Divisi Kardiovaskular
Dept. Ilmu Penyakit Dalam DR.dr. Refli Hasan Sp.PD, DR.dr. Refli Hasan Sp.PD,
FK USU K-KV, Sp.JP (K) K-KV, Sp.JP (K)
I. PENDAHULUAN
Aterosklerosis merupakan suatu kondisi kronis dimana pembuluh darah arteri mengeras
akibat timbunan plak-plak. Faktor risiko klasik utama aterosklerosis terdiri dari
dislipoproteinemia, diabetes, merokok, hipertensi, dan abnormalitas genetik. Pada ulasan ini,
kami memaparkan ulasan terbaru patofisiologi aterosklerosis dan hal-hal terbaru yang terkait
dengan kemungkinan intervensi medis di masa mendatang yang berfokus pada kolesterol
lipoprotein densitas rendah (LDL-C), kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), trigliserida
(TG), dan lipoprotein(a) [Lp(a)].
LDL-C, TG dan HDL-C tampil sebagai prediktor independen kuat terhadap penyakit
aterosklerosis setelah analisis data dari penelitian Framingham. Sementara peran parameter lain
masih tetap diinvestigasi, TC, LDL-C, dan HDL-C masih tetap menjadi tongga yang hingga saat
ini dalam estimasi risiko akan kejadian aterosklerosis di masa mendatang. HDL-C yang rendah
menjadi prediktor independen yang kuat akan kejadian aterosklerosis perematur dan dijadikan
sebagai salah satu indikator pada kebanyakan skor estimasi risiko. Kadar HDL-C yang sangat
tinggi didapati tidak berasosiasi secara konsisten dengan proteksi kejadian aterosklerosis.
Mekanisme dimana HDL-C menjadi protektor kejadian aterosklerosis masih menjadi perdebatan
dan bukti-bukti terkini secara kuat mengindikasikan bahwa proporsi kadar HDL disfungsional
terhadap kadar HDL fungsional mungkin menjadi indikator yang penting.
Lp(a) merupakan betuk spesial LDL dan terdiri dari sebuah partikel seperti LDL dan
apolipoprotein (apo) A spesifik. Peningkatan Lp(a) menjadi tambahan marker/penanda risiko
independen dan data genetik menjadikannya sebagai penyebab pada patofisiologi penyakit
aterosklerosis vaskular dan stenosis aortik.
Sejak Tahun 1990, terapi statin telah menunjukkan efek terhadap hasil akhir
kardiovaskular pada beberapa uji klinis utama yang menjadi dasar yang telah disimpulkan pada
Tabel 2. Melalui data dasar kadar LDL-C independen dan data dasar risiko kardiovaskular (CV),
meta-analisis yang telah dilakukan terfokus pada 27 uji klinis statin dengan hasil akhir CV,
menunjukkan penurunan risiko 22% pada kejadian CV setiap penurunan LDL-C sebanyak 1
mmol/l (Gambar 1).
Saat ini diketahui bahwa kedua dasar beban plak aterosklerosis dan derajat
perkembangan pada evaluasi serial secara signifikan berhubungan dengan risiko kejadian CV.
Perbedaan perubahan pada volum persentase ateroma (PAV) antara pasien dengan dan tanpa
kejadian dapat mencapai hingga serendah 0.55%.
Tidak tercapainya tujuan dan tidak terpenuhinya terapi kolesterol merupakan dua
penyebab penting kegagalan terapi statin. Walaupun kadar LDL-C yang diambil pada uji klinis
sering rendah, pada kenyataan klinisnya tampak berbeda. Vonbank et al. menunjukkan pada 2
penelitian kohort terhadap pasien risiko tinggi CV, satu dari tahun 1999-2000 dan lainnya dari
tahun 2005-2007, hanya 1.3% dan 48.5% pasien (secara berurutan) memiliki LDL-C <1.8
mmol/l saat follow-up 2 tahun. Ketakutan akan efek samping terapi statin merupakan alasan
utama tidak terpenuhinya terapi dan tetap menjadi suatu masalah yang diabaikan di praktik
klinis. Satu penelitian pada pasien statin dosis tinggi melaporkan bahwa nyeri otot yang dicegah
bahkan pada olahraga sedang selama aktivitas harian pada 38% pasien, sementara 4% pasien
harus istirahat di tempat tidur atau tidak dapat bekerja. Jukema dkk. mengulas data yang tersedia
dan menyimpulkan penggunaan statin diasosiasikan dengan peningkatan kecil insidensi DM tipe
2, tetapi belum ada bukti yang menyakinkan yang ditemukan untuk efek samping lain seperti
penurunan kognitif atau kanker.
