LI METABOLISME LIPID dan FARMAKOLOGI

Pada prosea lipolisis, Trigliserida akan dipecah menjadi gliserol dan asam lemak dibantu oleh
suatu enzim, yaitu lipase. Gliserol berubah menjadi dehidroksi aseton fosfat (pada proses
glikolisis). Proses ini terjadi secara reversible Asam lemak (16C) mengalami beta oksidasi
menjadi asetil co-A (2C). Asetil co-A dapat berubah menjadi badan keton. Badan keton dapat
dimanfaatkan saat fase kelaparan (starvation state) Asetil co-A juga dapat diubah menjadi
kolesterol dalam proses sintesis kolesterol.

Metabolisme TAG (Triasilgliserol)

\
Sintesis Asam Lemak

Asetil co-A berikatan dengan karboksilbiotin (vitamin B7) sehingga menghasilkan malonil co-A dan
biotinate. Proses ini menggunakan ATP dan enzim asetil co-A karboksilase yang dikontrol oleh
glukagon, epinefrin, dll. Sintesis asam lemak menggunakan bahan-bahan: sistein, asil-carrier protein,
fosfopantotein (vitamin B5), malonil co-A, NADPH untuk reduksi.

Oksidasi Asam Lemak

Asam lemak diaktifkan di luar membran mitokondria, Proses oksidasi terjadi di dalam matriks
mitokondria. Molekul asil KoA rantai panjang tidak dapat melintasi membran mitokondria diperlukan
suatu mekanisme transport khusus  karnitin. Prosesnya dinamakan carnitine shuttle

Gugus asil dipindahkan dari atom sulfur pada KoA ke gugus hidroksil pada karnitin dan membentuk
asil karnitin. Katalisis: karnitin transferase I, yang terikat pada membran di luar mitokondria.

 Karnitin asiltransferase I : membran luar

 Karnitin asiltransferase II : membran dalam
Asil karnitin masuk mitokondria oleh translokase. Gugus asil dipindahkan lagi ke KoA di matriks,
dikatalisis oleh karnitin asil transferase II. Karnitin dikembalikan ke sitosol oleh translokase
menggantikan masuknya asil karnitin dari sitosol. Molekul asil KoA rantai sedang dan pendek dapat
menembus mitokondria tanpa adanya karnitin. Kelainan pada transferase atau translokase atau
defisiensi karnitin dapat menyebabkan gangguan oksidasi asam lemak rantai panjang.

Penumpukan FFA dan gugus asil rantai cabang di sel toksik.

 Primer: kongenital,t.u mengenai otot skelet & jantungkardiomiopati-kelemahan otot dg

mioglobinemia.
 Sekunder: penyakit hati, malnutrisi, kehamilan, infeksi berat, luka bakar,trauma, hemodialisis.

Beta Oksidasi Asam Lemak.

• Siklus pertama beta oksidasi terdiri atas 4 reaksi berurutan yang menghasilkan pemendekan
rantai karbon sebanyak masing2 dua buah.

• 4 Langkah oksidasi:

1. Oksidasi yang menghasilkan FADH2

2. Hidrasi
3. Oksidasi yang menghasilkan NADH,
4. Pemecahan tiolitik yang menghasilkan asetil KoAà
terus diulang (untuk rantai karbon genap)àhasil:Asetil KoA, NADH dan FADH2
terbentuk pada setiap 1x oksidasiàenergi yang terbentuk tinggi.

Oksidasi asam lemak dengan nomor atom karbon ganjil : = genap sampai tersisa 3 karbonpropionil
CoA Dimetabolisme dengan 3 tahap:

1. Karboksilasi propionil CoAD-metilmalonil CoA

2. D-metilmalonil CoA L-metilmalonil CoA o/metilmalonil CoA racemase
3. L-metilmalonil CoA Suksinil CoAmasuk siklus TCA, enzim: metilmalonil CoA
mutase (perlu vit B12)

Oksidasi asam lemak tidak jenuh (unsaturated fatty acid) Hasil: energy < as.lemak jenuh.
Ketogenesis

Sintesis Kolesterol

FARMAKOLOGI

a. Metformin
Metformin adalah obat turunan biguanide. Obat yang paling banyak diresepkan untuk
mengobati hiperglikemia.
Onset: Sekitar 3 jam setelah minum obat dengan waktu paruh 20 jam.
Efek utama: Menurunkan glukosa darah.

Metformin menurunkan kadar glukosa darah dengan cara menurunkan produksi glukosa di
hati, menurunkan absorpsi di usus, dan meningkatkan sensitivitas insulin.
Cara kerjanya:
• Menurunkan glukoneogenesis di hati (mengaktifkan enzim AMP-activated protein
kinase),
• Perlambatan penyerapan glukosa di saluran cerna dengan meningkatkan konversi
glukosa menjadi laktat oleh enterosit.
• Stimulasi langsung glikolisis di jaringan.
• Meningkatkan pengeluaran glukosa dari darah.

