JURNAL KARDIOLOGI KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP

Oleh : Irene Herdianto (0810710060)

Pembimbing : Prof. Dr. dr Djanggan Sargowo, SpJP, SpPD

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. SAIFUL ANWAR MALANG

2013

KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP Raphael Duivenvoorden and Zahi A. Fayad

Tujuan Jurnal Obat-obatan penghambat Cholesteryl ester transfer protein (CETP) secara efektif dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL. Pada tahun 2007, penghambat CETP torcetrapib tanpa diduga menunjukkan peningkatan kejadian kardiovaskuler, kemungkinan terkait dengan meningkatnya tekanan darah dan kadar aldosteron. Sejak saat itu, investigasi dilakukan terhadap obat-obatan penghambat CETP. Jurnal ini akan membahas tentang keamanan penggunaan obat-obatan penghambat CETP. Penelitian Terkait Obat-obatan penghambat CETP dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang membahayakan terkait tekanan darah dan kadar aldosteron. Ultrasound aliran arteri brachialis (arteri

divasodilatasikan), MRI carotid, dan studi imagingF-fluordeoxyglucose PET menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek yang merugikan atau menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas atherosclerosis, atau inflamasi dinding pembuluh darah.Akhir-akhir ini, studi klinis tentang investigasi dalcetrapib dihentikan, setelah ada analisis

yang menunjukkan dalcetrapib mempunyai keuntungan yang sangat sedikit. Ringkasan Dalcetrapib, evacetrapib, dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang berbahaya pada aldosterone dan tekanan darah seperti yang didapatkan pada penggunaan torcetrapib, dan hal ini mengindikasikan penghambat CETP dapat ditoleransi dengan baik.Sejauh ini, penghambat CETP tidak menunjukkan efek menguntungkan pada hasil klinis. Studi fase III anacetrapib akan memberikan jawaban akhir apakah penghambat CETP dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler. Kata Kunci Kejadian kardiovaskuler, Cholesteryl ester transfer protein, kolesterol HDL

PENDAHULUAN Meskipun terapi statin menunjukkan efektivitas yang tinggi dalam menurunkan kolesterol LDL dan menurunkan kejadian kardiovaskuler, masih ada anggapan tentang resiko residual terhadap penyakit

kardiovaskuler.Oleh karena itu, dibutuhkan agen farmakologis untuk mencegah penyakit kardiovaskuler. Target yang menjanjikan untuk intervensi farmakologis adalah kolesterol HDL. Studi epidemiologis menunjukkan kadar kolesterol HDL yang rendah merupakan faktor resiko paling kuat untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler. Salah satu cara untuk meningkatkan kadar HDL adalah dengan menghambat CETP. CETP adalah protein banana -shaped yang membentuk ternary complex dengan HDL dan LDL atau VLDL serta membentuk terowongan yang dapat mentransfer kolesterol ester dan trigliserida.Dengan menghambat CETP, kolesterol berakumulasi dalam fraksi lipoprotein HDL, dibandingkan lipoprotein aterogenik LDL dan VLDL. Pada jurnal ini, penulis merefleksikan rasionalisasi penggunaan penghambat CETP dan membahas aspek keamanan dalam penggunaan obat-obatan penghambat CETP. EFEK MEMBAHAYAKAN YANG TIDAK TERDUGA DARI

TORCETRAPIB Penghambat CETP pertama yang memasuki fase III dari uji klinis adalah torcetrapib. Pada semua fase III dari uji klinis, menunjukkan bahwa

torcetrapib menurunkan kolesterol LDL 13-25% dan trigliserida 8-14%, dimana kadar HDL meningkat 54-72%. Tiga penelitian randomized controlled trials dilakukan untuk mengidentifikasi aterosklerosis efek dari 60 mg teknik torcetrapib imaging. pada Pada progresifitas penelitian

menggunakan

ILLUSTRATE oleh Nissen et al, dilakukan Intravascular Ultrasound (IVUS) arteri coronaria pada 1188 pasien dengan penyakit arteri koroner. IVUS adalah teknik yang dilakukan selama kateterisasi jantung menggunakan kateter intrakoroner yang berisi ultrasound probe.Sinyal ultrasound yang merefleksikan membran elastis pada tunika intima dan eksterna sehingga didapatkan gambaran ketebalan dinding pembuluh darah dan volume plak.Secara acak, partisipan dari penelitian diberikan atorvastatin dan placebo atau torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Selain efek menguntungkan torcetrapib pada kadar lipoprotein, tidak ada efek yang ditemukan pada persentase volume atheroma yang diukur dengan IVUS (sebagai parameter utama). Analisis post-hoc menunjukkan perubahan kadar kolesterol HDL berbanding lurus dengan penurunan persentase volume atheroma pada kelompok yang menggunakan torcetrapib.

