Update manajemen dislipidemia

Yingzi Chang dan Jacques Robidoux

Hubungan hiperkolesterolemia dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik

(ASCVD/ atherosclerotic cardiovascular disease) telah diketahui dengan baik.
Mengurangi kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C/ low-density lipoprotein-
cholesterol) dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C/ high-
density lipoprotein-cholesterol) telah menjadi target terapeutik untuk mengurangi risiko
ASCVD. Obat penurun kolesterol telah digunakan untuk memberikan pencegahan
primer dan sekunder ASCVD selama bertahun-tahun dengan mengurangi penyerapan
dan reabsorpsi, mempromosikan ekskresi, atau mengurangi sintesis kolesterol. Dalam
lima tahun terakhir, beberapa kelas baru obat penurun kolesterol telah diuji dan disetujui
untuk pasien dengan hiperkolesterolemia yang tidak terkontrol dengan baik oleh terapi
konvensional (ezetimibe, sequencer asam empedu, dan statin). Obat-obatan ini meliputi
proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 antibody (PCSK9), antisense
apolipoprotein A-100 (Apo B-100), dan inhibitor protein transfer trigliserida
mikrosomal. Uji klinis menunjukkan bahwa menambahkan antibodi PCSK9 ke terapi
statin yang sudah ada sebelumnya dapat mengurangi LDL-C lebih lanjut sebesar 60%.
ApoB antisense dan MTP inhibitor saat ini disetujui untuk pasien hiperkolesterolemia
familial homozigot. Beberapa obat untuk meningkatkan HDL juga telah diuji, namun
hasilnya tidak menjanjikan. Penelitian menunjukkan bahwa secara khusus
meningkatkan transport balik kolesterol dibandingkan kadar HDL-C bisa menjadi
pendekatan terapeutik baru untuk mengurangi risiko kardiovaskular.
Tujuan pengobatan anti-dislipidemia
Kadar kolesterol total dan LDL meningkat sepanjang hidup baik pada pria
maupun wanita. Meskipun tidak ada nilai normal untuk kolesterol, kolesterol total dan
LDL-C yang lebih tinggi dikaitkan dengan perkembangan penyakit jantung
aterosklerotik (ASCVD) termasuk penyakit jantung koroner (PJK), stroke, dan penyakit
arteri perifer. Hipertrigliseridemia dianggap sebagai faktor pendukung, namun setelah
disesuaikan dengan faktor risiko lainnya, kontribusinya nampak marjinal. Terakhir,
bukti kurang meyakinkan untuk efektivitas mengurangi trigliserida (TG) pada pasien
dengan atau tanpa riwayat PJK.
 Sementara hiperkolesterolemia mungkin terkait dengan mutasi genetik tertentu,
kebanyakan kasus hiperkolesterolemia dipengaruhi oleh faktor lain, seperti penyakit
endokrin / metabolik, gaya hidup (diet dan olahraga) dan obat-obatan. Sebuah studi
menemukan bahwa tanpa obat penurun lipid, perubahan gaya hidup 5-tahun mengurangi
LDL-C sebesar 37% dan membalikkan perkembangan aterosklerosis koroner. Namun,
meski mengalami perubahan gaya hidup yang intensif, banyak orang memiliki kadar
LDL-C yang tetap tinggi dan harus ditangani oleh agen penurun lipid. Obat yang
digunakan untuk menurunkan kadar LDL-C juga telah terbukti mengurangi risiko
kejadian ASCVD.
Tinjauan ini akan merangkum agen pengubah lipid yang disetujui FDA saat ini
(Gambar 6) dan membahas beberapa agen baru dalam jalur pengembangan. Agen baru
ini mungkin menjadi pilihan bagi pasien yang tidak dapat mentolerir agen pemodifikasi
lipid yang telah ada atau yang tetap berisiko tinggi terkena ASCVD meskipun diobati
dengan agen modifikasi lipid yang telah ada.