Statin karena itu, secara umum, merupakan obat yang sangat efisien yang telah diuji pada
uji klinis yang sangat banyak dan secara konsisten menurunkan kejadian klinis aterosklerosis
dengan profil keamaan obat yang sangat baik. Walaupun begitu, efek samping penting yang
mungkin muncul membuat obat ini, seperti kelompok obat lain, terkadang tidak sesuai pada
beberapa pasien individual.
Pada dosis tertinggi, cholestyramine, colestipol atau yang baru dikembangkan baru-baru
ini colesevalam dapat menurunkan LDL-C sebanyak 18-25%. Penggunaan cholestyramine dan
colestipol terbatas dikarenakan efek samping gastrointestinal dan interaksi obat utama dengan
obat lainnya yang sering diresepkan. Colesevalam tampaknya lebih baik ditoleransi dan memiliki
interaksi dengan obat lain yang lebih sedikit dan dapat dikombinasikan dengan statin. Sedikit
bukti yang tersedia dari uji klinis yang besar untuk kelompok obat ini.
Pada tahun 2015, sebuah laporan dipublikasikan dari 3 uji klinis fase kedua yang
mengukur efikasi dan keamanan evolocumab dan alirocumab, dua antibodi monoklonal yang
menghambat PCSK-9. Pada uji klinis ini, terapi PCSK-9 secara signifikan menurunkan LDL-C
sebanyak kurang lebih 50% dan pada analisis awal menurunkan insidensi kejadian CV (Tabel 3).
Hasil menjanjikan lain dipublikasikan dari uji klinis GLAGOV dan mendemonstrasikan
penurunan PAV yang signifikan dengan evolocumab (Tabel 3). Baik evolocumab maupun
alirocumab baru-baru ini disetujui oleh FDA sebagai terapi peningkatan LDL-C. Terapi PCSK-9
sesaui pada pasien berbagai pasien karena mereka mengekspresikan LDL-R, termasuk pada
hiperkolesterolemia familial heterozigot dan homozigot dengan ekspresi residual LDL-R. obat
yang relatif mahal dan kurangnya bukti pada uji klinis random (RCT) besar masih membatasi
penggunaan obat ini di praktik klinis.
Hasil pertama dari dua RCT besar yang menginvestigasi efikasi dan keamanan jangka
panjang evolocumab (FOURIER trial) dan alirocumab (ODYSSEY Outcomes trial) sedang
berlangsung dan diperlukan. Baru-baru ini, perkembangan penghambat PCSK-9 lain,
bococizumab, dihentikan karena pembentukan auto-antibodi terhadap bahan yang secara
signifikan menurunkan efikasi penurun LDL-C (The SPIRE program).
Terapi penurun TG
Statin
Asam lemak n-3 (eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA)) dapat
menurunkan TG kemungkinan melalui interaksi dengan PPARs. Walaupun mekanisme yang
mendasari masih belum dapat dipahami dengan baik, asam lemak n-3 dapat menurunkan kadar
TG hingga 45%. Sebuah meta-analisis dari 20 penelitian dan 63.000 pasien ditemukan tidak
terdapat efek keseluruhan asam lemak omega-3 terhadap kejadian gabungan CV. Asam lemak n-
3 tampaknya aman digunakan dan tidak berinteraksi dengan terapi lain.
Saat ini, terdapat 2 penelitian RCT fase 3 yang mengevaluasi efek EPA terhadap
luaaran CV pada 21.000 pasien dengan peningkatan serum TG. Jika TG tidak dikontrol dengan
statin atau fibrat asam lemak n-3 mungkin dapat ditambahkan untuk menurunkan TG lebih jauh,
karena kombinasi ini ama dan dapat ditoleransi dengan baik.
