan mereka dan 21 berasal dari situs yang ditutup sebelum akhir sidang (10
dari situs yang terkena Badai Katrina), meninggalkan 117 subyek (1,0%) yang hilang
untuk menindaklanjuti.
Tekanan darah
Pada saat pendaftaran di penelitian, sebagian besar pasien (97,2%) sedang dirawat
untuk hipertensi, dan 74,7% memakai dua atau lebih kelas obat antihipertensi,
walaupun hanya 37,3% memiliki tekanan darah di bawah 140/90 mmHg ( Tabel 1).
Tekanan darah awal adalah serupa antara kedua kelompok, dan penurunan tekanan
darah dari baseline serupa selama sidang (Gbr. 1). Berarti tekanan darah setelah
penyesuaian dosis adalah 131,6 / 73,3 mm Hg pada kelompok benazepril-amlodipine
(5463

pasien)

dan

132,5

74,4

mm

Hg

pada

kelompok

benazepril-

hydrochlorothiazide (5474 pasien). Perbedaan rata-rata tekanan darah antara kedua

kelompok adalah 0,9 mm Hg sistolik dan 1,1 mm Hg diastolik (P <0.001 untuk kedua
tekanan sistolik dan diastolik). Darah kontrol tekanan, yang didefinisikan sebagai
tekanan darah kurang dari 140/90 mm Hg, tercapai dalam rata-rata 75,4% dari pasien
dalam kelompok benazepril-amlodipine dan 72,4% pada kelompok benazeprilhydrochlorothiazide.

Primer dan prespecified End Tempat Studi Sekunder

Pada bulan Oktober 2007, setelah rata-rata 30 bulan paparan pengobatan dan dengan
data pada 979 pasien dengan primer titik akhir diputuskan (59,6% dari titik akhir
primer awalnya diproyeksikan), data dan pemantauan keamanan komite mengamati
perbedaan antara dua kelompok perlakuan yang melebihi batas aturan penghentian
yang sudah ditentukan dan direkomendasikan terminasi dini penelitian. Untuk
analisis digunakan oleh panitia data dan keamanan pemantauan, nilai batas untuk
analisis sementara z-skor adalah 2,74, sesuai dengan tingkat nominal alpha sekitar
0,0062 dan tingkat kumulatif (berdasarkan fungsi alpha-pengeluaran) dari 0,0074.
Skor z untuk analisis sementara Oktober 2007 adalah 2,92. Dengan demikian, komite
eksekutif dihentikan persidangan. Namun, pada Januari 2008, ketika semua pasien
telah dipanggil kembali untuk kunjungan akhir dalam waktu 3 bulan rekomendasi
data dan keamanan komite monitoring ini, 1.231 pasien telah mencapai titik akhir
primer, yang mewakili 75,0% dari proyeksi jumlah pasien dengan primer titik akhir.

Waktu ke titik akhir primer pertama di masing-masing dua kelompok perlakuan

ditunjukkan pada Gambar 2. Hasil analisis sensitivitas titik akhir primer ditunjukkan

dalam Gambar 3. Acara hasil primary- terjadi pada 552 pasien (9,6% ) pada
kelompok benazepril-amlodipine dibandingkan dengan 679 pasien (11,8%) pada
kelompok benazepril-hidroklorotiazid, mewakili pengurangan risiko absolut dari 2,2
poin persentase dan pengurangan risiko relatif sebesar 19,6% (rasio hazard, 0,80; P
<0,001) . Tingkat acara utama per 1.000 pasien-tahun berada 32,3 pada kelompok
benazepril-amlodipine dan 39,7 pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide.
Untuk titik akhir sekunder kematian akibat kardiovaskuler ditambah infark miokard
nonfatal dan stroke nonfatal, ada 288 kejadian (5.0%) pada kelompok benazeprilamlodipine dibandingkan dengan