Gambar 6. Ringkasan obat-obat penurun kolesterol

Manajemen langsung LDL
Inhibitor HMG-CoA
Statin adalah analog dari substrat reduktase 3-hidroksi-3-methylglutaryl-CoA
(HMG-CoA). Saat ini statin yang tersedia meliputi atorvastatin, fluvastatin, lovastatin,
pitvastatin, pravastatin, rosuvastatin, dan simvastatin. Statin mengikat HMG-CoA
reduktase dan secara kompetitif menghambat konversi HMG-CoA menjadi mevalonate,
yang merupakan langkah pembatas laju sintesis de novo kolesterol. Hambatan ini
menyebabkan penurunan konsentrasi kolesterol seluler sementara dan sederhana.
Sebagai monoterapi, statin adalah agen penurun kolesterol total dan LDL-C yang
paling efektif dan yang paling dapat ditolerir. Statin yang paling efektif, atorvastatin,
rosuvastatin dan simvastatin juga cukup mengurangi kadar trigliserida VLDL dan
meningkatkan HDL. Selain itu, statin juga meningkatkan efflux kolesterol dari
makrofag. Apakah efek tambahan ini memiliki signifikansi klinis masih sedang
ditentukan.
Dengan mengurangi kadar kolesterol hati, statin meningkatkan ekspresi gen
reseptor LDL, sehingga meningkatkan laju metabolisme LDL dan ekstraksi sisa VLDL,
yang menyebabkan penurunan LDL-C. Efek ini dimediasi oleh aktivasi protein pengikat
elemen regulasi sterol 2 (SREBP2/ sterol regulatory element binding protein 2), faktor
transkripsi yang mengatur ekspresi gen yang mengkodekan HMG-CoA reduktase dan
reseptor LDL. Ketika kolesterol pada tingkat normal, SREBP2 mengikat cholesterol-
sensing protein SREBP cleavage-activating protein (SCAP) dan protein ER lainnya
yang diberi nama insulin-induced gen-1 (Insig-1). Ketika kolesterol menurun, SCAP
mengantar SREBP2 ke Golgi di mana ia dibelah oleh protease yang memungkinkannya
untuk melakukan translokasi ke nukleus dan mengikat elemen pengikat regulasi sterol
(SRE) dari gen reseptor HMG-CoA reductase dan LDL (Gambar 1).

Gambar 1. Mekanisme ekspresi reseptor LDL yang diinduksi statin. Statin menurunkan
kadar kolesterol intraseluler, membebaskan SREBP, dan mempromosikan SREBP
untuk mengikat elemen pengikat regulasi sterol (SRE/sterol regulatory binding
element) dari reseptor HMG-CoA reductase dan LDL, yang menyebabkan peningkatan
ekspresi HMG-CoA reduktase dan reseptor LDL.
Statin menurunkan LDL-C hingga 60% dan dianggap sebagai agen lini pertama
untuk pencegahan primer dan sekunder ASCVD. Menurunkan LDL-C dianggap sebagai
penyumbang utama penurunan risiko penyakit jantung koroner. Selain itu, efek
pleiotropik yang dimediasi oleh statin juga dapat berperan dalam efek
menguntungkannya dalam pencegahan ASCVD. Sebagai contoh, statin menghambat
peradangan dengan mengurangi ekspresi beberapa protein yang terlibat dalam
pembentukan plak aterosklerotik, menginduksi apoptosis yang menyebabkan
berkurangnya hiperplasia dan restenosis, menghambat proliferasi dan aktivasi sel imun,
dan memperbaiki fungsi endotel. Fungsi endothelial yang membaik ini terjadi karena
statin meningkatkan produksi oksida nitrat (NO), mengurangi produksi spesies oksigen
reaktif (ROS) yang menghasilkan penurunan oksidasi LDL, meningkatkan stabilitas
plak, menghambat adhesi platelet dan agregasi, dan menormalkan arus keluar simpatis.
Inhibitor absorpsi intestinal sterol
Ezetimibe menghambat kolesterol dan protein absorpsi fosfat (Niemann-Pick
C1-Like 1, NPC1L1) yang ada di sel jejunum intestin, yang secara efektif menghambat
penyerapan kolesterol usus dari sumber makanan dan dari empedu, baik dengan adanya
kolesterol diet atau tidak. Hal ini dapat mengurangi konsentrasi kolesterol hepatik dan
LDL-C sirkulasi pada tingkat yang sama dengan statin yang kurang poten, dan karena
itu, studi klinis pada akhirnya dapat mengungkapkan luaran yang serupa (Gambar 2).