Meskipun dengan perubahan gaya hidup dapat meningkatkan kadar HDL-C hingga ke level
tertentu, banyak pasien membutuhkan obat untuk meningkatkan HDL-C secara cepat perlu
dipertimbangkan. Hingga kini, tidak terdapat bukti yang meyakinkan bahwa peningkatan HDL-C
artifisial menyebabkan peningkatan luaran CV. Meskipun begitu, jika terapi HDL-C
dipertimbangkan maka beberap pilihan terapi ini tersedia.
Dari penghambat CTEP yang telah dikembangkan, hanya anacetrapib yang masih
dipergunakan. Pada model tikus yang telah dilaporkan anacetrapib mempengaruhi aterosklorosis
dengan tidak meningkatkan HDL-C, tetapi dengan menurunkan LDL-C melalui inhibisi CETP
dan penurunan CETP independen akan kadar plasma PCSK-9.
Penelitian REVEAL, suatu penelitian RCT fase 3 anacetrapib yang sangat besar,
penelitian ini masih berlangsung dan hasilnya diharapkan keluar pada Tahun 2017. Uji klinis ini
lebih jauh akan menerangkan apakah ada tambahan manfaat dengan pemberian anacetrapib
dibandingkan statin dalam penggunaannya di klinis.
Statin
Statin menghasilkan peningkatan kadar HDL-C antara 5-10%. Sulit menilai jumlah efek yang
pasti apakah dengan peningkatan HDL-C mungkin dapat menurunkan risko kejadian CV dengan
penggunaan statin.
Fibrat
Fibrat meningkatkan HDL-C dengan proporsi yang sama dengan statin, ditemukan pada sekitar
5% uji klinis jangka panjang (terutama jika pasien DM tipe 2 dieksklusikan) dan hingga 15%
pada penelitian jangka pendek. Penelitian FIELD gagal mendemonstrasikan bahwa fenofibrat
dapat menurunkan risiko CV secara signifikan.
Sebuah pendekatan terkini dalam penurunan kadar PCSK-9 dengan memberikan molekul RNA
pengganggu (interfering) kecil (siRNA) yang ditujukan kepada PCSK-9. Molekul siRNA
mengaktifkan kompleks RNA-pemotong terinduksi yang membelah molekul mRNA yang
khusus mengkode PCSK-9. mRNA yag terbelah didegradasi dan kemudian menjalani translasi
protein yang akan menghasilkan penurunan kadar protein PCSK-9. Uji klinis ORION fase 2
menunjukkan injeksi subkutan inclisiran 300mg dosis tunggal dapat menurunkan LDL-C
sebanyak 51% setelah pemakaian 6 bulan. Inclisiran dapat ditoleransi dengan baik tanpa ada
masalah keamanan yang relevan. Hasil ini mendukung agar dimulainya fase 3. Tahap selanjutnya
mungkin dapat dilakukan pengembangan vaksin yang menargetkan PCSK-9. Crossey dkk.
melaporkan pada tikus dan monyet ekor pendek bukti dari prinsip berbasis bukti bahwa vaksin
yang ditargetkan ke peptida PCSK-9 dapat secara efektif menurunkan kadar lemak dan bekerja
secara sinergis dengan statin.
Asam Bempedoik asam bempedoik merupakan salah satu kelompok obat penghambat
adenosine triphosphate (ATP) Citrate Lyase kelas pertama. Mekanisme kerja yang terkait pada
penghambatan biosintesis kolesterol dan peningkatan regulasi LDL-R yang dapat menurunkan
kadar LDL-C. uji klinis fase 3 (CLEAR Harmony) saat ini meneliti pasien-pasien dengan risiko
tinggi CV dan peningkatan LDL-C yang tidak dapat dikontrol secara adekuat dengan terapi
mereka terakhir. Hampir 2000 subjek akan dirandomisasi untuk mendapatkan asam bempedoik
ataupun plasebo dan seterusnya diikuti perkembangannya selaema 52 minggu. Sebagai lanjutan
dari penelitian ini, hasil uji klinis CLEAR akan dilakukan. Penelitian ini akan menjadi penelitian
dimana pasien yang mengalami kejadian akan dimasukkan menjadi subjek penelitian dan
sebanyak 12600 orang yang mendapat asam bempedoik ataupun plasebo dengan hasil akhir
efikasi primernya adanya kejadian efek samping utama CV. Hasil penelitian ini diharapkan akan
dipublikasikan di Tahun 2022.
Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) PPARδ merupakan reseptor inti yang
mengatur gen yang terkait dalam transportasi dan penyimpanan lemak. MBX-8025 adalah obat
agonis selektif untuk PPARδ.
Hasil ini baru-baru ini dilaporkan dari uji klinis fase berdasar konsep pada pasien-
pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot yang menunjukkan bahwa jangkauan
respon terhadap MBX-8025 sangat luas, tetapi MBX-8025 dapat memberikan penurunan LDL-C
secara klinis yang bermakna pada beberapa subset pasien.
Mimik Apo A-I Apo A-I merupakan komponon fungsional primer HDL-C dan menyingkirkan
kolesterol secara cepat dari plak. Penelitian MILANO-PILOT merupakan penelitian berdasar
bukti konsep yang mengukur dampak MDCO-216 terhadap plak koroner pada 120 pasien
sindrom koroner akut yang menggunakan IYUS. MDCO-216 merupakan kompleks rekombinan
apolipoprotein A-I Milano dan fosfolipid (POPC) dan menyerupai HDL pre-beta. Pada penelitian
ini, MDCO-216 tidak menghasilkan efek signifikan terhadap perkembangan koroner.
Berdasarkan hasil ini pengembangan lebih lanjut senyawa ini dihentikan. CER-001 merupakan
senyawa HDL pre-beta buatan yang berbeda dan saat ini sedang dites pada uji klinis fase 2
(CARAT) untuk menilai perubahan jumlah PAV dari data dasar hingga follow-up (pada minggu
ke 12) pada target arteri koroner pasien-pasien SKA. Hasil penelitian ini akan dipublikasikan
pada awal Tahun 2017. CSL112 merupakan apolipoprotein A-I (apo A-I) yang diambil dari
plasma dan dites pada uji klinis fase 2 untuk menilai keamanan dan toleransinya. CSL112 dapat
ditoleransi dengan baikdan tidak merubah fungsi hati maupun ginjal secara signifikan. Penilaian
efikasi CSL112 akan dilakukan pada uji klinis fase 3.
Lipoprotein(a) [Lp(a)] penghambat PCSK-9 dan asam nikotinat menurunkan Lp(a) sebanyak
kurang lebih 30%, walaupun begitu, efek kejadian CV dari obat yang menargetkan Lp(a) belum
secara menyakinkan terlihat. Uji klinis fase 2 menunjukkan IONIS-APO(a)Rx, suatu
oligonukleotida yang menargetkan Lp(a), menginduksi penurunan kadar Lp(a) hingga 71.6%. uji
klinis fase 1/2 yang pertama kali dilakukan pada manusia menunjukkan bahwa IONIS-
APO(a)Rx, suatu oligonukleotida antisense terkonjugasi-ligan, dirancang untuk secara sangat
selektif diikat oleh hepatosit, menginduksi penurunan kadar Lp(a) hingga 92%. Kedua
oligonukleotida antisense ini dapat ditoleransi dengan baik dan aman digunakan dalam jangka
pendek.
Lp(a) plasma saat ini tidak direkomendasikan untuk skiring risiko pada populasi
umum, tetapi pengukuran Lp(a) harus dipertimbangkan pada orang dengan risiko tinggi CV atau
dengan riwayat keluarga dengan penyakit aterotrombotik prematur yang kuat.
Tabel 4 menyediakan rangkuman uji klinis yang paling penting terhadap modifikasi
lipoprotein dan penelitian-penelitian ini diharapkan akan mempublikasikan hasil penelitiannya
nanti ataupun sudah dipublikasikan.