364 (6,3%) pada kelompok benazepril-

hidroklorotiazid, mewakili mutlak pengurangan risiko 1,3 persentase poin dan

pengurangan risiko relatif 21,2% (rasio hazard, 0,79; P = 0,002). Untuk titik akhir
sekunder kejadian kardiovaskular, ada 494 kejadian (8,6%) pada kelompok
benazepril-amlodipine dan 592 acara (10,3%) pada kelompok benazeprilhydrochlorothiazide (Tabel 2), yang mewakili pengurangan mutlak risiko 1,7 poin
persentase dan pengurangan risiko relatif sebesar 17,4% (rasio hazard, 0,83; P =
0,002).
Lainnya End Poin prespecified
Ada sedikit infark fatal dan nonfatal miokard pada kelompok benazepril-amlodipine
dibandingkan kelompok benazepril-hydrochlorothiazide (pengurangan risiko absolut,
0,6 poin persentase; pengurangan risiko relatif, 21,5%; P = 0,04) dan prosedur
revaskularisasi koroner lebih sedikit (pengurangan risiko absolut , 0,9 poin
persentase; risiko relative pengurangan, 13,9%; P = 0,04). Tingkat rawat inap
diputuskan untuk gagal jantung kongestif tidak berbeda antara kedua kelompok studi
(1,7% pada kedua kelompok; rasio hazard untuk kelompok benazepril-amlodipine,
1,04; P = 0,77) (Tabel 2). Selain itu, ketika peristiwa gagal jantung yang diperlukan
rawat inap ditambahkan ke titik akhir komposit primer, tingkat kejadian adalah 10,7%
pada kelompok benazepril-amlo-dipine dibandingkan 12,8% pada kelompok
benazepril-hidroklorotiazid, mewakili pengurangan risiko absolut dari 2,1 persen poin
dan pengurangan risiko relatif dari 17,2% (rasio hazard, 0,83, P <0,001). Resusitasi

setelah serangan jantung mendadak terjadi pada hanya 22 pasien - 0,2% dari pasien
dalam kelompok benazepril-amlodipine dan 0,1% dari pasien dalam kelompok
benazepril-hydrochlorothiazide (rasio hazard untuk kelompok benazepril-amlodipine,
1,75; P = 0.20) . Tabel 2 menunjukkan konsistensi hasil utama untuk subkelompok
prespecified (menurut usia, jenis kelamin, dan ada atau tidak adanya diabetes).

Keselamatan dan Merugikan Acara

Insiden kejadian sudah ditentukan samping, efek samping yang serius, dan efek
samping terkait obat yang serius dapat dilihat pada Tabel 3. Tingkat kumulatif
penghentian obat studi, termasuk penghentian karena kematian, adalah serupa pada
kedua kelompok (28,8% dan 31,2% pada kelompok benazepril-amlodipine dan
kelompok benazepril-hydrochlorothiazide, masing-masing). Dalam 90 hari pertama
pengobatan, 8,8% dari semua pasien menghentikan pengobatan (8,5% pada kelompok
benazepril-amlodipine dan 9,1% pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide).
Alasan paling umum untuk penghentian obat studi yang suatu peristiwa atau
laboratorium uji yang merugikan kelainan; 17,6% dari pasien dalam kelompok
benazepril-amlodipine dan 18,4% dari mereka dalam kelompok benazeprilhydrochlorothiazide dihentikan obat studi untuk alasan ini, dengan 13,4% dan 14,3%
dari pasien, masing-masing, menghentikan pengobatan karena efek samping saja.