Gambar 2. Mekanisma kerja ezetimibe

Ezetimibe dapat mencapai 20% reduksi LDL-C dan disetujui untuk pencegahan
primer dan sekunder ASCVD sebagai monoterapi pada pasien yang tidak toleran
terhadap statin atau dikombinasikan dengan statin pada pasien dengan risiko tinggi atau
refrakter dengan hasil terapi statin yang tidak memuaskan.
Agen sekuestrasi asam empedu
Resin, termasuk cholestipol, cholestyramine, dan colesevelam, adalah agen
penurun kolesterol utama sebelum statin diperkenalkan. Mereka memiliki indikasi klinis
yang sama dengan ezetimibe dan dapat mengurangi LDL-C hingga 30%. Setelah
pemberian oral, resin bermuatan negatif tetap berada di saluran GI dan mengikat asam
empedu bermuatan positif ke dalam empedu untuk membentuk kompleks yang tidak
larut dan tidak mudah diserap di usus yang akan diekskresikan dalam tinja. Asam
empedu menghasilkan umpan balik negatif pada ekspresi pengkodean gen untuk 7a-
hidroksilase (CYP7a1), langkah pembatas laju sintesis katabolisme klasik / jalur sintesis
asam empedu. Jalur molekuler umpan balik ini adalah melalui pengikatan asam empedu
ke reseptor farnesyl X (FXR), yang pada gilirannya menginduksi pasangan heterodimer
kecil (SHP/small heterodimer partner), reseptor nukleus tanpa domain pengikat DNA
(Gambar 3). Biasanya lebih dari 95% asam empedu direabsorpsi. Mengurangi
penyerapan asam empedu menghabiskan asam empedu yang menyebabkan peningkatan
sintesisnya sendiri. Resin juga menginduksi up-regulasi reseptor LDL yang
menyebabkan peningkatan tingkat metabolisme LDL dan penghilangan sisa-sisa VLDL
dengan mekanisme yang sama yang diberikan oleh ezetimibe dan statin.

Gambar 3. Mekanisme kerja sekuestran asam empedu. Konversi kolesterol menjadi

asam empedu diatur secara negatif oleh konsentrasi asam empedu dalam empedu.
Enzim asam empedu menurunkan konsentrasi asam empedu dalam empedu dengan
mempromosikan ekskresi asam empedu dari feses melalui pembentukan kompleks yang
tidak mudah diserap (non-absorbable), sehingga meningkatkan konversi kolesterol
menjadi asam empedu.
Inhibitor proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9)
Antibodi PCSK9
Fungsi reseptor LDL pada hepatosit adalah mengikat LDL plasma dan
membawanya ke hati untuk dimetabolisme. Ketika dipisahkan dari ikatan LDL di hati,
reseptor LDL baik beredar kembali ke permukaan hepatosit untuk mengambil lebih
banyak LDL-C dari sirkulasi metabolisme, atau mengikat PCSK9. PCSK9 mengikat
dan mengantar reseptor LDL ke lisosom untuk dimusnahkan, mengakibatkan degradasi
reseptor LDL dan penurunan metabolisme LDL-C yang menyebabkan peningkatan
konsentrasi kolesterol plasma. PCSK9 disaring pada tahun 2003 pada pasien dengan
hiperkolesterolemia familial. Studi menemukan bahwa mutasi gen PCSK9 dikaitkan
dengan tingkat LDL-C yang lebih rendah dan risiko CHD yang lebih rendah, yang
mengarah ke hipotesis dan studi eksperimental selanjutnya tentang kemungkinan
inhibitor PCSK9 untuk menurunkan LDL-C.
Pada tahun 2015, dua antibodi PCSK9, alirocumab dan evolocumab disetujui
oleh FDA sebagai terapi tambahan untuk pasien dengan hiperkolesterolemia atau
ASCVD yang memerlukan penambahan LDL-C tambahan meskipun menjalani diet dan
dosis terapi statin yang dapat ditoleransi dengan maksimal. Alirocumab dan
evolocumab, antibodi monoklonal manusia yang mengikat PCSK9 dan mencegahnya
menempel pada reseptor LDL, menurunkan degradasi reseptor LDL dan meningkatkan
pengambilan dan metabolisme LDL-C hati (Gambar 4).