KEY POINTS Obat-obatan penghambat CETP, torcetrapib, dolcetrapib,

evacetrapib dan anacetrapib secara efektif dapat meningkatkan HDL. Torcetrapib secara tidak terduga dapat menyebabkan fatalitas dan kejadian kardiovaskuler yang kemungkinan dimediasi oleh

peningkatan tekanan darah dan kadar aldosteron. Terapi dengan dalcetrapib tidak menunjukkan efek yang berbahaya pada tekanan darah, kadar aldosteron, fungsi endotel, progresifitas aterosklerosis atau inflamasi pada dinding pembuluh darah. Disamping keamanannya, dolcetrapib tidak mempunyai efek yang berarti pada tujuan klinis. Evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang berbahaya pada tekanan darah dan aldosteron tetapi efikasi pada tujuan klinis masih belum diketahui. Penelitian RADIANCE 1 dan RADIANCE 2 oleh Kastelein et al dan Bots et al mengidentifikasi efek torcetrapib 60 mg pada progresifitas ketebalan tunika intima dan tunika media dari arteri carotis (Carotid IntimaMedia Thickness / CIMT). CIMT adalah teknik ultrasound non invasif yang memungkinkan visualisasi lumen tunika intima, tunika media dan tunika adventitia pada dinding arteri yang apabila dievaluasi secara rutin dapat merefleksikan progresifitas atherosclerosis pada arteri carotis.Penelitian RADIANCE I melibatkan 850 pasien dengan hiperkolesterolemia (pasien

dengan kadar kolesterol LDL yang tinggi) dan penelitian RADIANCE II melibatkan 752 pasien dengan mix- dyslipidemia (pasien dengan peningkatan trigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan kadar kolesterol LDL yang tinggi). Secara acak, partisipan diberikan atorvastatin dan placebo serta torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Kedua studi tersebut tidak mengobservasi efek torcetrapib terhadap perubahan target utama dari CIMT. Pada studi RADIANCE 1, salah satu dari parameter sekunder (yaitu CIMT pada cabang utama arteri

carotis)menunjukkan peningkatan

progresifitas atherosclerosis pada

kelompok torcetrapib, dan ketika data RADIANCE 1 dan RADIANCE 2 digabungkan, rata-rata CIMT pada cabang utama arteri carotis juga menunjukkan peningkatan progresifitas pada kelompok torcetrapib. Pada analisis post hoc, tidak ditemukan hubungan antara perubahan kadar kolesterol HDL dan progresifitas CIMT pada kelompok torcetrapib dan atorvastatin. Namun, progresifitas CIMT secara signifikan berhubungan dengan peningkatan kolesterol LDL dan tekanan sistolik. Penelitian klinis ILLUMINATE mengidentifikasi efek torcetrapib pada kejadian kardiovaskuler dan mortalitas.15.067 pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskuler atau dengan diabetes tipe 2 tanpa penyakit kardiovaskuler secara menjadi acak partisipan dalam atau penelitian 60 mg

tersebut.Partisipan

mendapat

placebo

torcetrapib.Tujuan utama dari penelitian ini adalah waktu terjadi kejadian kardiovaskuler utama seperti penyakit jantung coroner, infark myokard yang tidak fatal, stroke atau masuk rumah sakit akibat unstable

angina.Follow up jangka menengah pada setiap grup adalah 550 hari. Torcetrapib meningkatkan kolesterol HDL sebesar 72.1% dan

menurunkan kolesterol LDL 29.4% (tabel 1). Pada Desember 2006 penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan resiko kematian dari sebab apapun, dimana ditemukan 93 kematian pada kelompok yang diterapi dengan torcetrapid dibandingkan 59 kematian pada kelompok kontrol. Kejadian kardiovaskuler utama juga tinggi, yaitu 464 pada kelompok torcetrapid dibandingkan 373 pada kelompok kontrol. Analisis post hoc pada penelitian ILLUMINATE, RADIANCE 1,2, dan ILLUSTRATE menemukan pertunjuk potensial tentang mekanisme bagaimana torcetrapib membahayakan. Pada keempat penelitian