Pada konsentrasi supraterapeutik, metformin menghambat kompleks I dari rantai transpor

elektron mitokondria (ETC). Dengan demikian, konsentrasi AMP meningkat dan
menghambat jalur cAMP/PKA, menekan glukoneogenesis.

Peningkatan rasio AMP:ATP juga menyebabkan aktivasi jalur AMPK oleh aktivasi alosterik
protein AMPK. AMPK yang diaktifkan menghambat aksi aksi kompleks mTORC1 dan
 karenanya, menurunkan regulasi jalur yang melibatkan protein, sintesis, kelangsungan hidup
sel, pertumbuhan sel, dan proliferasi.

Pada konsentrasi terapeutik, metformin bekerja melalui sitoplasma serin-treonin kinase

LKB1, yang memfosforilasi protein AMPK dan secara langsung mengaktifkan jalur AMPK.
Aktivasi jalur AMPK menghasilkan upregulasi jalur autophagy dan penghambatan produksi
glukosa melalui fosforilasi protein CBP dan CRTC2.

Pada konsentrasi terapeutik, metformin menghambat protein transmembran vATPase pada

permukaan lisosom dan meningkatkan rasio AMP/ATP, dan mengaktifkan AMPK melalui
aktivasi alosterik seperti yang disebutkan di atas. Secara bersamaan, metformin juga
mendorong pembentukan AXIN-LKB1-vATPase pada permukaan lisosom dan secara
alosterik mengaktifkan protein AMPK yang melekat pada permukaan lisosom.
Pembentukan kompleks vATPase-AXIN juga menyebabkan penghambatan kompleks
mTORC1 yang berlabuh pada permukaan lisosom, yang juga menyebabkan penurunan
kelangsungan hidup sel, pertumbuhan sel dan proliferasi.

Metformin umumnya dianggap aman dan dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping
gastrointestinal, termasuk diare, mual, dan muntah, sangat umum dan biasanya terjadi pada
30% pasien yang menggunakan metformin.

b. Atorvastatin
Atorvastatin adalah asam dihidroksi monokarboksilat yang merupakan anggota kelas obat
yang dikenal sebagai statin. Digunakan terutama untuk menurunkan kolesterol darah dan
untuk mencegah penyakit kardiovaskular.

Efek utama: Menurunkan LDL.

Efek lain: Penurunan stress oksidatif dan peradangan vascular.
Onset: Atorvastatin cepat diabsorbsi setelah pemberian oral dengan onset 3-5 hari karena
durasi kerja 48-72 jam. Efek maksimum akan tercapai dalam 2 minggu.

Cara kerjanya: Dengan menghambat HMG Koa Reduktase yaitu fungsingnya untuk
pembentukan kolesterol di dalam sel,sehingga saat obat ini menghambat HMG-Koa
reduktase, sel akan mencari sumber kolesterol yang lain yaitu dengan memunculkan reseptor
LDL pada permukaan sel di pembuluh darah,sehingga LDL di dalam darah bisa menurun.
 Statin adalah analog struktural dari HMG CoA (Hydroxy Methyl Glutrayl Coenzyme A) dan
merupakan inhibitor kompetitif enzim HMG CoA reduktase. Enzim HMG CoA reduktase
mengkatalisis langkah awal yang membatasi kecepatan; konversi HMG CoA menjadi
mevalonat, dalam biosintesis kolesterol. Oleh karena itu, statin menghambat sintesis denovo
kolesterol dan mengurangi suplai kolesterol internal. Statin menghambat langkah pembatas
kecepatan ini di mana-mana, tetapi tempat yang paling penting adalah di hati. Saat kandungan
kolesterol bebas di dalam hepatosit berkurang, sintesis reseptor LDL meningkat untuk
mengikat dan menginternalisasi LDL yang bersirkulasi untuk mengekstrak kolesterol darinya.
Penurunan sintesis kolesterol dan peningkatan katabolisme LDL akhirnya menyebabkan
penurunan kadar kolesterol plasma. Mereka juga menurunkan kadar trigliserida dan dapat
meningkatkan kadar kolesterol HDL. Statin yang lebih kuat seperti atorvastatin, rosuvastatin
dan Fluvastatin juga memiliki efek signifikan pada VLDL. Efeknya pada VLDL adalah
karena peningkatan pembersihan VLDL.

c. ACE Inhibitor
ACE (Angiotensine Converting Enzyme) Inhibitor adalah kelas obat yang digunakan untuk
mengobati dan mengelola hipertensi, yang merupakan faktor risiko signifikan untuk penyakit
koroner, gagal jantung, stroke, dan sejumlah kondisi kardiovaskular lainnya. ACEI Bekerja
dengan menghalangi konversi angiotensin I menjadi angiotensin II.

Efek utama : Menurunkan tekanan darah (bisa sampai 10 mmHg)

Efek dalam jangka panjang :
Mencegah atau mengurangi penyakit ginjal pada pengidap penyakit diabetes
Menurunkan angka gagal jantung
Mengurangi risiko diabetes pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi.

Onset: Kebanyakan ACE inhibitor memiliki onset kerja 1 sampai 2 jam dengan durasi 24 jam
atau Lebih.