Gambar 4. Mekanisme kerja inhibitor PCSK9. Dengan menghambat PCSK9, inhibitor

PCSK9 mengurangi degradasi reseptor LDL, sehingga meningkatkan metabolisme
LDL-C.
Uji coba klinis baru-baru ini untuk pasien berisiko tinggi terhadap kejadian
kardiovaskular atau kadar kolesterol tinggi sementara pada terapi statin maksimal
ditoleransi menunjukkan bahwa penambahan inhibitor PCSK9, alirokumab dan
evolucumab secara signifikan mengurangi LDL-C dan kejadian kardiovaskular mayor
pada 24 dan 78 minggu dibandingkan dengan pilihan terapeutik yang lainnya. Namun,
khasiat dan keamanan jangka panjang tidak diketahui. Hasil serupa dicapai dengan
bococizumab, antibodi monoklonal manusia untuk PCSK9. Bococizumab, bukan
antibodi monoklonal manusia sepenuhnya, dapat menyebabkan pembentukan antibodi
yang lebih tinggi, sebuah efek yang menghentikan uji coba fase III dengan agen ini.
Menurut laporan dari Medpage Today, meskipun evolokumab dan alirocumab
disetujui pada musim panas lalu, penggunaan agen ini tidak sebesar yang diharapkan
karena kurangnya bukti yang menunjukkan bahwa obat tersebut dapat menurunkan
risiko kardiovaskular secara signifikan, yang dapat ditangani pada kardiovaskular hasil
percobaan saat ini.
Selain antibodi PCSK9, beberapa uji coba lainnya juga sedang menguji kelas
baru agen yang menargetkan PCSK9, termasuk interferensi RNA (RNAi), vaksin, dan
penargetan antisense PCSK9.
Kelas agen baru ini mungkin memiliki manfaat dan efektivitas potensial di luar
yang terlihat dengan antibodi PCSK9. Vaksin, melalui stimulasi sistem kekebalan
tubuh, dapat menghasilkan efek dengan durasi tindakan yang lebih lama, mengatasi
kelemahan antibodi PCSK9 dengan waktu paruh pendek.
Beberapa perusahaan saat ini mengerjakan vaksin anti-PCSK9 dengan beberapa
vaksin yang menunjukkan efek menjanjikan pada model hewan yang dapat bertahan
hingga 10 bulan. Beberapa antibodi efektif oral PCSK9 juga dalam pengembangan.
Ketersediaan agen oral, seperti Adnectin (BMS-962476) dapat mengurangi harga dan
memberikan alternatif pemberian dengan suntikan. PCSK9-directed RNAi berikatan
dengan RNA-induced silencing complex (RISK), menyebabkan degradasi mRNA
PCSK9, mengurangi translasi, dan kemudian menurunkan degradasi reseptor LDL.
Beberapa perusahaan farmasi terlibat dalam pengembangan PCSK9 RNAi. Pada Sidang
Ilmiah Asosiasi Jantung 2016, sebuah data penelitian tahap II menunjukkan hasil yang
menunjukkan bahwa satu injeksi inclisiran, penghambat PCSK9 berbasis
oligonukleotida berbasis kerja lama menurunkan LDL-C sebesar 59% pada akhir dua
bulan, yang menunjukkan bahwa hanya dua atau tiga suntikan inclisiran per tahun akan
cukup untuk menurunkan LDL- C.
Tujuan pengembangan inhibitor PCSK9 adalah bekerja sama dengan statin
untuk memberikan penghambatan maksimal LDL-C. Hal ini sebagian karena SREBP2
juga mengendalikan ekspresi PCSK9, yang mungkin menjelaskan mengapa
menggandakan dosis statin hanya mengurangi LDL-C sebesar 6% lainnya.
Menambahkan inhibitor PCSK9 ke statin harus menghasilkan pengurangan LDL-C
yang jauh lebih besar.
Orphan drug: obat yang digunakan untuk mengobati hiperkolesterolemia familial