tersebut, torcetrapib meningkatkan tekanan darah, dimana tekanan darah sistolik meningkat antara 4.1 sampai 6.6 mmHg (tabel 1).Selanjutnya, penurunan kalium serta peningkatan natrium, bikarbonat dan aldosteron ditemukan pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib. Aldosteron adalah hormon yang diproduksi oleh korteks adrenal. Hormon ini bekerja pada reseptor mineralocorticoid pada sel di tubulus distal ginjal, dimana selanjutnya terjadi ekskresi kalium ginjal dan retensi air serta natrium. Meskipun kadar aldosteron pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib tidak meningkat di atas kadar fisiologis, studi sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan kadar aldosteron dalam batas fisiologis dapat menjadi predisposisi dari perkembangan hipertensi. Selain memberikan efek pada tekanan darah, up regulasi dari aldosterone juga berhubungan dengan inflamasi vaskuler, fibrosis, disfungsi dan remodelling endotel serta fibrosis

dan remodelling dari miokard. Pada kenyataannya, berbagai studi menemukan keterkaitan antara peningkatan kadar aldosteron dan morbiditas serta mortalitas pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler. Forrest et al mengkonfirmasi pada penelitian yang menggunakan torcetrapib pada hewan dimana terjadi peningkatan tekanan darah secara akut pada spesies rodent dan non rodent.Pemberian torcetrapib berkaitan dengan dihasilkannya aldosteron dan kortikosteron pada sel

adrenocortical secara in vivo dan in vitro. Penelitian selanjutnya menunjukkan torcetrapib meningkatkan tekanan darah pada mencit normal yang tidak mengekspresikan CETP, sama halnya dengan mencit transgenic yang mengekspresikan CETP. Hal ini menunjukkan bahwa respon tekanan darah terhadap torcetrapib tidak tergantung pada penghambatan CETP. Simic et al melakukan observasi pada tikus (yang dibuat menjadi hipertensi) dan menemukan bahwa torcetrapib

menginduksi disfungsi endotel, menurunkan nitric oxide synthase mRNA dan protein serta dihasilkannya nitric oxide dan peningkatan pembentukan ROS serta endothelin-1 pada jaringan vaskuler. Bukti lain yang mendukung fakta bahwa penghambatan CETP itu sendiri tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah tetapi terkait dengan molekul torcetrapid datang dari studi dari Sofat et al. Pada 67.687 partisipan dari studi genetic dan 17.911 dari penelitian secara acak, mereka membandingkan efek dari CETP single-nucleotide polymorphism dan terapi torcetrapib pada fraksi lipid, tekanan darah dan elektrolit. Mereka menemukan bahwa, tidak seperti torcetrapib, variasi umum pada

gen CETP tidak berpengaruh pada tekanan darah serta kadar natrium dan kalium, dimana efek delapan lipid dan penanda lipoprotein (HDL-C, HDL2, HDL3, LDL-C, trigliserida, kolesterol total, apoA-I dan apoB) sama dengan efek farmakologis penghambatan CETP dengan torcetrapib.

PENGHAMBATAN CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN DENGAN DALCETRAPID MENUNJUKKAN TOLERANSI YANG BAIK Pada tahun 2000, Okamoto et al menjadi yang pertama dalam mempublikasikan hasil penelitian mereka tentang perkembangan

penghambat CETP JTT-705 yang selanjutnya diber nama dalcetrapib. Pada model penelitian kelinci, mereka melakukan observasi dosis penghambatan aktivitas CETP, peningkatan kolesterol HDL, dan

penurunan kolesterol LDL serta VLDL.Sebagai tambahan, penghambatan CETP oleh komponen ini menunjukkan penurununan perkembangan dari atherosclerosis pada kelinci yang diberi kolesterol. Niesor et al menemukan pada hamster yang diinjeksi dengan makrofag yang berlabel (3H) cholesterol bahwa dalcetrapib meningkatkan eliminasi feses secara signifikan baik pada (3H)neutral sterols dan (3H)bile acids, serta meningkatkan kolesterol HDL plasma. Hal ini menunjukkan bahwa dalcetrapid menstimulasi reverse cholesterol transport. Dalcetrapib memiliki efek yang kuat terhadap kolesterol LDL, menurunkan trigliserida 2.6 7.3%, serta meningkatkan kolesterol HDL 31% dibandingkan dengan nilai baseline (tabel 1).Karena efek toksik