Jumlah pasien yang secara permanen menarik diri dari penelitian ini juga serupa pada
kedua kelompok (15,1% di benazepril-amlodipine kelompok dan 15,4% pada
kelompok benazepril-hydrochlorothiazide). Penarikan persetujuan oleh pasien adalah
alasan utama untuk penarikan dini dari penelitian (8,6% pada kelompok benazeprilamlodipine dan 8,6% pada kelompok benazepril-hydrochlorothiazide).
Diskusi
percobaan ini menunjukkan bahwa pengobatan kombinasi dengan benazepril
ditambah amlodipine lebih unggul pengobatan dengan benazepril ditambah
hydrochlorothiazide dalam mengurangi risiko kejadian kardiovaskular dan kematian
di antara pasien yang berisiko tinggi hipertensi. Penggunaan terapi kombinasi sebagai
intervensi sidang awal memberikan bukti bahwa memiliki implikasi untuk
manajemen klinis hipertensi.
Tingginya tingkat kontrol tekanan darah dengan baik strategi kombinasi adalah fitur
menarik dari persidangan ini. Perbedaan tekanan darah sistolik antara kedua
kelompok itu kurang dari 1 mm Hg selama persidangan.
Ketika terapi kombinasi yang diperlukan, sering untuk pasien berisiko tinggi, JNC 7
pedoman menunjukkan preferensi yang kuat untuk diuretik thiazide. Keunggulan dari
terapi berbasis amlodipine sehubungan dengan hasil klinis dalam percobaan ini
menunjukkan bahwa pendekatan yang tidak termasuk tiazid mungkin lebih baik
untuk beberapa populasi. Namun,
hasil ini seharusnya tidak meragukan khasiat diuretik dalam mengurangi risiko
kejadian kardiovaskular. Dalam Hipertensi baru-baru ini di Pengadilan Sangat Lansia
(HYVET) (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00122811), kematian berkurang dengan
terapi yang dikombinasikan diuretik dengan inhibitor ACE dibandingkan dengan
placebo.14 Tentu, diuretik thiazide-seperti telah ditunjukkan untuk efektif dalam
mencegah kejadian kardiovaskular pada meta-analisis dari uji klinis yang melibatkan
pasien dengan hipertensi.

Pengamatan kami bahwa amlodipine lebih unggul hydrochlorothiazide dalam

mencegah kejadian kardiovaskular pada pasien yang menerima inhibitor ACE
mungkin tampil mengejutkan mengingat hasil anti hipertensi dan Lipid-Menurunkan
Pengobatan untuk Mencegah Serangan Jantung Trial (ALLHAT) (NCT00000542).
Dalam ALLHAT, terapi berbasis chlorthalidone amlodipine berbasis dan memiliki
efek yang sama pada kematian dan pada tingkat stroke dan infark miokard. Sebuah

penjelasan yang mungkin untuk perbedaan antara hasil ini percobaan dan orang-orang
dari ALLHAT adalah bahwa chlorthali-dilakukan (yang digunakan dalam ALLHAT)
mungkin berbeda
dari hydrochlorothiazide (yang digunakan dalam MEMENUHI trial) di efeknya pada
hasil independen dari efeknya pada tekanan darah. penjelasan lain, bagaimanapun,
adalah bahwa kombinasi amlodipine dengan obat yang menghambat sistem reninangiotensin, dibandingkan dengan monoterapi amlodipine, dapat memberikan efek
yang menguntungkan yang unik.

Meskipun satu mungkin berpendapat bahwa 25 mg hidroklorotiazid, dosis yang

mencerminkan praktek klinis yang luas, tidak cukup untuk memberikan manfaat
kardiovaskular yang optimal, karena tingkat tekanan darah sistolik dalam dua
kelompok perlakuan selama persidangan kami berbeda dengan kurang dari 1 mm Hg,
dosis hidroklorotiazid memadai klinis.
Meskipun data uji klinis belum menetapkan manfaat hasil diuretik luar efek darah
penurun tekanan mereka, studi terbaru yang melibatkan hewan menunjukkan bahwa
diuretik telah membatasi, jika ada, manfaat vaskular nonhemodynamic.