homozigot (HoFH/homozygous familial hypercholesterolemia)
HoFH adalah hiperkolesterolemia yang diwariskan yang disebabkan oleh
defisiensi reseptor LDL yang menyebabkan berkurangnya metabolisme LDL-C dan
LDL-C plasma yang sangat tinggi. Sekitar satu orang per juta menderita penyakit ini,
dan orang-orang yang terkena biasanya meninggal karena infark miokard sebelum
berusia 30 tahun. Pasien yang homozigot memiliki dua salinan abnormal dari gen
reseptor LDL dan aktivitas reseptor LDL kurang dari 2% individu normal. Pada pasien
ini, target farmakologis adalah produksi LDL-C daripada eliminasi.
Apo B-100 adalah protein struktural dari lipoprotein yang dapat mentransfer
lipid ke dinding arteri, termasuk LDL, VLDL, sisa-sisa VLDL (IDL), dan Lp (a).
Awalnya, hati merakit VLDL dengan memasukkan TG ke Apo B-100 melalui MTP.
Setelah dilepaskan dalam sirkulasi, VLDL memindahkan TG ke jaringan perifer melalui
aksi lipoprotein lipase. IDL yang dihasilkan dapat dikeluarkan oleh hati dengan
mengikat reseptor LDL atau lebih lanjut TG-habis oleh lipase hati sehingga
menyebabkan LDL meningkat. Sekitar 50% sisa-sisa VLDL dikeluarkan oleh hati dan
50% lainnya dimodifikasi untuk membentuk LDL.
Sekuestran asam empedu, ezetimibe, inhibitor PCSK9 dan statin biasanya tidak
cukup untuk menurunkan LDL-C pada pasien dengan HoFH karena aktivitas reseptor
LDL minimal pada pasien ini tidak dapat sepenuhnya ditundukkan oleh regulasi
reseptor LDL statin yang diinduksi oleh statin. Saat ini, dua obat disetujui untuk
mengobati dislipidemia jenis ini, mipomersen, antisense Apo B-100, dan lomitapide,
penghambat MTP. Karena kurang dari 200.000 orang menderita kelainan ini; kedua
obat ini adalah orphan drug.
Mipomersen adalah apo B-100 antisense, sebuah untai sintetis asam nukleat
yang memasuki inti hepatosit untuk membentuk kompleks antisense-Apo B-100
mRNA. Kompleks ini dapat dikenali dan dibelah oleh RNase H atau mengganggu
translasi untuk mengurangi sintesis Apo B-100. Karena Apo B-100 adalah
apolipoprotein utama LDL dan VLDL, pengurangan ekspresi Apo B-100 mengurangi
sintesis VLDL dan LDL, dan kemudian kadar kolesterol plasma dan LDL-C total.
Inhibisi ini bergantung pada dosis dan waktu.
Studi klinis mengungkapkan bahwa injeksi morfin 90 mg mingguan selama 30
minggu mengurangi LDL-C hingga 36%. Tidak ada perubahan yang diamati pada
kolesterol HDL.
MTP sangat penting untuk sintesis VLDL di hati. MTP memfasilitasi transfer
lipid ke Apo B-100, memainkan peran penting dalam perakitan dan sintesis VLDL, dan
akhirnya LDL. MTP juga berpartisipasi dalam hubungan TG dengan Apo B-48 pada
kilomikron. Lomitapide adalah inhibitor MTP yang mengikat MTP dan menghambat
fungsinya, sehingga mengurangi tingkat biosintesis dan plasma dari kilomikron dan
VLDL, dan akibatnya menurunkan kadar LDL, TG, dan Lp (a) (Gambar 5) di dalam
plasma. Lomitapide menurunkan kadar LDL plasma hingga 51%. Tidak ada uji coba
hasil klinis yang dipublikasikan, namun efek global dari lomitamide cenderung
mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien HoFH.
Mechanims of action of mipomerson (apoB antisense) and lomitapide (MTP inhibitor).