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE inhibitors) memblokir konversi angiotensin

I menjadi angiotensin II melalui penghambatan kompetitif enzim pengubah angiotensin.
Angiotensin dibentuk melalui sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). RAAS ini
berdampak pada kardiovaskular, ginjal dan fungsi adrenal melalui pengaturan tekanan darah
 sistemik dan keseimbangan elektrolit dan cairan. Penurunan kadar angiotensin II plasma,
menyebabkan peningkatan aktivitas renin plasma dan penurunan aliran darah tekanan darah,
sekresi vasopresin, aktivasi simpatis dan pertumbuhan sel. Penurunan kadar angiotensin II
plasma juga menghasilkan penurunan sekresi aldosteron, dengan penurunan berikutnya
retensi natrium dan air.

ACE inhibitor juga menghambat pemecahan bradikinin, suatu vasodilator kuat, oleh kininase
II, suatu enzim identik dengan ACE, yang dapat meningkatkan kadar oksida nitrat.
Vasodilatasi yang diinduksi bradikinin diperkirakan menjadi kepentingan sekunder dalam
efek penurunan tekanan darah dari ACE inhibitor.

d. Thiazolidineiodine
Thiazolidinedione atau glitazones, adalah kelas penting dari sensitizer insulin yang digunakan
dalam pengobatan diabetes tipe 2.  Penggunaan obat ini juga bersamaan dengan modifikasi
gaya hidup seperti diet, olah Onset awalnya tertunda dengan efek maksimum yang dicapai
Onset: hingga 12 minggu maksimum.

TZDs mengikat peroksisom proliferator diaktifkan reseptor gamma (PPARϒ), reseptor

hormon nuklir hadir dalam jaringan adiposa, hati, jantung dan otot rangka. Aktivasi PPARϒ
mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme glukosa dan lipid, transduksi sinyal
insulin, dan diferensiasi dan proliferasi adiposit. Ini menghasilkan peningkatan sensitivitas
insulin di jaringan adiposa, otot rangka, dan hati.

Thiazolidinediones bekerja dengan membuat reseptor yang disebut dengan reseptor-gamma

aktif proliferator peroksisom terikat dalam adiposit (sel lemak) juga mendorong pematangan
sel lemak dan membuat lemak ke jaringan perifer menjadi mengendap.

Dengan pengurangan yang terjadi terhadap konsentrasi lemak yang bersirkulasi,

thiazolidinediones akan membuat sensitivitas seseorang meningkat dengan diabetes tipe 2
terhadap insulin.Rosiglitazone bekerja dengan pengikatan yang terjadi pada gamma reseptor
nuklir peroksisom proliferator-aktivasi (PPAR)ke gen PPRE yang menginduksi ekspresi
beberapa jaringan genetik. Hal ini akan membuat IRS-1/2 yang distimulasi insulin di otot
rangka meningkat dan juga meningkatkan jaringan adiposa, dan selannjutnya ekspresi
transporter glukosa GLUT4.

Proliferator peroksisom akan mengaktifkan efek agonistik reseptor-gamma yang mempotensi

pensinyalan insulin dan membuat sensitivitas insulin pada berbagai langkah molekuler
menjadi meningkat, dengan aktivasi PI3K, PIP3, dan serin / treonin kinasev.
 Pada jaringan adiposit, aktivasi gamma aktif-proliferator peroksisom menginduksi ekspresi
gen yang terlibat pada pensinyalan insulin seperti GLUT4 transporter glukosa dan CAP, yang
dapat membuat sensitivitas insulin menjadi meningkat. Dan pada akhirnya PPAR-gamma
dengan 3 mekanisme yang jelas meningkatkan sensitivitas insulin.

Rosiglitazone akan mempengaruhi pembuluh darah dengan membuat ketebalan intimal-

medial berkurang dan perkembangan terhadap aterosklerosis pada sel otot polos pembuluh
darah. Penghambatan ekspresi gen AT1R, TXS, dan TXR merupakan efek perlindungannya,
yang terlibat dengan ketebalan medial intimal dan aterosklerosis.

Daftar Pustaka

• Harper, H.A. : Illustrated Biochemistry, 27th edition

• Lippincott Illustrated Review Biochemistry, 6th edition
• Tortora, G. and Derrickson, B., 2011. Principles of anatomy and physiology. 13th ed.
Hoboken, N.J.: Wiley.
• P E, H. and E, K., 2012. Harrison's Principles Of Internal Medicine. 18th ed.
• He and Wondisford, 2015
• Livertox. Informasi Klinis dan Penelitian tentang Cedera Hati Akibat Obat
• Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure
in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017.

•hiazolidinediones:
Antidiabetic Drugs with
•Cardiovascular Effects
•hiazolidinediones:
Antidiabetic Drugs with
•Cardiovascular Effects
•hiazolidinediones:
Antidiabetic Drugs with
•Cardiovascular Effects
• Thiazolidinediones: Antidiabetics Drugs With Cardiovascular Effect Hellenic J Cardiol 2006.