ditemukan pada torcetrapib, maka dilakukan penelitian mengenai efek samping yang mungkin.Pertama, dalcetrapib secara kimiawi berbeda dengan torcetrapib.Dalcetrapib menginduksi perubahan konfirmasional pada CETP, dimana torcetrapib membentuk kompleks CETP-HDL afinitas tinggi yang non produktif.Stroes et al membandingkan efek torcetrapib dan dalcetrapib pada tekanan darah serta sistem renin-angiotensin-aldosteron pada model tikus.Mereka menemukan bahwa dalcetrapib tidak

mempunyai efek pada tekanan darah atau sistem renin-angiotensinaldosteron terkait mRNA, sedangkan torcetrapib meningkatkan tekanan darah dan meningkatkan sistem renin-angiotensin-aldosteron pada kelenjar adrenal dan aorta. Dua studi imaging pada fase IIb dilakukan untuk menginvestigasi keamanan terapi menggunakan dalcetrapib, yaitu penelitian dal-VESSEL dan dal-PLAQUE.Penelitian dal-VESSEL menginvestigasi keamanan penggunaan dalcetrapib, secara spesifik pada hubungan antara fungsi endotel dan tekanan darah. Penelitian randomized control ini

membandingkan pemberian dalcetrapib 600mg per hari dan placebo sebagai tambahan dari terapi biasanya, selama periode perawatan 36 minggu. 466 pasien dengan penyakit jantung coroner atau ekuivalen resiko penyakit jantung coroner dengan kadar HDL kurang dari 50mg/dl dan kadar LDL kurang dari 100 mg/dl menjadi partisipan dalam studi ini. Fungsi endotel diukur menggunakan pengukuran B-mode ultrasound flowmediated dilatation (FMD).FMD adalah teknik ultrasound non-invasif yang menghitung nitrit oxide pada arteri brachialis. Prosedur ini dilakukan

dengan cara mengukur diameter arteri brachialis pada akhir fase diastolik sebelum dan 5 menit setelah iskemia pada lengan atas, yang diinduksi dengan alat pengukur tekanan darah yang dipasang pada lengan atas. Aliran darah yang meningkat dan peningkatan shear stress setelah iskemia menstimulasi dihasilkannya NO secara lokal oleh endotel yang menyebabkan vasodilatasi. FMD diartikan sebagai perbedaan persentase antara diameter arteri brachialis maksimum setelah alat pengukur tekanan darah dilepas dan diameter baseline rata-rata. Pada penelitian dalVESSEL, dalcetrapib memiliki sedikit efek bahkan tidak memberikan efek pada kadar LDL dan trigliserida, sedangkan HDL meningkat sebesar 31% (tabel 1). FMD tidak berubah selama 36 jam terapi, yang menunjukkan bahwa dalcetrapib tidak memiliki efek yang membahayakan pada fungsi endotel. Selanjutnya, tekanan darah juga tidak mengalami perubahan selama penelitian.Data ini menunjukkan bahwa terapi dalcetrapib ditoleransi dengan baik. Meskipun penelitian dilakukan untuk melihat keamanan dalcetrapid terhadap fungsi endotel dan tekanan darah, kurangnya manfaat dari dalcetrapib pada FMD masih dirasa mengecewakan. Berdasarkan hubungan antara kolesterol HDL dan FMD yang diobservasi pada studi sebelumnya, ada sebuah ekspektasi bahwa 31% peningkatan HDL karena penggunaan dalcetrapib akan mempunyai efek positif pada FMD. Data epidemiologik dari 2792 partisipan pada Cardiovascular Health Study dan 3026 partisipan pada Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis menunjukkan bahwa kolesterol HDL memiliki korelasi yang tinggi dengan FMD. Selain

itu, karier heterozigot pada defek gen ApoA-I, yang mengalami penurunan kadar HDL, menunjukkan penurunan signifikan pada FMD ketika dibandingkan menunjukkan dengan bahwa kontrol. Selanjutnya, infusi dari dua studi independen HDL menunjukkan