Kesimpulan
Terapi penurunan LDL-C dengan statin masih merupakan ujung tonggak hingga saat ini dalam
terapi ataupun pencegahan penyakit aterosklerosis karena statin merupakan obat yang efisien dan
secara umum aman digunakan. Pada pasien-pasien risiko tinggi intoleran statin atau pada pasien
risiko tinggi yang tidak mencapai kadar LDL-C yang diinginkan dengan terapi statin intensif,
inhibitor penyerapan kolesterol, terutama ezetimibe, harus dipertimbangkan. Obat sekuestran
asam empedu, fibrat, dan niasin tidak direkomendasikan. Inhibitor PCSK-9 yang akan datang,
baik dalam bentuk antibodi monoklonal atau pendekatan terbaru, tampak sebagai suatu agen
poten untuk terapi dislipoproteinemia. Meskipun begitu, efikasi dan keamanan jangka panjang
obat ini masih perlu dibuktikan dan harganya yang mahal mungkin dapat membatasi pemakaian
obat ini di praktik. Modulasi HDL-C melalui inhibitor CETP dan penyerupa (mimik) apo A-I
belum dapat memberikan bukti adanya hasil akhir CV yang lebih baik; uji klinis REVEAL dan
CARAT akan memberikan titik terang pada kelompok obat ini di masa mendatang. Obat
golongan baru yang menargetkan ANGPLT3 dan Lp(a) menunjukkan hasil efikasi dan keamanan
jangka pendek ynag menjanjikan pada beberapa uji klinis fase awal dan hasil-hasil penelitian ini
memerlukan pengembangan/penelitian lebih lanjut.
Daftar Pustaka
1. Sakakura K, Nakano M, Otsuka F, Ladich E, Kolodgie FD, Virmani
R. Pathophysiology of atherosclerosis plaque progression. Heart Lung Circ.
2013;22(6):399–411.
2. Yla-Herttuala S, Bentzon JF, Daemen M, et al. Stabilization of atherosclerotic plaques:
an update. Eur Heart J. 2013;34(42):3251–8.
3. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the Management
of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European
Society of Cardi- ology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Devel- oped
with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention &
Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(39):2999. doi:10.1093/eurheartj/ehw272.
4. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genet- ics. J Int Med.
2013;273(1):6–30.
5. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive
lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26
randomised trials. Lancet (lond Engl). 2010;376(9753):1670–81.
6. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering
treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised
trials of statins. Lancet. 2005;366(9493):1267–78.
7. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lower- ing LDL cholesterol
with statin therapy in people at low risk of vas- cular disease: meta-analysis of individual
data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–90.
8. Nicholls SJ, Hsu A, Wolski K, et al. Intravascular ultrasound-de- rived measures of
coronary atherosclerotic plaque burden and clin- ical outcome. J Am Coll Cardiol.
2010;55(21):2399–407.
9. Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin
on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal
to moderately ele- vated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin
Study (REGRESS). Circulation. 1995;91(10):2528–40.
10. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus mod- erate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495–504.
11. Vonbank A, Saely CH, Rein P, Sturn D, Drexel H. Current cholesterol guidelines and
clinical reality: a comparison of two cohorts of coronary artery disease patients. Swiss Med
Wkly. 2013;143:w13828.
12. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to mod- erate muscular
symptoms with high-dosage statin therapy in hy- perlipidemic patients the PRIMO study.
Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403–14.
13. Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S. The controversies of
statin therapy: weighing the evidence. J Am Coll Cardiol. 2012;60(10):875–81.
14. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-low- ering strategy with
ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous
coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am
Coll Cardiol. 2015;66(5):495–507.
15. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to Statin therapy after
acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–97.
16. Sabatine MS, Giugliano RP, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids
and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9.
17. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing
lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489–99.
18. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on progression of
coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA.
2016;316:2373. doi:10.1001/jama.2016.16951.
19. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody
to PCSK9, on long-term cardiovascular out- comes following acute coronary syndromes:
rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J. 2014;168(5):682–9.
20. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and de- sign of the Further
cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk
trial. Am Heart J. 2016;173:94–101.
21. Ridker PM, Amarenco P, Brunell R, et al. Evaluating bococizumab, a monoclonal
antibody to PCSK9, on lipid levels and clinical events in broad patient groups with and
without prior cardio- vascular events: Rationale and design of the Studies of PCSK9
Inhibition and the Reduction of vascular Events (SPIRE) Lipid Lowering and SPIRE
Cardiovascular Outcomes Trials. Am Heart J. 2016;178:135–44.
22. Adams SP, Sekhon SS, Wright JM. Lipid-lowering efficacy of rosuvastatin. Cochrane
Database Syst Rev. 2014; . doi:10.1002/ 14651858.CD010254.pub2.
23. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofi- brate therapy on
cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):
randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9500):1849–61.