Gambar 5. Mekanisme kerja mipomerson (apoB antisense) and lomitapide (inhibitor

MTP).
Kedua obat tersebut digunakan untuk mengobati pasien dengan HoFH dengan
kombinasi diet rendah lemak dan terapi penurun lipid lainnya. Namun karena mencegah
pembentukan VLDL sangat sitotoksik untuk hati, FDA telah mengamanatkan bahwa
pasien harus dipantau untuk toksisitas hati.
Strategi farmakoterapeutik HDL-directed
Meskipun reduksi LDL-C dengan menggunakan obat penurun kolesterol, risiko
kejadian kardiovaskular tetap terjadi pada sebagian besar pasien dislipidemia, terutama
pada pasien dengan tingkat HDL rendah.
Studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa HDL berbanding terbalik dengan
risiko penyakit kardiovaskular (CVD) Karena HDL memainkan peran penting dalam
transportasi balik kolesterol, anti inflamasi, anti-trombosis, aktivitas antioksidan, dan
sifat anti atherogenik, peningkatan terapeutik HDL plasma telah menyebabkan
perkembangan terapi farmakologis penting dalam mengurangi risiko kardiovaskular.
Beberapa agen farmakologis, termasuk statin, fibrat, niacin (asam nikotinat), dan
penghambat CETP, telah diuji kemampuannya untuk menaikkan kadar HDL, sehingga
mengurangi risiko kejadian kardiovaskular. Di antara agen ini, niacin adalah yang
paling efektif dalam meningkatkan HDL. Namun, uji coba baru-baru ini menunjukkan
bahwa peningkatan kadar HDL-C oleh niasin selain terapi statin pada pasien dengan
penyakit aterosklerotik stabil, HDL-C rendah atau normal, dan kadar trigliserida tinggi
atau normal, gagal menunjukkan manfaat klinis tambahan.
Pendekatan lain untuk meningkatkan HDL adalah mengembangkan agen yang
dapat mengurangi aktivitas CETP. Karena CETP mengangkut ester kolesterol dari HDL
ke VLDL atau LDL sebagai ganti trigliserida, aktivitas CETP yang meningkat dianggap
sebagai penentu utama HDL-C rendah. Beberapa inhibitor CETP telah diuji, termasuk
anacetrapib, evalampul, dan dalcetrapib. Penelitian ini telah menunjukkan bahwa pada
pasien yang telah menerima terapi statin, tiga penghambat CETP meningkatkan kadar
HDL masing-masing sekitar 140%, 80% dan 30%, namun serupa dengan percobaan
niasin, pengobatan gagal mengurangi kejadian kardiovaskular. Temuan ini
menimbulkan pertanyaan tentang apakah HDL-C yang meningkat secara medis
memiliki sifat anti-aterosklerosis dan apakah mengukur kadar HDL-C hanya cukup
untuk memprediksi risiko kejadian kardiovaskular. Ini karena ukuran, konsentrasi
protein, dan kapasitas eflux plasma HDL bervariasi, sedangkan cara untuk mengukur
HDL-C hanya menilai partikel kaya kolesterol besar. Pengukuran langsung kemampuan
mengurangi kolesterol dengan mengasumsikan ATP-binding cassette transporter A1
(ABCA1) dan G1 (ABCG1), scavenger receptor B1 (SR-BI), dan difusi aqueus dari
kultur makrofag, mungkin cara yang lebih baik untuk memprediksi risiko
kardiovaskular.
ABCA1 memfasilitasi pengangkutan kolesterol bebas dari sel perifer ke preβ-
HDL yang baru, yang menyebabkan pembentukan HDL matang yang dapat merekrut
lebih banyak lipid melalui eflux yang dimediasi oleh ABCG1 dan SR-BI. Studi dengan
menggunakan KO ABCA1 dan ABCG1 menunjukkan bahwa peningkatan kemampuan
kolesterol efflux berbanding terbalik dengan risiko kejadian kardiovaskular di masa
depan, dan menyiratkan bahwa ABCA1 dan ABCG1 mungkin merupakan prediktor
risiko kardiovaskular yang lebih baik. Penelitian klinis terbaru telah memberikan bukti
bahwa meningkatkan kemampuan efluks kolesterol HDL dan bukan hanya tingkat
HDL-C lebih penting dalam efek anti-aterosklerotiknya dan ini bisa menjadi pendekatan