rekonstitusi

peningkatan vasodilatasi yang disebabkan endotel melalui peningkatan bioavaibilitas NO. Studi imaging kedua yang memasuki fase IIb adalah dalPLAQUE.Penelitian ini mengivestigasi efek dalcetrapib pada progresifitas plak atherosclerosis dan inflamasi pada dinding vaskuler. Penelitian randomized trial ini membandingkan penggunaan dalcetrapib 600mg satu kali sehari dengan placebo, sebagai tambahan dari terapi biasanya, selama periode terapi 24 bulan. 130 pasien dengan penyakit jantung koroner atau dengan ekuivalen resiko penyakit jantung coroner menjadi partisipan dalam penelitian ini.Inflamasi pada dinding pembuluh darah diukur pada saat baseline dan setelah 6 bulan dengan F-FDG-PET/CT (18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography / computed tomography) pada arteri carotis dan aorta ascending, torakal serta abdominal.Parameter utama adalah uptake F-FDG, yang dinilai sebagai target to background ratio (TBR) dari sebagian besar segmen penyakit dalam indeks pembuluh darah. Indeks pembuluh darah didefinisikan sebagai pembuluh darah (baik carotis kanan, carotis kiri, atau aorta torakal ascending) dengan F-FDG tertinggi pada kondisi baseline. Selama 6 bulan, TBR menurun pada kedua kelompok, sebanyak 0.26 (10%) pada

kelompok plasebo dan 0.19 (7%) pada kelompok yang menggunakan dalcetrapib (p=0.51). Dal-PLAQUE adalah penelitian F-FDG PET/CT pertama yang menginvestigasi farmakoterapi peningkatan HDL, karena itu sulit untuk mengestimasi apakah efek peningkatan HDL mungkin berefek pada uptake F-FDG dari dinding pembuluh darah. Penelitian oleh Tahara et al dimana 261 pasien direkrut untuk dilakukan screening kanker tidak menemukan hubungan antara uptake F-FDG dan HDL independen dari faktor resiko kardiovaskuler yang lain. Progresifitas plak atheroskelerosis diukur dengan menggunakan MRI. MRI dilakukan saat kondisi baseline serta pada 6,12, dan 24 bulan. Target utama MRI adalah perubahan pada plak atherosklerotik di arteri carotis. Dalam 24 bulan, total area pembuluh darah meluas 5.72 mm (9%) pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 5.72 mm (3%) pada kelompok yang menggunakan dalcetrapib (p=0.004). Daerah dinding pembuluh darah meningkat 2.69 mm2 pada kelompok plasebo

dibandingkan 0.49 mm2 pada kelompok dalcetrapib dimana hal ini tidak menunjukkan hasil yang signifikan (p=0.12). Meskipun dalcetrapib tidak berpengaruh terhadap progresifitas plak, pada kenyataannya progresifitas total area dinding pembuluh darah secara signifikan lebih rendah yang mengindikasikan penurunan outward remodeling pada kelompok

dalcetrapib. Outward remodeling adalah komponen primer pada proses penyakit atherosclerosis, yang secara predominan dimediatori oleh sel-sel inflamasi, produksi matriks protein dalam jumlah besar dan matrix-

degarding protease. Dengan pertimbangan ini, menarik untuk dicatat bahwa penurunan uptake FDG carotis berhubungan dengan penurunan total area pembuluh darah pada MRI pada studi dal-PLAQUE. Bagaimanapun, kurangnya efek dalcetrapib yaitu peningkatan HDL sebesar 31% pada area dinding carotis belum cukup

memuaskan.Berbagai studi MRI carotis menunjukkan keterkaitan antara HDL dan area dinding carotis yang diukur dengan MRI.Studi akhir-akhir ini pada karier dari mutasi lecithin cholesterol acyltransferase dengan kadar HDL 38% lebih rendah menunjukkan 22% area dinding carotis lebih tinggi dibandingkan kontrol yang tidak terkena. Pada karier dari mutasi gen ABCA1 dengan kadar HDL 48% lebih rendah menunjukkan 18% peningkatan disbanding kontrol. Selanjutnya, Lee et al melakukan studi MRI randomized placebo-controlled untuk menginvestigasi efek terapi niacin 1 tahun pada progresifitas atrherosklerosis pada arteri carotis. Terapi niasin, terkait dengan peningkatan HDL 23% dan penurunan LDL 19%, secara signifikan menurunkan progresi area dinding carotis sebesar 3%. Pada bulan Mei 2012, Hoffman-La Roche mengumumkan bahwa target klinis penelitian dal-OUTCOMES dihentikan lebih awal, setelah Independent Data and Safety Monitoring Board merekomendasikan untuk menghentikan penelitian.Analisis sekunder dari penelitian itu menunjukkan bahwa dalcetrapib kurang memberikan manfaat klinis. Penelitian dalOUTCOMES adalah penelitian randomized placebo controlled trial yang didesain untuk melibatkan 15.600 pasien dengan penyakit arteri coroner

setelah terjadi sindrom coroner akut. Hal utama yang diukur adalah waktu terjadinya kematian akibat penyakit arteri coroner, infark miokard akut nonfatal, unstable angina yang harus dirawat di rumah sakit, resuscitated cardiac arrest atau stroke atherotrombotik. Pada waktu penulisan jurnal ini data dal-OUTCOMES telah dipublikasikan.