Komposit titik akhir utama dalam percobaan kami sengaja luas dalam rangka
meningkatkan daya studi untuk menguji hipotesis kami. Titik akhir termasuk
prosedur revaskularisasi koroner dan rawat inap untuk angina tidak stabil, kebutuhan
yang mungkin tergantung, setidaknya sebagian, pada penilaian subjektif oleh dokter
dan peneliti. Oleh karena itu, kami juga menganalisis titik akhir komposit (tidak
termasuk komponen ini) kematian
akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, dan stroke nonfatal. Dinilai oleh titik
akhir ini, kombinasi benazepril dan amlodipine mengakibatkan penurunan yang
sangat signifikan 21,2% risiko (P = 0,002). Meskipun peristiwa heartfailure yang fatal
adalah bagian dari titik akhir primer, rawat inap untuk gagal jantung tidak. Namun,
ketika rawat inap untuk acara gagal jantung adalah faktor dalam titik akhir primer,
hasil penelitian secara keseluruhan tetap sangat signifikan dalam mendukung
benazepril-amlodipine. Dari catatan, titik akhir primer keseluruhan tidak didorong
oleh salah satu hasil (Gbr. 3).
Banyak peserta dalam uji coba kami memiliki penyakit koroner sebelumnya dan
diabetes dan dengan demikian tidak sepenuhnya mewakili populasi luas dari pasien
dengan hipertensi. Selain itu, kombinasi berbasis diuretik mungkin belum pengobatan
yang optimal untuk pasien dengan diabetes. Namun, studi ALLHAT menunjukkan
bahwa terapi diureticbased memiliki manfaat yang relatif sama pada pasien dengan
diabetes pada pasien tanpa diabetes. keterbatasan ini marah kesimpulan dari
MEMENUHI sidang. percobaan kami menunjukkan bahwa terapi kombinasi dengan
benazepril dan amlodipine hasil tidak hanya dalam kontrol tekanan darah yang sangat
baik tetapi juga dalam manfaat yang jelas sehubungan dengan hasil kardiovaskular.
Dengan demikian, temuan kami dapat meningkatkan pilihan untuk pengobatan
kombinasi untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan
hipertensi.
Didukung oleh Novartis.

Dr. Jamerson laporan menerima biaya konsultasi dari Novartis, Merck, dan Daiichi
Sankyo, biaya kuliah dari Novartis, Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline,
dan Merck, dan dukungan penelitian dari Novartis dan Raja Farmasi; Dr Weber,
menerima biaya kuliah dari Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi
Sankyo, Forest Farmasi, GlaxoSmith-Kline, Novartis, dan Sanofi-Aventis dan
konsultasi biaya dari Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo,
Forest Farmasi, Gilead, Novartis, Takeda Pharmaceuticals Amerika Utara, dan
GlaxoSmithKline; Dr. Dahlof, menerima biaya konsultasi dari Novartis, Daiichi
Sankyo, dan Boehringer Ingleheim dan biaya kuliah dari Novartis, Boehringer
Ingelheim, Pfizer, dan Merck; Dr. Velazquez, menerima biaya konsultasi dan kuliah
dari Novartis dan memberikan dukungan dari Novartis, Cardiokinetix, NovaCardia,
dan Medtronic Foundation; Dr. Pitt, menerima biaya konsultasi dari Pfizer, Novartis,
Takeda Pharmaceuticals Amerika Utara, AstraZeneca, dan Merck; Dr Bakri,
menerima biaya konsultasi dari Novartis, Forest Farmasi, GlaxoSmithKline, dan
Daiichi Sankyo, biaya kuliah dari Novartis dan Hutan Farmasi, dan memberikan
dukungan dari GlaxoSmith-Kline; Drs. Gatlin, Shi, dan Hester dan Mr Gupte,
menjadi karyawan Novartis; dan Drs. Shi dan Hester dan Mr Gupte, memiliki saham
di Novartis. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel
ini dilaporkan.
Kami berterima kasih kepada Dr. Tom Greene dari University of Utah untuk review
independen tentang analisis akhir atas nama Komite Eksekutif, dan Roxzana Y. Kelly
dan Linda Staikos untuk dukungan teknis tak kenal lelah pada naskah.