terapeutik baru untuk mengurangi risiko kardiovaskular.
Terapi triglyceride-directed
 Hal yang diterima dengan baik bahwa hipertrigliseridemia dikaitkan dengan
peningkatan risiko pankreatitis akut. Namun, apakah hipertrigliseridemia dikaitkan
dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular masih belum pasti. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa ada hubungan kausal antara hipertrigliseridemia dan
penyakit jantung koroner, tetapi yang lain menunjukkan bahwa penurunan trigliserida
secara medis gagal memberikan efek perlindungan kardio.
Prinsip manajemen hipertrigliseridemia sama dengan hiperkolesterolemia.
Terapi awal untuk pasien hipertrigliseridemia umumnya melibatkan modifikasi gaya
hidup seperti diet, olahraga, pengurangan berat badan, penghentian merokok, dan
pengurangan asupan alkohol. Farmakoterapi digunakan pada pasien yang TGS nya tidak
menurun dengan modifikasi gaya hidup di atas. Beberapa kelas obat dapat digunakan
untuk menurunkan TG, termasuk turunan asam fibrat, niasin, asam lemak omega-3, dan
statin. Diantaranya, turunan asam fibrat (fibrat, misalnya gemfibrozil, fenofibrate)
adalah yang paling manjur dalam menurunkan kadar trigliserida plasma.
Fibrat (gemfibrozil dan fenofibrate)
Fibrat adalah peroxisome proliferator-activated receptor 3 alfa (PPARa).
Sebagai reseptor nukleus, PPAR berfungsi sebagai faktor transkripsi. Fibrat mengikat
PPARa di otot, hati, dan jaringan lainnya, untuk menginduksi ekspresi LPL,
menghambat ekspresi Apo C-III, dan mengurangi produksi Apo B-100 dan VLDL,
yang menyebabkan sintesis berkurang namun meningkatkan lipolisis TG dan
hipotensirigliseridemia. Fibrat mengurangi kadar TG plasma hingga 50%. Juga
meningkatkan HDL dengan menginduksi sintesis Apo A-I, protein utama dalam HDL.
Omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA)
Detail bagaimana asam lemak omega-3 menurunkan kadar TG tidak begitu
dipahami dengan baik. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa PUFA mengurangi
produksi VLDL hati dan mempromosikan pembersihan TGS. Omega-3 PUFA
mengurangi kadar TG puasa 20-50% jika diberikan dalam dosis yang dianjurkan. Saat
ini disetujui untuk pasien dengan hipertrigliseridemia berat.
Kesimpulan
Meskipun statin telah berhasil digunakan untuk menurunkan LDL-C, sehingga
mengurangi risiko ASCVD selama bertahun-tahun, untuk beberapa pasien, tingkat
LDL-C tetap tinggi meskipun diobati dengan dosis statin atau terapi kombinasi dosis
maksimal. Tahun lalu, FDA-menyetujui kelas obat baru: inhibitor PCSK9 untuk pasien
yang tidak responsive terhadap obat penurun kolesterol konvensional. Uji klinis
menunjukkan bahwa dua inhibitor PCSK9 yang baru disetujui (alirocumab dan
evolocumab) menurunkan LDL-C lebih lanjut sebesar 60% pada pasien yang memakai
statin. Namun, "rasio efektivitas biaya untuk inhibitor PCSK9 jauh melebihi ambang
batas yang umum diterima. Mencapai efektivitas biaya pada ambang batas $ 100.000 /
QALY (quality-adjusted life-year) akan memerlukan pengurangan harga 60-63%
dibandingkan dengan harga saat ini ", menurut laporan dari New England Comparative
Effectiveness Public Advisory Council. Efikasi dan keamanan jangka panjang belum
ditetapkan. Uji klinis saat ini melibatkan agen baru dengan mekanisme kerja yang
berbeda untuk mengurangi kadar LDL-C atau meningkatkan kemampuan eflux HDL-C,
sehingga menurunkan risiko ASCVD.

Diterjemahkan dari:
Yingzi Chang and Jacques Robidoux. Dyslipidemia management update. Current
Opinion in Pharmacology 2017, 33:47–55