EVACETRAPIB DAN ANACETRAPIB : HARAPAN TERAKHIR UNTUK PENGHAMBAT CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN Evacetrapib adalah penghambat CETP yang poten yang telah masuk investigasi studi fase II. Studi ini melibatkan 398 pasien dengan peningkatan LDL atau kadar HDL yang rendah. Pasien secara acak untuk selama 12 minggu mendapat plasebo (n=38), evacetrapib 30 mg per hari (n=40), evacetrapib 100 mg per hari (n=39), evacetrapib 500 mg per hari (n=42) atau terapi statin (n=239). Pada semua dosis evacetrapib menunjukkan penurunan bermakna dari LDL dan peningkatan HDL (tabel 1). Tidak ada perubahan pada tekanan darah, kadar aldosteron atau kadar natrium dan kalium dalam serum yang ditemukan. Sampai saat ini, belum ada imaging atau clinical endpoint trials yang menginvestigasi keefektifan dari evacetrapib. Anacetrapib adalah penghambat CETP terakhir yang telah memasuki fase III dari uji klinis.Sama dengan dalcetrapib, keamanan anacetrapib diinvestigasi dengan baik. Sebuah studi fase II, DEFINE telah dilakukan. Penelitian ini melibatkan 1623 pasien dengan penyakit arteri

coroner atau resiko tinggi penyakit arteri coroner (kriteria Framingham > 20% per 10 tahun).Secara acak, pasien mendapat 100 mg anacetrapib atau plasebo tiap hari selama 18 bulan.Setelah 18 bulan, anacetrapib meningkatkan HDL 149% dan menurunkan LDL 40% serta trigliserida 5%. Tidak ada efek pada tekanan darah, aldosteron, kadar natrium atau kalium yang ditemukan. Kesimpulannya, lebih banyak efek terhadap lipid yang lebih potent dibandingkan dalcetrapib.Meskipun penelitian DEFINE tidak dirancang untuk melihat efikasi anacetrapib pada tujuan klinis, menarik untuk dicatat bahwa ada perbedaan yang nyata pada jumlah

revaskularisasi antara kedua kelompok, 8 pada grup anacetrapib dan 28 pada grup plasebo (p=0.001). Penelitian REVEAL sedang berjalan pada fase III randomized controlled trial yang menilai efek anacetrapib pada penyakit kardiovaskuler (ClinicalTrials.gov numer, NCT01252953). Penelitian ini dirancang untuk melibatkan 30.000 pasien dengan riwayat infark miokard, penyakit aterosklerosis cerebrovaskuler. Penyakit arteri perifer atau diabetes mellitus dengan bukti lain penyakit jantung coroner yang simptomatis. Pasien secara acak mendapat anacetrapib 100 mg per hari atau plasebo dengan prediksi follow up selama 5 tahun. Penelitian ini merupakan tes ultimate untuk membuktikan apakah penghambat CETP efektif dalam menurunkan kejadian kardiovaskuler.

PENUTUP Farmakologi dari penghambat CETP yaitu dengan meningkatkan HDL dan juga menurunkan LDL (pada torcetrapib, evacetrapib, dan anacetrapib). Selain efek menguntungkan pada kadar lipid, torcetrapib meningkatkan fatalitas dan kejadian kerdiovaskuler. Efek toksik torcetrapib pada tekanan darah dan kadar aldosteron mungkin adalah sebab yang mendasari. Dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek berbahaya pada tekanan darah atau kadar aldosteron. Studi imaging terakhir menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek berbahaya ataupun menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas aterosklerosis atau inflamasi pada dinding pembuluh darah.Dalcetrapib juga memiliki sedikit keuntungan pada tujuan klinis.Meskipun ditoleransi dengan baik, penghambatan CETP sejauh ini terbukti belum berhasil.Penelitian klinis yang sedang berjalan yaitu menggunakan anacetrapib adalah tes ultimate untuk membuktikan hipotesis penghambatan CETP. Peningkatan HDL 149% dan penurunan LDL 40% sebagai efek dari anacetrapib memberikan perspektif yang menjanjikan di masa depan.