24. Kotwal S, Jun M, Sullivan D, Perkovic V, Neal B. Omega 3 Fatty acids and
cardiovascular outcomes: systematic review and meta- analysis. Circ Cardiovasc Qual
Outcomes. 2012;5(6):808–18.
25. Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV
Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia (STRENGTH). Identifier: NCT02104817.
https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT02104817?term=NCT02104817&rank=1. Accessed
12 Dec 2016.
26. A Study of AMR101 to Evaluate Its Ability to Reduce Cardiovascu- lar Events in High
Risk Patients With Hypertriglyceridemia and on Statin. The Primary Objective is to Evaluate
the Effect of 4 g/Day AMR101 for Preventing the Occurrence of a First Major Cardio-
vascular Event (REDUCE-IT). Identifier: NCT01492361. https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361?term=NCT01492361& rank=1. Accessed 12 Dec
2016.
27. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk
for coronary events. N Engl J Med. 2007;357(21):2109–22.
28. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent
acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367(22):2089–99.
29. Nicholls SJ, Lincoff AM, Barter PJ, et al. Assessment of the clinical effects of
cholesteryl ester transfer protein inhibition with evacetrapib in patients at high-risk for
vascular outcomes: rationale and design of the ACCELERATE trial. Am Heart J.
2015;170(6):1061–9.
30. van der Tuin SJ, Kuhnast S, Berbee JF, et al. Anacetrapib reduces (V)LDL cholesterol
by inhibition of CETP activity and reduction of plasma PCSK9. J Lip Res.
2015;56(11):2085–93.
31. REVEAL: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-
modification (REVEAL). Identifier: NCT01252953.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT01252953?term=anacetrapib&rank=9.
Accessed 19 Dec 2016.
32. Barter PJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer MK, Nicholls SJ. Effect of statins on HDL-C:
a complex process unrelated to changes in LDL-C: analysis of the VOYAGER Database.
J Lip Res. 2010;51(6):1546–53.
33. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combi- nation lipid therapy in
type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1563–74.
34. Trial to Evaluate the Effect of ALN-PCSSC Treatment on Low Density Lipoprotein
Cholesterol (LDL-C) (ORION). Identifier: NCT02597127.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02597127? term=NCT02597127&rank=1. Accessed
12 Dec 2016.
35. Crossey E, Amar MJ, Sampson M, et al. A cholesterol-lowering VLP vaccine that
targets PCSK9. Vaccine. 2015;33(43):5747–55.
36. Evaluation of Long-Term Safety and Tolerability of ETC-1002 in High-Risk Patients
With Hyperlipidemia and High CV Risk. Identifier: NCT02666664.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02666664?term=NCT02666664&rank=1. Accessed 12 Dec 2016.
37. Study to Evaluate the Effects of MBX-8025 in Patients With HoFH. Identifier:
NCT02472535. https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT02472535?term=NCT02472535&rank=1. Last Ac- cessed 12 Dec 2016.
38. MDCO-216 Infusions Leading to Changes in Atherosclerosis: A Novel Therapy in
Development to Improve Cardiovascular Outcomes – Proof of Concept Intravascular
Ultrasound (IVUS), Lipids, and Other Surrogate Biomarkers Trial (PILOT). Identifier:
NCT02678923. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02678923?
term=NCT02678923&rank=1. Accessed 12 Dec 2016.
39. CER-001 Atherosclerosis Regression ACS Trial (CARAT). Identifier: NCT02484378.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02484378?term=CARAT&rank=1. Accessed 12
Dec 2016.
40. Gibson CM, Korjian S, Tricoci P, et al. Safety and tolerability of CSL112, a
reconstituted, infusible, plasma-derived apolipopro- tein A-I, after acute myocardial
infarction: the AEGIS-I trial (ApoA-I event reducing in ischemic syndromes I). Circulation.
2016;134:1918. doi:10.1161/circulationaha.116.025687.
41. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynam- ics of IONIS
ANGPTL3-LRx in Healthy Volunteers With El- evated Triglycerides and Subjects With
Familial Hypercholes- terolemia. Identifier: NCT02709850. https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT02709850?term=NCT02709850&rank=1. Accessed 12 Dex 2016.
42. Seed M, O’Connor B, Perombelon N, O’Donnell M, Reave- ley D, Knight BL. The
effect of nicotinic acid and acipimox